設備清潔驗證方案2013魯抗已過新版GMP

1、1. 主題內容與適用范圍22. 驗證目的23. 術語24. 概述25. 引用標準26. 職責及分工（見表一）27. 驗證項目和時間安排28. 驗證內容和方法38.1. 人員培訓38.2. 風險評價38.2.1. 評估范圍38.2.2. 評估方法38.2.3. 通過因果關系圖（魚骨圖）找出影響清潔驗證效果的因素48.2.4. 對影響清潔驗證效果的工藝參數FMEA 分析評估，結果見下表（表五）48.2.5. 將參與清潔驗證風險評估的人員列入記錄-01中。48.2.6. 風險控制結果48.3. 文件及驗證儀器確認58.3.1. 檢查所需的文件是否存在并填入文件確認記錄（見04）；58.3.2. 驗證

2、所需要的儀器均應校準并在有效期內，將檢查情況填入記錄05中。58.4. 概述58.4.1. 車間目前有生產批文的產品有注射用XXX、等7個品種規(guī)格的產品，主要生產設備有超聲波洗瓶機、隧道烘箱、螺桿分裝機等，設備均為通用設備，但與藥品接觸的設備只有螺桿分裝機，其余兩設備均不與藥品直接接觸，所以，原料藥殘留的驗證只進行螺桿分裝機即可。驗證設備情況填入記錄03中。58.4.2. 驗證設備一覽表（表六）：58.4.3. 生產產品概況（表七）：58.4.4. 清潔方法：58.4.5. 參照產品的選擇：68.4.6. 最難清洗部位及檢驗項目（表十四）78.4.7. 驗證內容78.5. 驗證標準78.5.1

3、. 同一品種換批清場：目檢無可見異物。78.5.2. 換品種清場或同一品種連續(xù)生產一個工作日78.5.3. 取樣方法驗證：88.5.4. 標準限度值計算方法：98.5.5. 取樣點及取樣方法（見表十二）108.5.6. 驗證步驟：108.6. 驗證時間及驗證項目安排108.6.1. 根據車間0.5g注射用美洛西林鈉生產日期確定，每批生產結束立即對設備進行清潔，并做好設備清潔記錄及清潔常規(guī)監(jiān)測記錄，并通知有關人員取樣檢驗；108.6.2. 根據車間生產進度，合理安排對生產結束至開始生產最長時間的驗證，安排對設備潔凈保留時間的驗證，以及連續(xù)生產的最長時間的驗證，安排好清潔有效期內清潔效果的取樣監(jiān)測

4、工作。108.7. 取樣108.7.1. 按本方案中8.5.2.3條款規(guī)定的取樣方法進行取樣。108.7.2. 殘留物含量檢測取樣：對于0.5g注射用美洛西林鈉生產結束清場后需要檢測表面殘留物限度的設備，應將每個取樣棉簽放入具塞試管中，送質監(jiān)中心做殘留物含量檢測。108.7.3. 微生物和內毒素檢測取樣：應將取樣棉簽放入裝有10ml滅菌注射用水的試管中，用超聲波洗滌2分鐘，準備微生物限度和內毒素檢測。108.8. 檢驗108.8.1. 目檢標準：在日光燈下檢查應無可見殘留物。108.8.2. 殘留量限度檢測：取樣棉簽洗滌過濾液濃度限度計算（棉簽取樣最低效率設為）108.8.3. 微生物限度檢查

5、：采用菌落計數法118.8.4. 最終驗證結果評價118.9. 變更控制118.10. 再驗證118.10.1. 清潔規(guī)程修改（如清潔劑的配方發(fā)生變化，或引入新清潔劑，或清潔參數發(fā)生變化時）并可能影響清潔效果時；118.10.2. 設備更新升級；118.10.3. 品種改變或新增品種；118.10.4. 日常監(jiān)測中發(fā)生超常結果時；118.10.5. 定期兩年后再驗證。119. 相關文件1110. 記錄11主題內容與適用范圍本方案主要描述了超聲波洗瓶機、隧道烘箱、螺桿分裝機清潔再驗證的內容與方法。本方案主要適用于超聲波洗瓶機、隧道烘箱、螺桿分裝機的清潔再驗證。驗證目的 設備清潔再驗證的目的是通過

6、采用化學和微生物試驗等手段來證明設備按規(guī)定的清潔程序清潔后，設備上殘留的產品、微生物等殘留能始終達到可接受標準，批準的清潔規(guī)程可以始終有效清潔設備，防止可能發(fā)生的污染和交叉污染，持續(xù)滿足生產要求。術語驗證：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文字證明的一系列活動。驗證方案：闡述如何進行驗證并確定驗證合格標準的書面計劃。概述根據GMP要求，每次更換品種、規(guī)格、批號時或生產工序完成后，要認真按清潔規(guī)程，對所有設備、容器、生產場地進行清潔或消毒。生產設備清潔是指從設備表面（尤其是直接接觸藥品的內表面及部件）除去可見及不可見物質的過程。這些物質包括活性成分及其衍生物、清

7、潔劑、潤滑劑、微生物及環(huán)境污染物質、沖洗水殘留異物及設備運行過程中釋放出的異物。為正確評價清潔程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設備進行清潔再驗證。引用標準驗證管理程序LK股CYZ01（4）清洗驗證管理規(guī)定 LK股GYZ05（2）中國藥典 2010版藥品生產驗證指南 （2003）藥品GMP指南 （2011）職責及分工（見表一）驗證項目和時間安排車間計劃于 2013年04-05月對設備的清潔進行再驗證，內容是嚴格按照本驗證方案，對車間主要設備按清潔規(guī)程清潔后，其微生物限度、活性成份殘留、可見異物等能夠達到規(guī)定的標準要求。驗證內容和方法1.1. 人員培訓驗證方案批準后，在開始驗證前，質量主任負責培

8、訓所有參加驗證的人員，并將培訓結果填入驗證測試評價簽字表。1.2. 風險評價1.2.1. 評估范圍評估包括生產系統(tǒng)需要清潔所涉及的工藝設備及管道、物料、控制系統(tǒng)、關鍵設施、環(huán)境控制和人員操作。據此，范圍主要是：1.2.1.1. 生產系統(tǒng)需要清潔的所有工藝設備及管道。1.2.1.2. 物料：包括活性成分、中間體、試劑、輔料、清潔劑等。1.2.1.3. 清潔操作時相關的控制系統(tǒng)、關鍵設施、環(huán)境控制：其它輔助設備、公用工程系統(tǒng)（如空調、制水、壓縮空氣、純蒸汽系統(tǒng)）等。1.2.1.4. 該崗位操作人員的規(guī)范操作及培訓。1.2.2. 評估方法進行風險評估所用的方法遵循因果關系圖（魚骨圖）以及FMEA技術

9、（失效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。1.2.2.1. 風險確認：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數據完整性的風險。1.2.2.2. 風險判定：包括評估先前確認風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可探測性上。1.2.2.3. 判定標準：根據醫(yī)藥生產的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為五級。嚴重程度的評定等級表（S）嚴重程度（S）的評定等級表（表一）等級嚴重程度1由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產品質量影響不明顯，可以忽略。2由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能導致成品的一般缺陷，對產品質量影響不

10、太明顯。3由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產品質量受到一定影響，導致患者由于成品質量缺陷或藥品不良反應以及副作用而感到不滿意。4由于清潔不徹底導致發(fā)生污染及交叉污染，影響藥品質量問題而使患者處于一定危害之中。5由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質量問題而使患者健康有很大損害，甚至可能導致死亡。發(fā)生的可能性的評定等級表（P）發(fā)生的可能性的評定等級表（P）（表二）等級發(fā)生的可能性1發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。2很少發(fā)生，如：需要初始配置或調整的自動化操作失敗。3偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。4極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的

11、人為失誤。5肯定會發(fā)生，如：復雜手工操作中的未經培訓人員的人為失誤。可探測性的評定等級表（D）可探測性的評定等級表（D）（表三）等級發(fā)生的可能性1潛在的缺陷在抵達下一個過程前肯定可以被發(fā)現或被防止2潛在缺陷在抵達下一個過程前可能由過程控制發(fā)現或防止3潛在缺陷在抵達下一個過程前不大可能由過程控制發(fā)現或防止4潛在缺陷在抵達下一個過程前被發(fā)現的可能性非常小5目前的控制方法無法檢測不出潛在的缺陷RPN是事件發(fā)生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的工藝缺陷，以便采取可能的預防措施.RPN = Severity(嚴重程度)×Possibility(發(fā)生的可能性)×Det

12、ection(可探測性)風險優(yōu)先數量等級判定 風險優(yōu)先數量等級評定表（表四） 測量范圍RPN：風險優(yōu)先數量等級判定嚴重性×發(fā)生的可能性×可探測性<9低9-36中>37高1.2.3. 通過因果關系圖（魚骨圖）找出影響清潔驗證效果的因素1.2.3.1. 清潔驗證的要求：目測標準、活性成分殘留量、清潔劑殘留量、微生物污染水平。1.2.3.2. 現在執(zhí)行的相關質量控制點參數1.2.3.3. 相關設備及管道系統(tǒng)1.2.3.4. 相關控制系統(tǒng)及環(huán)境設施。1.2.3.5. 人員操作及培訓1.2.3.6. 相關取樣標準及殘留量測定等檢驗標準1.2.3.7. 清潔驗證效果影響魚骨

13、圖見下圖1.2.4. 對影響清潔驗證效果的工藝參數FMEA 分析評估，結果見下表（表五）1.2.5. 將參與清潔驗證風險評估的人員列入記錄-01中。1.2.6. 風險控制結果對中/高風險項目,改進措施實施后進行重新評估，將風險控制結果列入記錄-11中。1.3. 文件及驗證儀器確認1.3.1. 檢查所需的文件是否存在并填入文件確認記錄（見04）；1.3.2. 驗證所需要的儀器均應校準并在有效期內，將檢查情況填入記錄05中。1.4. 概述1.4.1. 車間目前有生產批文的產品有注射用XXX、等7個品種規(guī)格的產品，主要生產設備有超聲波洗瓶機、隧道烘箱、螺桿分裝機等，設備均為通用設備，但與藥品接觸的設

14、備只有螺桿分裝機，其余兩設備均不與藥品直接接觸，所以，原料藥殘留的驗證只進行螺桿分裝機即可。驗證設備情況填入記錄03中。1.4.2. 驗證設備一覽表（表六）：項目設備名稱型號數量藥粉接觸總表面積與藥品接觸面材質安裝位置備注超聲波洗瓶機JCXP-III2無接觸D級區(qū)隧道烘箱SD-900-7A2無接觸D-B級區(qū)螺桿分裝機XFL型62.75 m2316L不銹鋼A級區(qū)1.4.3. 生產產品概況（表七）：1.4.4. 清潔方法：1.4.4.1. 由于產品均為易溶性產品，故選擇純化水（B級區(qū)生產設備及器具選擇注射用水）為清潔劑。1.4.4.2. 洗瓶機、隧道烘箱的清潔方法：清潔內容清潔方法清潔標準超聲波槽

15、用浸純化水的包綢布的半干絲光毛巾擦拭內外壁清潔無污跡貯水槽用浸純化水的包綢布的半干絲光毛巾擦拭內外壁清潔無污跡各水、空氣管道及閥門、壓力表用浸過純化水的半濕絲光毛巾包住管道上下或左右擦拭，管道、閥門、壓力表接口應著重擦拭清潔無污跡傳送帶用浸純化水的包綢布的半干絲光毛巾擦拭清潔無污跡推瓶器用浸純化水的包綢布的半干絲光毛巾擦拭臺面及側面清潔無污跡烘箱內隧道升溫前，打開隧道烘箱側門，先用專用不銹鋼“T”形架將掉入烘箱內瓶子等雜物清理出，然后開啟吸塵器開關，用吸塵器將雜物吸干凈；然后用浸75%酒精的半干綢布絲光毛巾將箱體內部擦拭干凈，關閉所有側門無污跡、無雜物烘箱網帶網帶開啟后，用浸注射用水的半干綢布

16、絲光毛巾在烘箱入口處擦拭清潔無污跡烘箱外壁浸純化水（內烘一側用75%酒精）的半干絲光毛巾，必要時繞在T型架前端，緊貼在設備壁上，沿固定方向移動擦拭清潔無污跡，見本色1.4.4.3. 分裝機的清潔：頻次清潔方法清潔標準分裝機臺（不可拆洗部位）每班生產后或換品種后拆下可拆卸部位后，用綢布清理分裝機內的落粉、膠塞、玻璃片，倒入各自的廢品桶里，用綢布浸注射用水刷洗三遍，再用浸75%酒精的半干綢布絲光毛巾擦拭一遍，然后用綢布擦干潔凈無粉跡、水跡、設備見本色分裝機零部件（可拆卸部件）每班生產后或換品種后將可拆卸的螺旋送粉器、視粉罩、攪拌器、螺桿、粉嘴、分量盤等拆下，放入盛有75%酒精的塑料盆中，用綢布逐個

17、擦洗干凈，目視無殘留，取出用浸75酒精的半濕絲光毛巾擦拭一遍放入專用不銹鋼桶中，通過傳遞柜傳至工器具清洗間，輕放入盛有70-80注射用水的塑料盆中浸泡10分鐘，再放入另一盆注射用水中漂洗一遍，然后取出用包綢布的絲光毛巾擦拭干凈，耐熱的零部件放入熱風循環(huán)干燥箱255±5滅菌45分鐘，供分裝使用，不可進行干熱滅菌的零部件清潔后裝入呼吸袋于121-125濕熱滅菌30分鐘，備用。不可拆卸的零部件及設備表面用浸75%酒精的半濕絲光毛巾自上而下擦拭一遍。潔凈無粉跡、無異物1.4.4.4. 清潔的常規(guī)檢測要求清潔程序投入使用后，在后續(xù)生產中，對清潔效果進行日常監(jiān)控并每年度對監(jiān)控效果進行匯總評估。對

18、于某一設備，在驗證過程及驗證后的清潔效果測試中，如果結果偶有異常，經重新取樣檢測后達到標準，則仍可認為清潔有效。1.4.4.5. 清潔間隔 設備可連續(xù)運行的最長時間為18小時；產品每日生產結束或換產品時必須立即清潔，最遲不得超過30分鐘；清潔滅菌后至使用前的時間間隔為24小時，超過有效期應按SOP規(guī)定進行清潔。1.4.5. 參照產品的選擇：由于生產的所有產品均為青霉素系列產品，其化學性質相似，并且均由統(tǒng)一的分裝設備進行分裝，清潔方法也一致，故這些產品可以劃分為一組產品進行驗證。選擇要驗證的產品，主要考慮以下幾個標準：1.4.5.1. 清潔難易程度，即已知的清潔問題，因為物料粘性、溶解度、顏色等

19、方面不同，表現為不同的難易程度；1.4.5.2. 溶解性，API在清洗溶劑中的溶解性大?。?.4.5.3. 顏色和味道，一般深色物料及帶味道物料較淺色無味物料難于清潔；1.4.5.4. 適當考慮生產量，即生產頻次和清潔次數等。1.4.5.5. 對以上前三個標準分別打分，分值分別為1分-3分，三個標準的的分相乘獲得的最大數值的產品即為要驗證產品。表八、 溶解性、清潔難易程度及顏色和味道的分值標準分值溶解度清潔難易程度顏色和味道1分極易溶解易清潔無2分易溶較難清潔較淺3分溶解難清潔較深表九、各產品清潔情況表上述溶解度數據來自中國藥典（2010年版）表十、各產品活性成分溶解度及分值一覽表表十一、各產

20、品清潔難易程度及分值一覽表表十二、各產品顏色及味道及分值一覽表表十三、產品清潔難易程度的綜合評價綜上所述，驗證產品選擇0.5g注射用美洛西林鈉。1.4.6. 最難清洗部位及檢驗項目（表十四）序號設備名稱最難清洗部位檢測項目1螺桿分裝機螺旋送粉器、攪拌器、分量盤、視粉罩目檢、殘留量檢查、微生物及內毒素檢查2超聲波洗瓶機螺旋軌道，發(fā)生器內腔目檢、微生物檢查3隧道烘箱內腔、網帶目檢、微生物檢查1.4.7. 驗證內容超聲波洗瓶機和隧道烘箱不接觸原料粉，清潔效果以清潔水目檢可見異物合格、微生物限度檢查合格即可。分裝機的清潔效果除目檢可見異物合格、微生物限度和內毒素檢查合格外，還應驗證藥物殘留含量來確定。

21、1.5. 驗證標準1.5.1. 同一品種換批清場：目檢無可見異物。1.5.2. 換品種清場或同一品種連續(xù)生產一個工作日1.5.2.1. 目檢：不得有可見的殘留物，不得有殘留氣味。1.5.2.2. 超聲波洗瓶機、隧道烘箱可見異物檢查a.超聲波洗瓶機：向擦拭干凈的水槽中注入純化水，啟動超聲波5分鐘后關掉電源，用移液管取20ml純化水至3只潔凈西林瓶中，蓋上潔凈膠塞，到傘棚燈下檢查可見異物。標準：金屬屑、玻璃屑、最大粒徑超過2mm纖毛和塊狀物等不得檢出，其他可見異物1個/只。b.隧道烘箱：取一潔凈無菌且盛有約20ml注射用水、無可見異物的蓋蓋的培養(yǎng)碟至內烘崗位，打開隧道烘箱冷卻段側門，將碟蓋打開放在

22、冷卻段進風口下，20分鐘后蓋上蓋收起，檢查可見異物。標準：金屬屑、玻璃屑、最大粒徑超過2mm纖毛和塊狀物等不得檢出，其他可見異物2個。C.洗瓶機、隧道烘箱驗證結果分別填入記錄06、07中。1.5.2.3. 棉簽擦拭取樣檢測殘留和微生物限度1.5.2.4. 取樣工具及溶劑：無菌藥簽、鑷子、無菌取樣瓶；無菌生理鹽水、注射用水。1.5.2.5. 取樣及最難清洗部位的確定：按照.3對設備進行徹底清潔，對接觸藥粉的不易清潔的部位采用棉簽擦拭法取樣。事先對鑷子、棉簽進行滅菌。用無菌生理鹽水潤濕無菌藥簽，用鑷子將藥簽靠在溶劑瓶上擠壓至無液滴。用鑷子取棉簽在取樣部位擦拭，每個棉簽取樣面積為25cm2。1.5.

23、2.6. 擦拭取樣用鑷子將藥簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦試取樣表面。在向前移動的同時，將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。如下圖（圖二）所示：c.擦拭完成后，將藥簽放入無菌取樣瓶中，并用蓋旋緊密封，標識。按a步驟所規(guī)定的方法潤濕棉簽，并將藥簽直接放入試管中并旋緊密封，以此作為對照品與其他樣一起檢測。d在無菌取樣瓶中注入滅菌注射用水，用超聲波洗滌2分鐘。然后把洗滌水過濾，取濾液分別進行含量測定和微生物、內毒素檢測。1.5.2.7. 檢查標準：殘留物含量檢查：應低于規(guī)定的殘留物限度標準；微生物限度及內毒素

24、檢查：洗瓶機、隧道烘箱（D級區(qū)部分）20cfu/皿為合格；螺桿分裝機及其觸粉部位0cfu為合格；分裝機觸粉部位內毒素應<0.25EU/ml。分裝機清潔及微生物限度檢查結果分別填入記錄09、08中。1.5.3. 取樣方法驗證：1.5.3.1. 準備平整光滑的316L不銹鋼板；1.5.3.2. 在鋼板上畫出1號、2號、3號、4號、5號五個10cm×10cm的區(qū)域；a. 取21.0mg注射用美洛西林鈉溶于適量注射用水，配成溶液，裝入校驗的微量注射器；1.5.3.3. 將溶液均勻涂布在五個10cm×10cm區(qū)域內；1.5.3.4. 利用潔凈區(qū)空調風或用電吹風溫和地使鋼板吹干；

25、1.5.3.5. 用水濕潤擦拭棉簽，按8.5.2.3的取樣方法進行擦拭取樣；b. 將擦拭棉簽分別放入1、2、3、4、5號棉簽管中，送質監(jiān)中心用經驗證的檢驗方法檢驗，并計算回收率及其RSD；1.5.3.6. 回收率=檢出量/加入量*100%=檢出量/1.05mg*100 ；回收率的檢測結果填入記錄10中。1.5.4. 標準限度值計算方法： 1.5.4.1. 以生物活性限度標準計算的限度值L標準= SF×MTDD×B最小批產量×1/Dd×1/Sa = SF×MTDD×（1000000000×B）×1/Dd×1

26、/Sa（ug/cm2）SF為安全系數，注射劑的安全系數一般為0.001-0.0001，但廣泛采用的安全系數為0.001，因為它綜合考慮了調整質量效果劑量的10，個體差異系數10，以及清潔驗證研究穩(wěn)健性系數10 。本次驗證取0.001。MTDD為所生產產品最小日治療劑量（g），各產品最小日治療劑量見表三。B為最小生產批量原料數量。Dd為最大日治療劑量，各產品最大日治療劑量見表三。Sa為每臺設備直接觸粉表面積：螺桿分裝機： 2602.88cm2（其中S粉斗=737.51 cm2；S螺旋推進器內表面=771.1 cm2；S振松盤=1050 cm2，S攪拌葉=44.27 cm2） 則：注射用美洛西林鈉

27、轉產注射用氨芐西林鈉鈉時單位面積殘留物限度為（分裝機）： L標準= SF×MTDD×B最小批原料量×1/Dd×1/Sa = 0.001×MTDD×（1000000000×B）×1/Dd×1/Sa（µg/cm2） =0.001×2× (1000000000×2.9）×1/14×1/2602.88 (µg/cm2)=159.16µg/cm2同法可計算出各產品受另一產品污染單位面積的殘留限度（見表十一） 下一產品殘留限度 ug/ c

28、m2 當前產品注射XXX注射用XXX0.5 g注射用XXX0.5g注射用XXX0.5g注射用XXX1.0g注射用XXX注射用XXX注射用美洛西林鈉0.5 g159.1691.24N/A537.86182.49368.19236.771.5.4.2. 取上述數值的最小值，即91.24 ug/cm2作為本法計算的單位面積的最大允許殘留。1.5.4.3. 單個取樣棉簽所允許的美洛西林鈉的限度值單個取樣棉簽所允許的美洛西林鈉的限度值取樣面積×單位面積表面殘留物限度25cm2×91.24g/cm2=2281g1.5.4.4. 檢驗方法驗證根據中國藥典2010版609頁，美洛西林鈉含量

29、測定法測定。色譜條件與系統(tǒng)適應性：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鈉4.9g和磷酸氫二鉀0.45克g加水溶解并稀釋至1000ml）-乙腈80:20為流動相，檢測波長為210nm。取注射用美洛西林鈉適量，加水溶解并稀釋制成每1ml中含0.6mg的溶液，在水浴加熱5-8分鐘，取20µl注入高效液相色譜儀，理論板數按美洛西林峰計算不得低于1500，美洛西林峰與其相對保留時間0.93處雜質峰的分離度應符合要求。測定法：取注射用美洛西林鈉原料藥適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每ml約含0.15mg的溶液，精密量取20l注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對照品適量，同

30、法測定，利用外標法以峰面積計算出供試品中含量。1.5.5. 取樣點及取樣方法（見表十二）設備取樣點取樣方法樣品編號東線1號分裝機視粉罩、螺旋送料器、攪拌器、分量盤取樣棉簽擦拭1-1,1-2,1-3,1-4東線2號分裝機視粉罩、螺旋送料器、攪拌器、分量盤取樣棉簽擦拭2-1,2-2,2-3,2-4東線3號分裝機視粉罩、螺旋送料器、攪拌器、分量盤取樣棉簽擦拭3-1,3-2,3-3,3-41.5.6. 驗證步驟：1.5.6.1. 在0.5g注射用美洛西林生產完畢后，按規(guī)定清潔辦法進行洗滌，然后按照規(guī)定的取樣和檢驗方法進行取樣及檢驗，連續(xù)進行三次驗證；1.5.6.2. 清潔有效期取樣及檢測：設備及器具清潔16小時后，再次按規(guī)定的取樣和檢驗方法進行殘留、微生物限度及內毒素取樣及檢驗，連續(xù)進行三次驗證；1.5.6.3. 設備連續(xù)運行最長時間的驗證：在設備運行16小時后，再次按規(guī)定的取樣和檢驗方法進行微生物限度及內毒素取樣及檢驗，連續(xù)進行三次驗證。1.6. 驗證時間及驗證項目安排1.6.1. 根據車間0.5g注射用美洛西林鈉生產日期確定，每批生產結束立即對設備進行清潔，并做好設備清潔記錄及清潔常規(guī)監(jiān)測記錄，并通知有關人員取樣檢驗；1