他汀類藥物防治缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作的專家共識(shí)

1、他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家共識(shí)北京天壇醫(yī)院作者:王擁軍【編者按】卒中是中國第一位致殘和第二位致死原因。血脂異常是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的重要危險(xiǎn)因素之一。2007年1月,國內(nèi)腦血管病和血脂領(lǐng)域的專家組成員在參考了近10年來血脂領(lǐng)域大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究及相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)基礎(chǔ)上,結(jié)合中國實(shí)際國情和現(xiàn)狀,正式出臺(tái)他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的專家建議,對(duì)規(guī)范臨床治療起到了很好的效果,目前他汀類藥物治療高膽固醇血癥和防治動(dòng)脈粥樣硬化性疾病又有了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),為此國內(nèi)有關(guān)專家又進(jìn)行討論,達(dá)成了他汀類藥物防治腦血管病專家新的共識(shí),以期給臨床醫(yī)生更明確的臨床指

2、導(dǎo)。1膽固醇與卒中的流行病學(xué)盡管流行病學(xué)資料并非一致地提示總膽固醇水平與卒中存在相關(guān)性,而針對(duì)卒中不同類型進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)膽固醇水平與缺血性卒中相關(guān)性更大。在冠心病人群中,隨著膽固醇水平的增高,缺血性卒中的危險(xiǎn)相應(yīng)增加。膽固醇每增加1mmol/L,缺血性卒中的危險(xiǎn)增加25%1。流行病學(xué)研究和隨機(jī)臨床對(duì)照研究表明隨著LDL-C水平的降低,心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)減少。共識(shí)1膽固醇水平增加是缺血性卒中/短暫腦缺血發(fā)作(TIA的重要危險(xiǎn)因素之一,其中LDL-C的升高與缺血性卒中發(fā)生密切相關(guān)。降低LD-C是減少缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的有效手段之一(I,A2他汀類藥物與卒中的一級(jí)預(yù)防降低膽固醇水平主要通過治療性生活方式改

3、變和使用他汀類藥物2。使用他汀類藥物并非單純預(yù)防卒中,而是預(yù)防全身動(dòng)脈粥樣硬化性病變的進(jìn)展,包括心腦血管及其他與動(dòng)脈粥樣硬化性病變相關(guān)事件的全面減少3。降低膽固醇并不能完全解釋使用他汀類藥物所獲得的相對(duì)危險(xiǎn)下降,這說明他汀類藥物調(diào)脂以外的作用至關(guān)重要4。對(duì)97981例患者的26項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明,他汀類藥物可降低21%的卒中危險(xiǎn)(P<0.0001;LDL-C水平每降低10%,頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(CIMT減少0.73%/年,卒中危險(xiǎn)降低15.6%(P=0.002,獲益與基線LDL-C水平無關(guān),而與LDL-C的降低幅度有關(guān)5。,對(duì)冠心病及急性冠狀動(dòng)脈(冠脈綜合癥患者的臨床實(shí)驗(yàn)的蕓萃分析

4、表明,與常規(guī)治療相比,強(qiáng)化他汀類藥物治療可進(jìn)一步降低18%卒中危險(xiǎn)(P=00126。阿托伐他汀糖尿病合作研究(CARDS中,阿托伐他汀10mg可降低2型糖尿病患者發(fā)生卒中危險(xiǎn)的48%(P=0.0167。2008年5月,歐洲卒中組織缺血性卒中指南指出,基于26項(xiàng)他汀類藥物的臨床研究,涉及95000例患者的數(shù)據(jù)資料提示,他汀類藥物治療使卒中的發(fā)生率由31.4%降至2.7%,他汀類藥物用于卒中一級(jí)預(yù)防,LDL-C.9mmol/L150mg/dl應(yīng)該作為預(yù)防啟動(dòng)他汀類藥物治療的閾值。眾所周知,顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。阿托伐他汀與頸動(dòng)脈斑塊的致血栓作用研究(ATROCAP、降膽

5、固醇的血管生物學(xué)研究(ARBITER等多項(xiàng)他汀類藥物對(duì)CIMT影響的研究均顯示,在膽固醇水平并不高LDL-C3.5(134.6mg/dl-3.9mmol/L的情況下,強(qiáng)化他汀藥物治療能夠穩(wěn)定易損的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊,逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程9-10共識(shí)2針對(duì)缺血性卒中/TIA的一一級(jí)預(yù)防人群,應(yīng)該常規(guī)檢測(cè)血脂水平,如果LDL-C>3.9mmol/L應(yīng)該進(jìn)行生活方式改善(III,C并啟動(dòng)他汀類藥物治療(I,A;LDL-C<=3.9mmol/L單伴有顱內(nèi)和(或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)的患者,推薦使用他汀類藥物治療,減少缺血性卒中/TIA的鳳險(xiǎn)(I,A3他汀類藥物與卒中的二級(jí)預(yù)防強(qiáng)化降低膽固醇

6、預(yù)防卒中(SPARCL研究是迄今惟一一項(xiàng)專門針對(duì)卒中/TIA二級(jí)預(yù)防的前瞻性隨機(jī)雙盲試驗(yàn)。共納入4731例6個(gè)月內(nèi)有卒中/TIA而無冠心病的患者,平均隨訪4.9年,以卒中/TIA為主要終點(diǎn)事件。研究結(jié)果顯示阿托伐他汀強(qiáng)化治療(80mg/d可顯著地降低16%的卒中相對(duì)危險(xiǎn)P=0.03,23%的卒中TIA相對(duì)危險(xiǎn)(P0.001,43%的致死性卒中相對(duì)危險(xiǎn)(P=0.03,35%的主要冠脈事件相對(duì)危險(xiǎn)(P=0003,42%的任一冠心病事件相對(duì)危險(xiǎn)P<0.001,45%的血管重建操作相對(duì)危險(xiǎn)(P<0.001。事后分析表明降低缺血性卒中的相對(duì)危險(xiǎn)達(dá)22%(P=0.0111?，F(xiàn)有證據(jù)表明他汀類藥

7、物與抗血小板藥物和降壓藥物共同構(gòu)成缺血性卒中/TIA預(yù)防的"三大藥物"12。對(duì)SPAReL研究13的時(shí)候分析亦表明不同亞型的缺血性卒中患者的獲益差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,因此目前證據(jù)表明他汀類藥物治療和預(yù)防缺血性卒中和其他血管事件時(shí)不必考慮缺血性卒中的亞型。2008年5月歐洲卒中組織公布的歐洲缺血性卒中/TIA指南中指出:非心源性栓塞性的缺血性卒中患者均是適宜接受他汀類藥物治療的人群,患者服用他汀類藥物的獲益需要長(zhǎng)期堅(jiān)持治療才能獲得。從缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的角度看,長(zhǎng)期他汀類藥物治療的獲益目前除SPARCL外,尚沒有其他直接的證據(jù)支持。美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人專家組III(NCEP

8、 ATPIII指出動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全身性疾病,動(dòng)脈粥樣硬化性卒中/TIA應(yīng)視為冠心病的等危癥2。綜合國際上最新的缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南和2007年中國成人血脂異常防治指南,對(duì)膽固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者,應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù)、飲食及藥物治療,建議使用他汀類藥物治療使LDL-C水平2.6mmoL/L(100mg/dl或LDL-C在原有基線上降低30%-40%;合并冠心病或有癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病以及具多重危險(xiǎn)因素的高?；颊呓ㄗhLDL-C<2.08mmoL/L80mg/dl,美國和歐洲指南均推薦LDL-C1.82mmol/L(70mg/dl為可選擇治療目標(biāo)14或LDL-

9、C在原有基線上降低40%以上8,14-15目前臨床常用的他汀類藥物包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等。在相同劑量下,其降低LDL-C作用依次遞減。應(yīng)根據(jù)患者LDL-C的基線水平、治療目標(biāo)、耐受情況和治療效果進(jìn)行劑量個(gè)體化調(diào)整。常用他汀類藥物每日最大劑量為80mg(普伐他汀和瑞舒伐他汀除外。從標(biāo)準(zhǔn)劑量起,劑量每增加一倍,LDL-C水平僅進(jìn)一步下降6%-7%。共識(shí)3膽固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者,應(yīng)該接照中國成人血脂異常防治指南進(jìn)行生活方式的干預(yù)及藥物治療。藥物建議使用他汀類藥物,目標(biāo)LDL-C水平降至2.6mmol/L以下或使LDL-C下降幅度達(dá)到30%-40%(I

10、,A伴有多種危險(xiǎn)因素的下述人群(伴有冠心病/糖尿病/未戒斷的吸煙/代謝綜合征/腦動(dòng)脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)/外周動(dòng)脈疾病之一者,視為缺血性卒中/TIA極高危II類人群,如果LDL-C>2.08mmol/L,應(yīng)將LDL-C降至<2.08mmol/L或使LDL-C下降幅度>40%(I,A基于SPARCL研究的證據(jù),對(duì)于非心源性栓塞的缺血性卒中患者,他汀類藥物治療不必考慮缺血性卒中亞型的不同(I,A共識(shí)4對(duì)于有顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化性易損斑塊或動(dòng)脈源性栓塞證據(jù)的缺血性卒中/TIA患者,視為極高危I類人群,無論是否伴有膽固醇水平的升高,推薦盡早啟動(dòng)強(qiáng)化他汀類藥

11、物治療,建議目標(biāo)LDL-C<2.08mmolL或使LDL-C下降幅度>40%(IIa,C4他汀類藥物的安全性他汀類藥物已廣泛應(yīng)用10余年,大量的證據(jù)表明長(zhǎng)期使用他汀類藥物總體上是安全的?，F(xiàn)市售的他汀類藥物在肌肉和肝臟安全性方面差異元統(tǒng)計(jì)學(xué)意義16。在缺血性卒中一級(jí)預(yù)防中,使用他汀類藥物降低LDL-C并不顯著增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。2004年超過9萬人、2007年超過10萬人以及2008年超過12萬人的薈萃分析表明,長(zhǎng)期他汀類藥物治療在心腦血管顯著獲益的同時(shí)并不顯著增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)5,17-18。在SPARCL研究中,他汀類藥物治療組患者出血性卒中有所增加,但致死性出血性卒中則差異無統(tǒng)

12、計(jì)學(xué)意義11。對(duì)之事后分析表明腦出血病史、2級(jí)以上的高血壓BP>160/100mmHg,1mmHg=0.133KPa、男性及年齡增長(zhǎng)是增加出血風(fēng)險(xiǎn)的最重要的相關(guān)因素,而基線的LDL-C水平及LDL-C降低的幅度與出血風(fēng)險(xiǎn)并不相關(guān)。對(duì)其中LDL-C降低幅度超過50%患者的亞組分析表明:降低33%的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)、減少37%的冠脈事件,而不增加顱內(nèi)出血及肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)19-20。盡管SPARCL研究中小血管病變者出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高于對(duì)照組,但事后分析提示這些患者的卒中事件和冠脈事件的預(yù)防獲益與大血管病變相當(dāng),利遠(yuǎn)大于弊11,13。有關(guān)老年人群的大規(guī)模數(shù)據(jù)資料目前仍缺乏。中國成人血脂異常防治指南強(qiáng)調(diào)

13、臨床試驗(yàn)證實(shí)調(diào)脂治療防治冠心病臨床益處不受年齡的影響,特別是老年人罹患心腦血管病的絕對(duì)危險(xiǎn)度高于一般成年人群,其調(diào)脂治療理論上收益會(huì)更好。對(duì)于肝腎功能正常的老年人調(diào)脂藥物的劑量一般不需要特別調(diào)整。但由于老年人?；加卸喾N慢性疾病需要長(zhǎng)期服用多種藥物,加之有不同程度的肝腎功能減退及藥代動(dòng)力學(xué)的改變,易于發(fā)生藥物不良反應(yīng),因而對(duì)老年人的調(diào)脂治療要個(gè)體化,起始劑量不宜過大,應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)視15。共識(shí)5現(xiàn)有資料表明,長(zhǎng)期使用他汀類藥物總體上是安全的。他汀類藥物治療前及治療中,應(yīng)定期監(jiān)測(cè)臨床癥狀及ALT、肌酸激酶(CK變化,如出現(xiàn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素,應(yīng)減量或停藥觀察。(供參考:ALT>

14、3倍正常上限,CK>5倍正常上限,停藥觀察(I,A;老年患者如合并重要臟器功能不全或多種藥物聯(lián)合使用時(shí),應(yīng)注意合理配伍并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)(II b,C共識(shí)6作為缺血性卒中/TIA的一級(jí)預(yù)防藥物,現(xiàn)有證據(jù)表明長(zhǎng)期使用他汀類藥物治療未發(fā)現(xiàn)增加腦出血的鳳險(xiǎn)(I,A;作為缺血性腦血管病二級(jí)預(yù)防藥物,基于SPARCL研究結(jié)果,對(duì)于有腦出血病史或腦出血高鳳險(xiǎn)人群應(yīng)權(quán)衡鳳險(xiǎn)和獲益建議謹(jǐn)慎使用(I,B他汀類藥物防治缺血性卒中/TIA專家組成員按姓氏漢語拼音排名崔麗英(北京協(xié)和醫(yī)院,董強(qiáng)(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,高山(北京協(xié)和醫(yī)院,賀茂林(北京世紀(jì)壇醫(yī)院,黃家星(香港中文大學(xué)香港新界沙田威爾斯親王醫(yī)院,李舜偉(北京協(xié)和醫(yī)院,李焰生(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院,劉鳴(四川大學(xué)華西醫(yī)院,汪昕(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,玉春雪、王擁軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院,徐安定(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院,曾進(jìn)勝(中山大學(xué)第一醫(yī)院,張?zhí)K明(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院,張微微(北京軍區(qū)總醫(yī)院,張苗(首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院附件美國心臟協(xié)會(huì)推