貝伐珠單抗治療mCRC最新研究進展

1、 貝伐珠單抗治療mCRC最新研究進展2010年ASCO年會作者：徐建明 軍事醫(yī)學科學院307醫(yī)院消化腫瘤內科在臨床腫瘤界備受關注的大型國際學術會議中，一年一度的ASCO年會無疑為最璀璨的明星。在今年6月48日美國的芝加哥，ASCO年會吸引了全世界逾4萬代表參會，再次成為大型國際會議的翹楚。流連于會場，在驚嘆于技術的進步、感受全球最前沿腫瘤研究成果、鼓舞于不斷被突破診療難題的同時，諸多代表將注意力聚焦于貝伐珠單抗（BV）的研究進展上。自臨床應用以來，BV在乳腺癌、肺癌、結直腸癌乃至卵巢癌的治療上不斷刷新生存獲益記錄。本屆ASCO年會中幾項有關BV治療轉移性結直腸癌（mCRC）患者的最新研究成果尤

2、其值得關注。ARTIST：再次驗證BV一線治療的療效和安全性2004年，AVF2107g期臨床研究的結果在新英格蘭醫(yī)學雜志上甫一發(fā)表即引起轟動。該研究入組813例初治的mCRC患者，分別給予5-FU/亞葉酸鈣+伊立替康（mIFL）聯(lián)合安慰劑或貝伐珠單抗一線治療。結果顯示，與IFL+安慰劑方案相比，IFL+貝伐珠單抗方案組患者的中位無進展生存期（PFS，10.6個月 vs. 6.2個月，P<0.001）和總生存期（OS，20.3個月 vs. 15.6個月，P<0.001）均顯著延長，緩解率（RR，44.8% vs. 34.8%，P=0.004）也顯著提高。據此，美國FDA批準貝伐珠單

3、抗聯(lián)合化療用于mCRC的一線治療，由此結直腸癌的治療進入“貝伐珠單抗”時代。2009年，NO16966研究同樣顯示，XELOX/FOLFOX+貝伐珠單抗一線治療與單純化療組相比可顯著延長mCRC患者的PFS（9.4個月 vs. 8.0個月，P=0.0023）。這些結果雖然充分證實了貝伐珠單抗一線治療mCRC的顯著優(yōu)勢，但均為國外研究資料，限于當時國內相關治療領域的類似研究尚未完成，因此國內學者對上述研究的結論持謹慎態(tài)度。今年的ASCO年會公布了一項來自中國的注冊臨床研究ARTIST（摘要號 e14002），有力地證實了貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療中國mCRC患者的療效和安全性。ARTIST研究為

4、一項隨機、開放、多中心的研究，于2007年7月2008年8月在中國的12個中心入組214例經組織病理學確診、ECOG PS 01分 、既往未接受治療且年齡18歲的mCRC患者，其中203例患者可評估；最后1例注冊后10個月進行最終分析。按照2：1的比例隨機給予BV+mIFL或mIFL治療（見圖），直至疾病進展、死亡或出現(xiàn)不可耐受的毒性。其中，mIFL（伊立替康125 mg/m2，亞葉酸鈣20 mg/m2靜脈推注，5-FU 500 mg/m2）每周給藥，6周內用藥4周；BV 5 mg/kg d1，每2周給藥1次。主要研究終點為PFS、6個月的PFS率；次要研究終點為OS、客觀緩解率（ORR）、緩

5、解持續(xù)時間及安全性。 結果顯示，在mIFL方案基礎上加用BV不但可顯著改善患者的PFS、6個月的PFS率，而且還將OS延長5個月，客觀緩解率提高了1倍（見表1）。此外，疾病進展風險降低56%，死亡風險下降38%。就安全性而言，mIFL聯(lián)合BV治療組患者的胃腸道穿孔和瘺少見，也未觀察到傷口愈合并發(fā)癥及充血性心衰。特別值得關注的不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血、動/靜脈血栓栓塞發(fā)生率升高，但3度不良反應少見，且易于處理，未見4/5度不良反應。在所有級別的不良反應中，聯(lián)合BV治療組患者的鼻衄發(fā)生率較高（21.3% vs. 1.4%），需要醫(yī)生引起注意?？傮w而言，BV聯(lián)合mIFL方案一線治療mCRC的

6、療效滿意且安全性較好。ARTIST研究結果顯示，貝伐珠單抗在中國患者中的獲益和安全性與既往期國際臨床研究的結果一致，因此，獲益風險比支持貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于中國mCRC患者的一線治療。MACRO：BV單藥維持治療或不劣于聯(lián)合化療國際上，關于mCRC患者一線治療獲得最大緩解后的治療療程和方案依存在爭議。多中心、隨機、期臨床研究MACRO研究（摘要號 3501）初步探討了該問題。該研究入組初治的mCRC患者并隨機分為兩組。A組（239例）給予BV（7.5 mg/kg）+XELOX（卡培他濱1000 mg/m2，bid，d114 + 奧沙利鉑130mg/m2，d1）每3周一次，直至進展；B組（24

7、1例）前6個周期的治療方案同A組，繼之BV單藥維持治療直至疾病進展。旨在比較XELOX+BV×6、續(xù)以BV±XELOX維持治療的療效和耐受性。主要研究終點為PFS，次要終點為OS、ORR和安全性。結果顯示，中位隨訪16（0.735.7）個月，兩組患者的ORR、PFS和OS均無顯著差異（見表2）。有關安全性的初步分析顯示，兩組患者的耐受性均較好，A、B兩組患者3/4級腹瀉的發(fā)生率分別為11%和13%，手足綜合征（HFS）的發(fā)生率分別為12%和16%，神經毒性發(fā)生率分別為24%和7%。因此，MACRO研究結果提示，mCRC患者經XELOX+BV一線治療后，后續(xù)BV單藥維持治療在

8、療效上不劣于XELOXBV維持治療，且毒性作用較低。ARIES：一線治療后PD患者繼續(xù)BV治療仍獲益貝伐珠單抗一線治療進展期結直腸癌的BRiTE研究（1953例）結果顯示，未予化療患者、化療者及化療+BV治療者的生存期分別為12.6個月、19.9個月和31.8個月，這為BV聯(lián)合化療可使進展期mCRC患者進一步獲益提供了強有力的證據。繼BRiTE研究之后，ARIES研究（摘要號 3596）是第二項貝伐珠單抗觀察性隊列研究（OCS），但ARIES研究的研究共分兩個部分，第一部分與BRiTE研究類似，第二部分根據患者既往是否接受過BV治療對比二線時BV初治與復治的療效，并進一步收集了BV給藥特定日期

9、等其他數據，旨在分析治療模式對療效和安全性的影響，與BRiTE研究又有不同。截至2009年9月21日，ARIES研究共納入1546例BV聯(lián)合化療一線治療的mCRC患者，其中1097例發(fā)生疾病進展（PD）。PD患者被隨機分為PD后無治療組（127例）、PD后治療方案不包含BV組的無BBP組（417例）及PD后接受1個BV劑量的BBP組（539例）。觀察3組患者的首次進展后生存期（SBP）、OS和PFS，并記錄疾病進展前后的不良事件（AE）。結果顯示，全隊列患者的中位OS、PFS和SBP分別為24.7個月、10.1個月和12.6個月。PD后無治療組、無BBP組和BBP組患者的中位SBP分別為5.2

10、個月、8.5個月和16.3個月。多變量分析證實，BBP為SBP增加的獨立相關因素（HR=0.41，P0.001）。一線治療患者的BV治療相關AE發(fā)生率與既往研究相似，且BBP組患者的BV治療相關AE的發(fā)生率較低。胃腸道穿孔發(fā)生率僅為0.2%，動脈血栓栓塞事件發(fā)生率為1.9%，出血事件為3.7%。ARIES研究中有關一線治療mCRC患者的結局與之前BRiTE研究報道者類似。ARITES研究證實了BRiTE研究中有關BBP的數據，且進一步證實疾病進展后持續(xù)抑制VEGF有助于改善mCRC患者的預后。正在進行中的ML18147研究入組BV+化療一線治療后首次進展的mCRC，旨在對比標準二線化療

11、7;BV的療效和安全性，結果值得期待。結語作為首次探索一線治療獲最大緩解后采取何種治療策略的研究，MACRO研究提示，XELOXBV方案一線治療后，BV單藥維持治療為mCRC患者的有效治療手段；而ARIES研究則同樣表明，對于BV+化療一線治療后疾病進展的患者，繼續(xù)給予BV的抗血管生成治療仍可為患者帶來生存獲益；但mCRC一線治療后，BV的維持治療策略仍需進一步驗證。相對于MACRO和ARIES，國內開展的ARTIST研究結果表明中國mCRC患者接受BV+mIFL方案一線治療的療效顯著且耐受性良好，無疑更易于轉化為mCRC當前的臨床治療選擇。本屆ASCO年會上，BV用于mCRC治療的報道精彩紛

12、呈。除了ARTIST、ARIES、MACRO研究外，尚有5項關于BV用于mCRC新輔助治療的研究結果，進一步驗證了BV用于新輔助治療的R0切除率較高，完全病理緩解（pCR）患者例數亦有所增加，均在不同程度上重復驗證了各化療方案聯(lián)合BV用于mCRC新輔助治療的安全性。深入剖析和解讀上述研究，有助于我們進一步理解BV在mCRC治療中的價值，并用于指導臨床實踐。抗血管生成治療多種腫瘤之華彩綻放第9屆羅氏亞洲腫瘤論壇紀實亞洲腫瘤論壇（RAOF）在印度尼西亞盛大舉行。來自歐美和越南、泰國、馬來西亞、新加坡、菲律賓、澳大利亞、韓國和中國（包括香港和臺灣）等亞洲國家的近500位專家和學者對腫瘤領域的近期熱點

13、話題展開了熱烈討論。尤其關于目前最為熱門的抗血管生成治療，與會專家就代表性藥物貝伐珠單抗在轉移性結直腸癌（mCRC）、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等治療中的最新研究進展進行了深入探討，在此將該部分內容加以整理呈現(xiàn)給大家。本次RAOF為我們提供了抗血管生成治療的盛宴，方便大家及時了解最新的腫瘤治療前沿信息。2011年的RAOF將在中國召開，冀望著明年的大會有更多有關抗血管生成治療領域的精彩內容呈現(xiàn)。貝伐珠單抗治療mCRC研究進展吸引眼球隨著貝伐珠單抗在中國治療轉移性結直腸癌（mCRC）的適應證獲批，本屆RAOF中關于貝伐珠單抗在mCRC治療的進展議題吸引了廣大參會者的眼球。多項研究奠定貝伐珠單抗一線基礎

14、用藥地位  美國芝加哥大學 Mark Kozloff教授首先從mCRC靶向治療的宏觀角度評價了貝伐珠單抗在mCRC一線治療中的地位。他指出，隨著生物靶向治療研究的深入，越來越多的臨床實例證實，抗血管生成的代表性藥物貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合，可顯著延長mCRC患者的生存期，且安全性良好。2004年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學雜志上的AVF2107g試驗，首次在大型期臨床試驗中證實了貝伐珠單抗治療mCRC的療效。該試驗共入組813例mCRC患者，結果顯示，IFL組與聯(lián)合貝伐珠單抗組緩解率分別為34.8%與44.8%，無進展生存（PFS）分別為6.2個月與10.6個月，中位總生存期（OS）分別為15

15、.6個月與20.3個月，IFL貝伐珠單抗可使患者的死亡風險下降44%。亞組分析表明，不同年齡、性別、功能狀態(tài)評分、轉移灶數量等亞組均可從貝伐珠單抗治療中獲益。另一項頭對頭比較貝伐珠單抗聯(lián)合化療（FOLFOX4和CapeOx方案）與單純化療一線治療mCRC的大型期臨床試驗NO16966研究顯示，聯(lián)合貝伐珠單抗組中位PFS顯著延長（9.4個月 vs. 8.0個月），中位OS分別為21.3個月和19.9個月，PFS差異有顯著性。Mark Kozloff教授為主要研究者的BRiTE觀察性研究（1953例）顯示，一線采用含貝伐珠單抗治療進展后貝伐珠單抗持續(xù)用藥能延長OS超過10個月，中位PFS與中位OS

16、分別為10.1個月和27.1個月，與既往對照臨床研究一致。最后，Mark Kozloff教授總結道，傳統(tǒng)5-FU為主化療基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗抗血管生成治療，已被證實有優(yōu)于傳統(tǒng)化療的更好療效，且不良反應可控，貝伐珠單抗在一線治療mCRC中的基礎性用藥地位已確立，聯(lián)合貝伐珠單抗可使患者中位OS延長至2427個月，二線治療如繼續(xù)給予貝伐珠單抗可能進一步增加患者生存獲益。ARTIST研究證實中國人群中的療效和安全性  中山大學附屬腫瘤醫(yī)院管忠震教授介紹了貝伐珠單抗治療mCRC的中國隨機對照、開放性多中心期研究（ARTIST研究）數據，214例mCRC患者按2：1隨機分為貝伐珠單抗聯(lián)合mIFL

17、組（142例）和單純mIFL組（72例），貝伐珠單抗5 mg/kg，每兩周給藥直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受毒性反應。結果顯示，貝伐珠單抗mIFL組的各項療效指標均明顯優(yōu)于mIFL組，中位PFS為8.3個月 vs. 4.2個月；6個月PFS率為62.6% vs. 25.0%；中位OS為18.7個月 vs. 13.4個月，患者死亡風險下降38%，所有差異均有統(tǒng)計學意義。另一方面，中國mCRC患者應用貝伐珠單抗總體的安全性良好。特別關注的不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血、動/靜脈血栓栓塞，但3度及3度以上少見，且臨床易于處理。胃腸道穿孔和瘺少見，未出現(xiàn)傷口愈合綜合征及充血性心衰。ARTIST研究結果證

18、實，與歐美人群一致，貝伐珠單抗聯(lián)合化療作為mCRC的一線治療亦可顯著延長中國患者的PFS和OS，且可為大多數患者所耐受。貝伐珠單抗治療晚期NSCLC療效確切 安全可控多名國內外知名專家對貝伐珠單抗在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）中的療效與安全性進行了探討，并分享了在各自不同地域臨床應用中的體會，引起了與會醫(yī)生極大關注。藥代動力學研究證實可在中國患者中安全使用  中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授報告了東西方人群貝伐珠單抗藥代動力學差異的研究結果。研究共入選39例晚期實體瘤患者，按5、10、15 mg/kg分別給予貝伐珠單抗，所有患者均接受連續(xù)的藥代動力學參數測定。研究結果提示，貝伐珠單抗安

19、全性良好，所有不良反應均可預期。最常見的不良反應包括蛋白尿（20/39例）、高血壓（14/39例）、出血（11/39例），傷口愈合延遲（2/39例），未發(fā)生胃腸穿孔與血栓栓塞事件。共報告3例SAE，但無一例與貝伐珠單抗相關；出現(xiàn)2例和1例3度以上高血壓與蛋白尿。中國腫瘤患者藥代動力學參數在貝伐珠單抗5 mg/kg15mg/kg范圍內的單劑量和多劑量給藥均呈線性。單劑量與多劑量給藥后，藥物清除率（CL）、表觀分布容積（Vd）、穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）在不同劑量組中并無顯著差異。中國人與高加索人種的清除率和表觀分布容積數值近似，兩者在貝伐珠單抗藥代動力學方面并無差異。這些為將來進一步的臨床研究提供了

20、扎實的理論基礎。SAiL研究亞洲患者數據分析再次驗證療效和安全性  最近的研究提示，貝伐珠單抗對亞裔患者療效似有優(yōu)于歐美患者的趨勢，在安全性方面如何？來自臺灣的蔡俊明教授報告了SAiL試驗中亞洲患者的安全性數據。SAiL研究是首個在真實的臨床應用環(huán)境下評價貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療治療晚期NSCLC的安全性與療效的大型期臨床試驗，全球共入組2252例患者，在亞洲有314例入組。在亞裔患者中，貝伐珠單抗取得了相當卓越的療效，患者中位TTP達8.3個月，中位OS達18.9個月。3度及3度以上不良反應發(fā)生率較低，貝伐珠單抗相關不良反應分別為蛋白尿（7.6%）、高血壓（4.8%）、鼻出血（1.0

21、%）、咯血（0.6%）、血栓栓塞（2.2%），未出現(xiàn)3度的腦出血、傷口愈合綜合征或充血性心衰。蔡教授指出，SAiL試驗亞洲數據再次驗證了兩項大型期臨床試驗E4599研究和AVAiL研究結果，證實貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC可顯著延長患者生存，且患者耐受性良好。轉移性乳腺癌抗血管生成治療療效顯著西班牙Vall dHebron大學醫(yī)院Javier Corte報告，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療復發(fā)或轉移性乳腺癌，已獲三項隨機期臨床試驗證實可顯著改善PFS，獲得超越傳統(tǒng)方案的療效。ECOG 2100研究首次證實，標準紫杉類化療聯(lián)合貝伐珠單抗可顯著改善療效，研究顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合每周紫杉醇治

22、療初治局部復發(fā)或轉移性乳腺癌，可顯著延長PFS（11.4個月 vs. 5.8個月），疾病進展風險降低52%，客觀緩解率增加超過一倍（50% vs. 22%）。隨后的AVADO研究印證了ECOG2100研究結果，結果顯示，貝伐珠單抗 7.5 mg/kg組和15 mg/kg組PFS均較對照組顯著改善（9.0個月和10.0個月vs. 8.1 個月）。15 mg/kg貝伐單抗組較對照組ORR（64.1% vs. 45.9%）和1年OS率（83% vs. 73%）有顯著提高，生活質量下降幅度也顯著小于對照組。第三項研究RIBBON-1研究則進一步探討了貝伐珠單抗聯(lián)合化療（卡培他濱或紫杉類/蒽環(huán)類）治療轉移性乳腺癌的療效，結果顯示，卡培他濱聯(lián)合