腦癱的高危因素和發(fā)病機理

1、腦癱的高危因素和發(fā)病機理一、 腦癱的高危因素在出生前到生后1個月的期間內(nèi)，凡是可以導(dǎo)致非進(jìn)行件腦缺陷或損傷，繼而引起中樞性運動障礙的因素都可視為小兒腦性癱瘓(簡稱腦癱)的危險因素。對腦癱的危險因素，發(fā)達(dá)國家進(jìn)行了大量的研究工作。我國 “九五”期間，也組織了對全國腦癱危險因素的研究。這些研究提出許多線索，基本上認(rèn)為腦癱的病因是多因性的。 腦性癱瘓的直接原因是腦損傷和腦發(fā)育缺陷，很多原因都可以構(gòu)成高危因素，簡單的可將其分為妊娠期、出生時、生后短時間（1個月）的傷害。Little認(rèn)為腦癱是由于新生兒娩出時因素所導(dǎo)致。該觀點被廣泛接受長達(dá)100余年。Freud是最早對此提出批評的主要代表人物，他認(rèn)為娩

2、出時和新生兒期的有關(guān)不利情況是胎兒異常的結(jié)局而不是腦癱的病因。研究表明許多疾病和不利因素能夠損傷發(fā)育中的腦組織，但是仍有約25的病例歸于未知因素。 一般認(rèn)為，窒息、未成熟兒、重癥黃疸為腦性癱瘓的三大主要致病因素，但近年來，重癥黃疸引起的腦性癱瘓減少，末成熟兒腦性癱瘓發(fā)病也減少，出生前因素導(dǎo)致腦性癱瘓的比例有增多趨勢，情況在不斷變化。 1產(chǎn)前因素 （1）母體因素?fù)?jù)美國1959年開始的前瞻性研究圍生期協(xié)作研究組(NCPP)對54000例孕婦、嬰兒，妊娠前至新生兒期400個可能引起腦性癱瘓的因素，進(jìn)行觀察分析，認(rèn)為母親智力低是腦性癱瘓最重要的危險因素，占腦性癱瘓的2.7%。其次的危險因素是母親分娩過

3、程障礙。母親吸煙雖與后代腦性癱瘓無直接關(guān)系，但與不吸煙的婦女相比，吸煙孕婦低體重兒的危險性增加1倍。母親患癲癇、孕前患甲亢，或有2次以上死胎者與腦性癱瘓明顯相關(guān)。母親患糖尿病與腦性癱瘓無關(guān)。另外。孕婦腹部、骨盆x光照射、凝血障礙、腎炎、結(jié)核、淋病、梅毒、平滑肌病、哮喘、器質(zhì)性心臟病、風(fēng)濕病均與腦性癱瘓無關(guān)。在母嬰ABO系統(tǒng)或Rh系統(tǒng)血型不合病例中，嬰兒甚至胎兒紅細(xì)胞會發(fā)生同種免疫反應(yīng)，即產(chǎn)生溶血狀態(tài)，血液中細(xì)胞被破壞，嬰兒其至胎兒將會發(fā)生重癥黃疸，核黃疸損害神經(jīng)核造成腦性癱瘓。 孕婦暴露廠原子彈爆炸后的放射線可以導(dǎo)致小頭畸形、智力障礙和腦癱。在妊娠中期，對骨盆腫瘤進(jìn)行放射治療也可以產(chǎn)生同樣效果

4、。在日本由于工業(yè)廢物污染，龜肉食品含有甲基汞(Methylmercrty)，在孕期食用這種食品可以引起痙攣性四肢癱；在伊拉克食用受殺真菌劑污染的面包也可以產(chǎn)牛同樣效果。 各種病原體包括細(xì)菌、病毒、原蟲、支原體及真菌等，均可通過不同途徑感染官內(nèi)胎兒。其途徑有上行和經(jīng)胎盤兩種。正常孕婦的陰道和官頸內(nèi)有大量的細(xì)菌，包括某些條件致病菌。在孕婦發(fā)生泌尿道或生殖道感染時，可上行感染胎兒；一些病毒如單純瘡疹病毒、巨細(xì)胞病毒等也可發(fā)生上行性感染；一旦胎膜破裂宮內(nèi)感染則更容易發(fā)生。不同的病原體穿過胎盤的能力不同。大多數(shù)病毒很容易穿過胎盤，孕婦感染的病毒可經(jīng)胎盤通過血行使胎兒感染；而如梅毒螺旋體以及李斯特菌等細(xì)菌

5、在妊娠晚期很難穿過胎盤。胎兒宮內(nèi)感染的結(jié)局與病原體的特性、感染的程度、時間等因素有關(guān)，可分別造成流產(chǎn)、先天畸形、發(fā)育遲緩及新生兒疾病等。 宮內(nèi)弓形體感染和病毒感染如風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染，能夠?qū)е轮袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷引起腦癱。最常見的是痙攣性四肢癱。由于風(fēng)疹病毒疫苗的研制和使用，巨細(xì)胞病毒感染成為最常見的病毒感染。在所有感染者中，約10的小兒罹患腦癱，尤其是在伴有腦積水時。 高齡孕婦；孕婦患有慢性疾病如甲狀腺功能亢進(jìn)、癲癇、心臟病、糖尿病等；孕婦服用孕酮、雌激素等約物；孕婦的既往孕產(chǎn)史如高產(chǎn)次、高孕次、死胎死產(chǎn)史、早產(chǎn)史、流產(chǎn)史等；孕婦具有不利于健康的生活方式如吸毒、酗酒等均為腦癱的危險因素。

6、妊娠高血壓綜合征（簡稱妊高征）是妊娠期特有而又常見的一種疾病，多發(fā)生在妊娠20周以后，以高血壓、水腫、蛋白尿三大癥狀為主要表現(xiàn)；嚴(yán)重時可出現(xiàn)抽搐、昏迷及心、腎功能衰竭等而導(dǎo)致母嬰死亡。至今妊高征仍是我國孕產(chǎn)婦死亡的一個主要原因，也是圍產(chǎn)兒死亡的主要原因。由于小動脈痙攣是妊高征的基本病變，子宮胎盤血管痙攣引起胎盤供血不足，胎盤的血流量可減少4060；胎盤供血不足造成胎盤功能衰退影響對胎兒的營養(yǎng)和氧的供應(yīng)，妨礙胎兒的正常發(fā)育并造成損傷。常發(fā)生早產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、宮內(nèi)窘迫或新生兒窒息等情況；同樣也使發(fā)生腦癱的危險性增加。 （2）胎兒因素 神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎發(fā)育分為神經(jīng)胚形成(屬背面誘導(dǎo)發(fā)生、形成并關(guān)閉神

7、經(jīng)管)、前腦形成(屬腹面誘導(dǎo)發(fā)生)、組織發(fā)生(包括神經(jīng)元增殖和移行)等3期。在這3期發(fā)育過程中，由于多因素影響可產(chǎn)生不同的神經(jīng)系統(tǒng)先天畸形。 在產(chǎn)時和新生兒早期沒有不利因素的腦癱患兒中發(fā)現(xiàn)有腦裂、巨腦回等。這可能是在主要的腦結(jié)構(gòu)發(fā)育完成后，又出現(xiàn)了腦血管異?；?qū)е履X部缺血的不利因素所致。腦畸形引起的腦癱，多數(shù)為痙攣性四肢癱，腦部成像表現(xiàn)有：無腦回、巨腦回、無胼胝體、多小腦回、灰質(zhì)異位及腦裂畸形。 多胎妊娠無論在妊娠期或分娩期，并發(fā)癥均比單胎妊娠時要多。如因子宮過度膨大，容易發(fā)生胎膜早破和早產(chǎn)。雙胎妊娠的平均妊娠期為37周，22的妊娠期小于35周。多胎妊娠的胎兒常是低山生體重兒，其原因以胎兒生長

8、遲緩和早產(chǎn)為主。雙胎妊娠時妊高征的發(fā)生率是單胎妊娠的35倍。羊水過多、產(chǎn)前出血、產(chǎn)程延長、手術(shù)產(chǎn)、先天畸形等均增加。因此圍產(chǎn)兒死亡率成倍地增長，出生后的嬰兒發(fā)生腦癱的危險性也增加。據(jù)報道，雙胎妊娠發(fā)生腦癱的危險比單胎妊娠時高5.8倍，三胎妊娠則高1747倍。又有報道，雙胎兒中發(fā)生腦癱的危險是1.5，三胎是8四胎接近50。單卵雙胎因兩者胎盤血管相通，形成輸血綜合征，胎死官內(nèi)的發(fā)生率高于雙卵雙胎，而存活者易發(fā)生腦癱。 出生體重小于相同胎齡兒出生體重第十百分位數(shù)的兒童為胎兒發(fā)育遲緩，其發(fā)生率為310，其圍產(chǎn)兒死亡率是正常體重兒的46倍，即使存活到兒童朗也有可能出現(xiàn)智力和運動的發(fā)育障礙。出生體重小于第

9、三百分位數(shù)的兒童罹患腦癱的危險性是對照兒童的6.5倍。胎兒宮內(nèi)生長受到損害可能是腦損傷的早期征兆或是孕期其他不利因素的結(jié)局。 一般能夠嚴(yán)重影響對胎兒供血、供氧的因素都可視為腦癱的危險因素。常見者如胎盤早剝、胎盤功能不良、臍帶繞頸、胎兒宮內(nèi)窘迫等。 胎兒在宮內(nèi)由于缺氧所造成的病理現(xiàn)象為胎兒宮內(nèi)窘迫。胎兒宮內(nèi)窘迫可發(fā)生在孕期，也可發(fā)生在臨產(chǎn)和分娩過程中。臨產(chǎn)和分娩過程中的胎兒宮內(nèi)窘迫可以是孕期時的延續(xù)和加重。近年來的一些研究表明，約13的死產(chǎn)及早期新生兒疾患與胎兒宮內(nèi)乏氧有關(guān)，有將近2040的腦癱是由于宮內(nèi)乏氧造成。 （3）遺傳因素多數(shù)腦癱病例為非遺傳因素所致，但是某些類型腦癱有遺傳傾向。關(guān)于遺傳

10、因素在腦癱病團中所占的比例問題，至今沒有確切答案。 非痙攣性腦癱約占腦癱的15，且具有遺傳傾向的可能性最大。三分之一的共濟失調(diào)型腦癱可能是常染色體隱性遺傳，尤其是對伴有智力障礙者。痙攣性雙癱和四肢癱患兒的家族成員有10的再發(fā)危險性，癥狀對稱者危險性更大并且大多數(shù)是常染色體隱性遺傳。手足徐動型和肌張力低下型腦癱的再發(fā)危險性不清楚。 家族中有腦癱患者、有智力低下患者或父母親是三代之內(nèi)的近親時發(fā)生腦癱的危險性為5倍以上，甚至十幾倍這提示遺傳因素是胎兒期或胎兒前期很重要的危險因素。2出生時因素（1）新生兒窒息 新生兒窒息是出于新生兒剛出生時未能建立有效的自主呼吸，發(fā)生呼吸衰竭，臨床表現(xiàn)為膚色青紫或蒼白

11、、心率減慢、反射減弱或消失、肌張力低下、呼吸慢而不規(guī)則或停止。窒息為新生兒最常見的癥狀，也是新生兒的主要死亡原因。近年國內(nèi)有關(guān)報道，其發(fā)生率多數(shù)占活產(chǎn)數(shù)的510，有的高達(dá)20以上，病死率要占活產(chǎn)新生兒死亡的30左右。幸存者常合并缺氧缺血性腦病和顱內(nèi)出血，并遺留智力或運動發(fā)育障礙等后遺癥。 凡是使血氧濃度降低的任何因素都可引起窒息，各種影響母體與胎兒間血液循環(huán)氣體交換的原因，都會造成胎兒窘迫。它可出現(xiàn)于妊娠期但絕大多數(shù)出現(xiàn)在產(chǎn)程開始后，如缺氧嚴(yán)重而發(fā)生較早，則可死于宮內(nèi)。如果缺氧發(fā)生在產(chǎn)程中，使胎兒血液中的二氧化碳刺激呼吸中樞以致早期發(fā)生強烈呼吸動作，喉括約肌失去屏障功能而吸入大量羊水，則成為產(chǎn)

12、時窒息，或轉(zhuǎn)成為娩出后的新生兒窒息。假使胎兒呼吸中樞已告麻痹，則娩出的新生兒即無呼吸。引起新生兒窒息的因素很多例如妊娠高血壓綜合征(妊高征)、先兆子癇、子癇、急性失血、嚴(yán)重貧血、心臟病、急性傳染病、肺結(jié)核等。母親血液含氧量減低而影響胎兒；多胎、羊水過多使子宮過度膨脹，或胎盤早期剝離、前置胎盤、胎盤功能不足等均影響胎盤間的血循環(huán)。臍帶繞頸、打結(jié)或臍帶脫垂使臍帶血流中斷，產(chǎn)程延長，產(chǎn)力異常，羊膜早破，頭盆不稱，各種手術(shù)產(chǎn)如產(chǎn)鉗、臀位產(chǎn)、內(nèi)回轉(zhuǎn)術(shù)處理不當(dāng)，以及應(yīng)用麻醉、鎮(zhèn)痛、催產(chǎn)藥物不妥等都可引起胎兒或新生兒窒息。肺內(nèi)胎糞羊水吸入、顱內(nèi)出血、出生后的極低出生體重兒肺發(fā)育不成熟，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系、心血

13、管畸形和膈疝等都可導(dǎo)致出生后的新生兒窒息?；純褐饕憩F(xiàn)為呼吸障礙，往往先有過度呼吸，隨之迅速轉(zhuǎn)入原發(fā)性呼吸暫停，但不久即出現(xiàn)節(jié)律性喘息狀呼吸，頻率和強度逐漸減退最后進(jìn)入繼發(fā)性呼吸暫停。心率和血壓的變化一致，隨呼吸變化而改變，在過度呼吸時心率加快、血壓稍升。至原發(fā)性呼吸暫停時心率減慢，血壓下降，喘息狀呼吸時心率血壓可稍上升，進(jìn)入繼發(fā)性呼吸停止后又隨之下降。由于呼吸和循環(huán)的停止，影響全身缺氧和代謝障礙，發(fā)生各種并發(fā)癥。重度窒息或缺氧較久可引起多臟器損害，尤以腦、腎、心、肺為多見。窒息后可發(fā)生缺氧缺血性腦病，這是腦癱主要危險因素之一。腎、心、肺及其他臟器和系統(tǒng)的損害又進(jìn)一步加重機體缺氧、酸中毒和其他

14、代謝紊亂，進(jìn)而增加患缺氧缺血性腦病、膽紅素腦病和其他腦損傷的可能性。 對于未成熟兒，痙攣性腦癱與導(dǎo)致腦室旁白質(zhì)軟化的缺氧缺血有非常密切的關(guān)聯(lián)。而對于足月兒，很難判定缺氧對腦癱發(fā)病的影響。 過去曾認(rèn)為新生兒窒息是腦癱單獨的、重要的危險因素，現(xiàn)在則不然。目前比較一致的看法是，新生兒窒息可能是腦癱發(fā)展過程的一個中間環(huán)節(jié)，或者至少在腦癱病因中不再占據(jù)主導(dǎo)地位。（2）產(chǎn)傷 新生兒在出生時由于頭盆不稱、急產(chǎn)、不恰當(dāng)?shù)闹a(chǎn)均可引起不同程度的機械損傷。這些機械損傷包括軟組織損傷、出血、神經(jīng)損傷、脊髓損傷、骨折及內(nèi)臟損傷等。產(chǎn)傷除了可能直接引起顱內(nèi)出血和腦組織挫傷外還可能由于骨折、脊髓損傷、內(nèi)臟損傷等引起出血、

15、休克、呼吸衰竭、心力衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織的缺氧缺血性腦損傷。新生兒顱內(nèi)出血可使兒童腦癱發(fā)生的危險性增加60倍以上。 產(chǎn)傷性顱內(nèi)出血多見于足月兒及異常分娩新生兒，尤以臀位居多：產(chǎn)傷引起的顱內(nèi)出血以硬腦膜下出血及硬腦膜外出血為多見。多因機械性損傷使大腦幕及小腦幕撕裂，或使腦膜小動脈撕裂。嚴(yán)重者以死胎死產(chǎn)娩出，或娩出后難以建立呼吸?？蔁o臨床表現(xiàn)，或可急劇惡化。常見類型為出生時再窒息、生后24h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，少數(shù)可在23天表現(xiàn)癥狀。癥狀可表現(xiàn)為大腦皮層興奮性增高，如煩躁不安、腦性尖叫、肌肉震顫、眼球顫抖等或皮層抑制狀態(tài)，如肌張力減低、淡漠、嗜睡、反射消失、昏迷等。呼吸暫?；蚝粑灰?guī)則是嚴(yán)重顱內(nèi)出血的最常

16、見癥狀。 危重病兒常表現(xiàn)為急劇惡化型或斷續(xù)進(jìn)展型。急劇惡化型在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)病情急劇進(jìn)展，出現(xiàn)意識障礙、呼吸暫停、光反射消失、凝視、肌張力低下或周身強直性驚厥、前囪緊張隆起、出現(xiàn)難以糾正的酸中毒或猝死。斷續(xù)進(jìn)展型癥狀在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)斷續(xù)進(jìn)展，可出現(xiàn)病情緩解間隙。表現(xiàn)為神態(tài)異常、四肢張力低下，但不發(fā)生昏迷，可存活或進(jìn)一步惡化死亡。 產(chǎn)傷的預(yù)后隨出血部位、伴隨疾病及腦損害程度而異。輕度顱內(nèi)出血者90均能存活，其中約1020可發(fā)生腦積水；重度顱內(nèi)出血者病死率超過50約23存活者可發(fā)生腦積水、腦癱和智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。3出生后因素 （1）早產(chǎn)與低出生體重孕齡小于37稱為早產(chǎn)；出生體重小于250

17、0克稱為低出生體重兒。與足月正常體重兒相比較，極度早產(chǎn)兒罹患腦癱的危險性增加了75倍；早產(chǎn)小于胎齡兒增加了8倍。足月小于胎齡兒增加了4倍。對于極度早產(chǎn)兒和極低山生體重兒，由于腦發(fā)育極度不成熟，而且各種合并疾的發(fā)生率高，因此腦癱的發(fā)生率非常高。在適于胎齡兒中痙攣型腦癱占主導(dǎo)地位；在小于胎齡兒中各型腦癱均可見。 在這階段內(nèi)分娩的新生兒各器官的發(fā)育均不成熟，體重多在10002500克之間。據(jù)文獻(xiàn)報道，約有15的早產(chǎn)兒于新生兒期死亡；另有8的早產(chǎn)兒雖能成活，但留有智力障礙或神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。早產(chǎn)是新生兒死亡的重要原因，胎齡愈小、體重愈輕、死亡率愈高。圍產(chǎn)兒死亡中與早產(chǎn)有關(guān)的占5；即使存活可有不同程度的

18、發(fā)育障礙。腦癱是早產(chǎn)兒中最常見的一種損傷。國外報道，早產(chǎn)兒占腦癱兒的40，大部分病例發(fā)生在2834周出生的早產(chǎn)兒。孕齡27周的早產(chǎn)兒，至3歲時腦癱的患病率為44%，孕齡是2830周的為21%，足月的為0.6。中國婦嬰保健中心近期在江蘇7城市進(jìn)行的小兒腦癱危險因素研究也表明。早產(chǎn)與腦癱的發(fā)生高度關(guān)聯(lián)。又因早產(chǎn)本身就是多種不良因素所造成的結(jié)局，這些不良因素也會對胎兒造成損害。如當(dāng)孕婦嚴(yán)重營養(yǎng)不良、患急慢性疾病和各種高熱疾病時，都會造成對胎兒供氧量的不足。孕婦的體力和精力過度負(fù)擔(dān)、羊水過多、多胎妊娠以及子宮肌瘤、子宮畸形，都能影響胎盤的血流量，使胎盤功能異常，而引起早產(chǎn)和對胎兒造成損傷。絨毛膜羊膜炎

19、和胎膜早破是早產(chǎn)的直接誘因，孕37周前破膜后如不及時處理，約有93的孕婦將在48h內(nèi)分娩。絨毛膜羊膜炎使早產(chǎn)的發(fā)生率增加三倍，孕2326周的細(xì)菌性陰道炎使早產(chǎn)的危險增加50。另一方面早產(chǎn)兒因各臟器的功能尚未成熟，很容易受到損傷。早產(chǎn)時又正是腦迅速發(fā)育和變化的時期，比足月兒更易發(fā)生腦損傷。如胎兒在2636周時腦室的周邊區(qū)域非常脆弱，易受如顱內(nèi)出血等不利因素的影響，造成靜脈血液回流障礙導(dǎo)致靜脈栓塞和繼發(fā)腦白質(zhì)損傷。 8090的早產(chǎn)腦癱患兒與產(chǎn)時和新生兒期因素有關(guān)。瑞典的一項研究顯示6歸于胎兒期因素、52歸于出生時和新生兒期因素、42歸于未知因素。但對于極度早產(chǎn)兒，68的腦癱可歸于出生時和新生兒期因

20、素。由于超聲檢查還沒有得到常規(guī)應(yīng)用，可能有很大一部分與出生時和新生兒期因素有關(guān)的早產(chǎn)腦癱患兒被錯誤地歸因于未知因素類。導(dǎo)致早產(chǎn)兒罹患腦癱的決定性損傷主要集中發(fā)生在新生兒期的最初幾天內(nèi)。足月兒罹患腦癱主要與胎兒期因素和未知因素有關(guān)。早產(chǎn)兒與非早產(chǎn)兒的腦癱發(fā)病機制不盡相同。兩者的腦癱患病率差異甚大，病因和類型也不相同，對于早產(chǎn)兒，胎兒在2636周時腦室旁周邊區(qū)域非常脆弱，易受不利因素如顱內(nèi)出血的影響。顱內(nèi)出血可以妨礙靜脈血液回流，導(dǎo)致靜脈梗塞和繼發(fā)性白質(zhì)損傷。此外，其他關(guān)于腦室旁白質(zhì)軟化的解釋則強調(diào)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)所起的作用：在孕晚期，感染可以導(dǎo)致釋放細(xì)胞因子，如：腫瘤壞死因子對白質(zhì)發(fā)育有損害作用；自

21、由基和釋放的神經(jīng)介質(zhì)(如谷氨酸)可以促進(jìn)壞死，腦室旁白質(zhì)軟化和顱內(nèi)出血也可能具有共同的危險因素。腦癱患兒中，低出少體重兒占47.4。罹患腦癱的危險性隨著出生體重的降低而上升。在項研究中，出生體重在15002499克的兒童罹患腦癱的危險性是對照兒兒童(出生體重多2500克的4倍；出生體重不足1500克的兒童罹患腦癱的危險性是對照兒童的26倍。（2）新生兒腦病 在新生兒期，最常見的是由于缺氧缺血和出于高未結(jié)合膽紅素血癥所引起的腦病。經(jīng)典的導(dǎo)致腦癱的新生兒腦病是膽紅素腦病和缺氧缺血性肺病?；純河袔追N主要表現(xiàn)：中樞性運動障礙如痙攣和舞蹈癥樣手足徐動、高頻感覺神經(jīng)性聽力缺陷、腦積水和雙眼落日征陽性及牙釉

22、質(zhì)發(fā)育異常。目前缺氧缺血性腦病和膽紅素腦病的發(fā)生率已大大下降，但是仍可見到出產(chǎn)保健系統(tǒng)不健全的地區(qū)及伴有低出生體重、酸中毒和感染的高膽紅素血癥患兒。 新生兒缺氧缺血性腦病是新生兒窒息后的嚴(yán)重并發(fā)癥，病情重，死亡率高，并可產(chǎn)生永久性神經(jīng)功能障礙，如智力低下、癲癇、腦性癱瘓、痙攣和共濟失調(diào)等。近年來由于產(chǎn)科監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)展，其發(fā)病率遠(yuǎn)超過產(chǎn)傷性顱內(nèi)出血，是圍產(chǎn)期足月兒腦損傷的最常見原因，根據(jù)國外的資料，大多有腦癱的兒童為足月兒，盡管足月兒腦癱的發(fā)病率為3.38，較早產(chǎn)兒的90為低。近年來隨著NICU的建立，高危新生兒，尤其是早產(chǎn)兒的病死率有明顯下降，但足月兒中因窒息造成的腦癱并無明顯下降，小兒時期非

23、進(jìn)行性運動障礙和智力低下中HIE仍是重要原因。美國國家衛(wèi)生研究院(NTH)報道全國7.5萬腦癱病因中50為早產(chǎn)、官內(nèi)發(fā)育遲緩等胎兒期因素；20為室息與產(chǎn)傷。小兒時期非進(jìn)行性運動障礙和智力低下中，缺氧缺血性腦病是重要原因。因此，防治窒息及缺氧缺血性腦病對減少圍產(chǎn)期死亡及預(yù)防傷殘具有很重要的意義，新生兒缺氧缺血性腦病的病死率及發(fā)生后遺癥的可能性不一。下列因素提示預(yù)后不良：出生時窒息的程度較重及持續(xù)的時間較長；伴發(fā)驚厥出現(xiàn)早及較嚴(yán)重；伴意識障礙的程度重及持續(xù)時間長；有腦干癥狀如中樞性呼吸衰竭或瞳孔改變；腦電圖持續(xù)異常，呈周期、多灶及彌漫性改變；進(jìn)行腦干聽覺誘發(fā)電位檢查、頭顱CT檢查、顱腦超聲檢查、連

24、續(xù)進(jìn)行新生兒行為測定及嬰兒發(fā)育量表檢查，發(fā)現(xiàn)異常改變出現(xiàn)得早而且持續(xù)時間長。上述幾種表現(xiàn)都說明腦部的缺氧缺血改變嚴(yán)重，提示存在神經(jīng)系統(tǒng)損害和存在永久性腦組織破壞，神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如智力低下、腦性癱瘓的可能性非常大。膽紅素腦病為未結(jié)合膽紅素將腦細(xì)胞黃染而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的中毒性病變。在對一例因重癥黃疸而死亡的新生兒進(jìn)行尸解時發(fā)現(xiàn)其腦基底核被黃染，出此又稱為核黃疸。膽紅素腦病患兒的整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有膽紅素浸潤，但不同部位病變輕重不一。最明顯處是腦基底核，鮮亮黃色或深黃色；其他部位如海馬鉤、視丘、視丘下核、蒼白球、殼核、頂核、尾狀核、腦室核、小腦小葉和脊髓前角等均呈淡黃色；小腦、延腦、大腦半球的白質(zhì)和灰

25、質(zhì)也可受影響，但更輕淡些。膽紅素腦病的臨床癥狀與體征一般在足月兒常在生后25d出現(xiàn)。早產(chǎn)兒可稍晚，常在生后7d出現(xiàn)。早期癥狀較輕，病情繼續(xù)發(fā)展可成重癥，則有高聲尖叫、呼吸困難、心動過緩、驚厥或角弓反張等。存活者后期常出現(xiàn)某些神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，如表現(xiàn)為持久性錐體外系神經(jīng)異常，眼球運動障礙、聽覺障礙、手足徐動癥及智能落后等。重癥者常導(dǎo)致死亡。凡高末結(jié)合膽紅素血癥患兒未作任何處理可發(fā)展成核黃疽的典型病例，凡末予治療或病情發(fā)展及癥狀出現(xiàn)緩慢的患兒，日后可出現(xiàn)后遺癥，經(jīng)長期觀察發(fā)現(xiàn)在第一年可有角弓反張、肌張力增加及不規(guī)則抽搐或驚厥等，但逐漸趨向恢復(fù)；第二年角弓反張可繼續(xù)減輕，部分患兒仍有不規(guī)則、不自主的

26、抽搐，肌張力增加或減低；第三年上述所有神經(jīng)癥狀仍可仍存在，包括不自主手足徐動、語言發(fā)音困難、高頻率聽覺障礙，眼球上轉(zhuǎn)困難或斜視。 錐體束癥狀、肌張力減低和共濟失調(diào)等均可逐漸好轉(zhuǎn)。部分患兒僅有輕度或中度的神經(jīng)肌肉功能不協(xié)調(diào)、耳聾或輕微腦功能障礙，可單獨或同時存在，智力障礙和運動障礙可能同時出現(xiàn)。（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病毒(如皰疹病毒)和細(xì)菌(如乙型鏈球蔭)感染是損傷中摳神經(jīng)系統(tǒng)的主要危險因素。細(xì)菌性腦膜炎(腦膜炎以球菌最常見)和病毒性腦膜腦炎也能引起腦癱。引起病毒性腦膜腦炎的病毒主要有巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、各種腸道病毒等。常見的各種疾病包括巨細(xì)胞包涵體病、先天性風(fēng)疹綜合癥及各種病毒

27、引起的病毒性膜腦炎。先天性巨細(xì)胞病感染與其他先天性感染極相似，這些先天性感染不易通過臨床表現(xiàn)鑒別。被感染的新生兒可表現(xiàn)為頭小畸形和無菌性腦膜腦炎。臨床可見到前囟豐滿、易激惹、煩躁、嗜睡、昏睡、昏迷、肌張力異常、局灶性或全身性抽搐等，腦脊液可分離出病毒。 少數(shù)病例可表現(xiàn)為進(jìn)行性全腦炎。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者約50死亡，幸存者可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥如腦積水、智力低下、行為及運動障礙，并可能成為永久性的損害?；撔阅X膜炎指化膿性細(xì)菌引起的腦膜炎癥。其發(fā)生率約占活產(chǎn)兒的0.1，早產(chǎn)兒可達(dá)0. 3。其病原菌在新生兒不同于其他年齡組兒童，臨床表現(xiàn)不典型、顱內(nèi)壓增高體征出現(xiàn)較晚，又常缺乏腦膜刺激征，故早期診斷困

28、難，加之常并發(fā)腦室膜炎，多年來其病死率下降遠(yuǎn)不如其他年齡組那樣顯著，可能與小的早產(chǎn)兒、極低出生體重兒增多，細(xì)菌耐藥性增加等多種因素有關(guān)，幸存者可遺留下失聰、失明、癲癇、腦積水、智力低下、運動障礙等后遺癥。其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染包括先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)梅毒、隱球菌性腦膜腦炎、毛霉菌性腦膜腦炎或腦膿腫、先天性弓形蟲病等。上述神經(jīng)系統(tǒng)疾病可于出生時即出現(xiàn)癥狀，此多為重癥。也可出生時癥狀較輕成無疾狀，于生后數(shù)月發(fā)病，表現(xiàn)為前囟凸起、嘔吐、抽搐、昏迷、角弓反張，嚴(yán)重者可發(fā)生死亡。腦脊液循環(huán)受阻時，可產(chǎn)生阻塞性腦積水。腦皮層鈣化較多見，腦性癱瘓、多發(fā)性神經(jīng)炎、下丘腦綜合征也可見。 總之，腦癱的病因不一，危險因

29、素很多，可分為胎兒期、出生時、新生兒期和未知因素四類，其中未知因素仍占相當(dāng)比重，約有四分之一的腦癱病例目前尚不能尋找到有關(guān)的危險因素。對于足月腦癱患兒胎兒期因素在危險因素中占主要地位；而對于早產(chǎn)腦癱患兒，出生時和新生兒期因素則具有重要地位。此外，不同類型腦癱的危險因素不盡一致，應(yīng)該分別研究，過去普遍認(rèn)為出生時和新生兒期有關(guān)因素是腦癱的主要病因，現(xiàn)在也強調(diào)胎兒期因素的重要性。二、腦癱的發(fā)病機理腦癱是由多種原因引起的，發(fā)病的機理也不相同。腦損傷所遺留的病理變化，沒有固定的表現(xiàn)，不同的病例表現(xiàn)不同。腦癱的基本病理變化為大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞變性壞死、軟化、纖維化、萎縮，腦溝增寬、腦白質(zhì)喪失、神經(jīng)細(xì)胞有不同

30、程度的減少，以及由于各種先天畸形等而導(dǎo)致大腦功能失常。損傷部位與其對應(yīng)的功能障礙有聯(lián)系，例如痙攣型的病變主要是在大腦皮質(zhì)及錐體系；手足徐動型病變主要是在錐體外系基底核；共濟失調(diào)型病變主要在小腦。下面闡述一下常見的幾種發(fā)病機理。1缺氧缺血性腦病新生兒缺氧缺血性腦?。℉IE）是指圍產(chǎn)期缺氧而導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損害，臨床出現(xiàn)一系列腦病的表現(xiàn)，多見于足月兒。隨著產(chǎn)科技術(shù)的改進(jìn)，由產(chǎn)傷引起的腦損傷已明顯減少。各種胎兒監(jiān)護(hù)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，已證明窒息缺氧是造成圍產(chǎn)期腦損傷的主要原因。任何影響母體與胎兒之間血液循環(huán)和氣體交換的原因均可造成胎兒和新生兒缺氧，引起新生兒缺氧缺血性腦病。圍產(chǎn)期缺氧缺血所致腦損傷的病

31、理改變主要有腦水腫、腦組織壞死、顱內(nèi)出血三種基本病變。缺氧時神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的膜功能發(fā)生障礙，毛細(xì)血管通透性增高，導(dǎo)致腦水腫。外觀可見腦組織體積增大，腦膜緊張，腦回扁平而寬，腦溝變淺及腦室腔變窄。鏡下可見神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和血管周圍空隙擴大，白質(zhì)纖維疏松呈海綿狀，細(xì)胞內(nèi)可呈小空泡。腦組織缺氧缺血648h后，可見腦組織外觀腫脹，灰白質(zhì)分界不清，白質(zhì)失去正常光澤，進(jìn)步崩解、軟化。壞死組織與液體逐漸被吸收形成囊腔，在其周圍膠質(zhì)或纖維組織增生、圍繞，可形成一個永久的囊腫或腔隙。鏡下在壞死期可見神經(jīng)細(xì)胞腫脹，突起消失，核固縮溶解，軸索崩解。在巨噬細(xì)胞期可見小膠質(zhì)細(xì)胞或單核巨噬細(xì)胞增生活躍進(jìn)人梗死區(qū)吞噬

32、崩解組織。在機化期可見邊緣未受損的星形細(xì)胞增生，膠質(zhì)纖維沿梗死區(qū)邊緣沉著，新的毛細(xì)血管再生。上述表現(xiàn)在成熟兒表現(xiàn)明顯。由于胎兒在發(fā)育的不同時期對缺氧缺血的敏感性不同，以及不同的解剖生理特點，所表現(xiàn)的病變類型不同。HIE時，早產(chǎn)兒和足月兒腦組織有不同的病理特點，主要為選擇性神經(jīng)元壞死。在小于34周的早產(chǎn)兒主要病理特點為腦室周圍白質(zhì)軟化(PVL)。在側(cè)腦室周圍，室管膜下有很厚的一層胚胎生發(fā)層組織對缺氧非常敏感。位于腦室周圍深部白質(zhì)的主要病變，多見于側(cè)腦室前角(額葉)附近白質(zhì)和后角附近白質(zhì)。此處又為大腦中動脈和大腦后動脈深穿支分布區(qū)之間的邊緣地帶，未成熟兒這些動脈的深穿支的側(cè)支循環(huán)尚未完全建立，因此

33、在腦血流灌注不足時，此部位缺血最嚴(yán)重。缺氧缺血易發(fā)生壞死，大約在25周，部分病例在病變區(qū)形成囊腔，逐漸發(fā)展為孔洞腦。腦室周圍白質(zhì)軟化在未成熟兒尸解中，發(fā)生率占20。隨著低體重兒存活率的提高，其發(fā)生率已占低體重兒的35。足月兒大腦皮質(zhì)發(fā)育較成熟，對缺氧缺血變得更為敏感。在大腦兩半球凸面背外側(cè)矢狀竇旁區(qū)，為大腦前、中、后三支動脈的表面終末區(qū)，又稱流域分界部，動脈的分水嶺或交界區(qū)。當(dāng)腦血流明顯灌注不足時，以頂枕區(qū)最早出現(xiàn)缺氧缺血性病變，主要為大腦神經(jīng)元壞死，并同時存在細(xì)胞水腫。在急性期表現(xiàn)缺血性梗死，當(dāng)血流發(fā)生再灌注時，發(fā)生出血性梗死，進(jìn)一步發(fā)展為腦萎縮。嚴(yán)重時，壞死區(qū)可波及整個大腦表面，形成瘢痕性

34、腦回。隨著缺血的加重，也可由交界區(qū)的白質(zhì)、額葉深部白質(zhì)呈向心性擴張最后累及整個大腦白質(zhì)為大腦白質(zhì)梗死，發(fā)展成囊腫，稱多囊性腦病。局灶性缺血性壞死也多見于足月兒，皮層下部一處或多處發(fā)生局灶性缺血性壞死，壞死灶與血管分布有關(guān)，50發(fā)生在大腦中動脈分布區(qū)域。小腦交界區(qū)也可發(fā)生壞死。在丘腦、丘腦下部及大腦基底節(jié)區(qū)缺氧缺血可導(dǎo)致髓鞘纖維增生，病理上呈大理石樣斑點和條紋，是腦癱手足徐動型的病理基礎(chǔ)。HIE常因缺氧引起顱內(nèi)出血，按出血部位有蛛網(wǎng)膜下腔出血、室管膜下出血、腦室內(nèi)出血及腦實質(zhì)出血。早產(chǎn)兒多見室管膜下及腦室內(nèi)出血。主要指腦室周圍生發(fā)層基質(zhì)出血，血液流入腦室造成腦室內(nèi)出血。早產(chǎn)兒容易發(fā)生此類型出血與

35、局部解剖結(jié)構(gòu)及生理特征有關(guān)。胚胎在第5周后，生發(fā)層細(xì)胞分裂旺盛，組織對缺氧缺血最敏感。生發(fā)層血管僅為一層內(nèi)皮細(xì)胞，缺乏結(jié)締組織支持，對血液動力學(xué)改變敏感，脆性大。此外室管膜下出血7090發(fā)生在尾狀核和側(cè)腦室室管膜之間該部位血管呈U字形分布，血流以銳角方向注入大腦大靜脈，毛細(xì)血管十分豐富，因此在缺氧缺血時，氧分壓下降，呈高碳酸血癥，毛細(xì)血管床擴張，當(dāng)血壓波動，腦血管自動調(diào)節(jié)機制損傷，腦血流量的改變，致使已損傷的毛細(xì)血管破裂出血，血流可流人腦室、腦實質(zhì)所以腦室內(nèi)出血也是早產(chǎn)兒主要的出血類型。病變主要在尾狀核頭部及尾狀丘腦溝，或側(cè)腦室額角頂和枕角外側(cè)壁上，可見灶性出血，嚴(yán)重者形成小血腫。腦室內(nèi)出血量

36、多時可充滿腦室系統(tǒng)，甚至出現(xiàn)腦室擴張，變形，腦室腔內(nèi)出現(xiàn)凝血塊。少量出血可以吸收，若在腦室有血凝塊，不能被完全吸收即出現(xiàn)血塊機化，可出現(xiàn)腦積水。足月兒常見的顱內(nèi)出血類型有硬膜下出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血。足月兒室管膜下生發(fā)層組織已退化，而皮層發(fā)育較好，所以在缺氧缺血時毛細(xì)血管受損傷，通透性增加，甚至破裂出血，造成蛛網(wǎng)膜下腔及硬膜下腔出血，少量出血可吸收，大量出血吸收不完全造成蛛網(wǎng)膜下腔粘連，也可造成腦積水，以后可能會出現(xiàn)腦癱或癲癇等后遺癥。新生兒HIE發(fā)病機理至目前仍不十分清楚，隨著發(fā)病機理研究的不斷深入，不斷提出新的理論。許多動物試驗和臨床研究，說明HIE的發(fā)病機理是多環(huán)節(jié)、多因素參與的過程，涉及

37、面較廣。(1)腦細(xì)胞能量代謝衰竭自妊娠后期至生后6個月是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育最活躍階段。新生兒腦組織代謝最旺盛，其耗氧量可占全身耗氧量的一半。葡萄糖和氧是維持腦代謝的最基本的物質(zhì)。腦的能量幾乎全部來自葡萄糖的有氧代謝。缺氧時，能量來源于糖的無氧酵解，其酵解作用增加510倍，產(chǎn)生的能量僅為有氧代謝的118，使腦的能量來源嚴(yán)重不足，ATP缺乏，腦細(xì)胞能量代謝衰竭、氧化代謝過程受到損害，大量丙酮酸被還原成乳酸，其在腦組織內(nèi)堆積、腦細(xì)胞內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重酸中毒，造成大量神經(jīng)元死亡。此外細(xì)胞膜離子泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+及水分增多導(dǎo)致細(xì)胞水腫，更進(jìn)一步加重酸中毒，使腦組織嚴(yán)重?fù)p傷。(2)腦血管自動調(diào)節(jié)機制受損

38、腦血管自動調(diào)節(jié)機制對維持腦生理功能非常重要。當(dāng)動脈灌注壓在一定范圍內(nèi)波動時，通過腦血管自動調(diào)節(jié)機制，使腦血流處于恒定狀態(tài)，從而維持腦組織正常血液供應(yīng)。新生兒，尤其早產(chǎn)兒腦血管的結(jié)構(gòu)和生理功能都很不成熟，這種調(diào)節(jié)功能很弱。另外，血中CO2分壓高低與血管舒張密切相關(guān)，是調(diào)節(jié)腦血流的另一重要因素，當(dāng)CO2分壓降低時，腦血流減少，CO2分壓升高時，腦血流增加。腦血流同時也受全身血液動力學(xué)的影響，若血壓波動過大，腦血管不能有效的調(diào)節(jié)血壓波動帶來的影響，可造成腦室周圍和腦室內(nèi)出血。當(dāng)窒息缺氧時，腦血管自動調(diào)節(jié)功能喪失，腦的小動脈失去對灌注壓和CO2濃度的反應(yīng)能力，使血管處于麻痹狀態(tài)，腦血流處于“被動壓力”

39、調(diào)節(jié)，導(dǎo)致腦血流過多灌注，使腦水腫加重，顱壓升高，甚至產(chǎn)生腦實質(zhì)出血。若窒息缺血持續(xù)時間長，心搏出量和平均動脈壓下降，使腦血流明顯減少，造成腦缺血，更進(jìn)一步加重腦缺氧。當(dāng)動脈血氧減少8590時，或腦血流從正常足月兒每100g腦組織40ml50ml/min，降至100g腦組織20ml/min時，可導(dǎo)致不可逆性腦損傷，如早產(chǎn)兒腦室周圍和腦室出血，以及腦室周圍白質(zhì)軟化；足月兒大腦皮質(zhì)神經(jīng)元壞死及顱內(nèi)出血。(3)再灌注后腦損傷新生兒窒息導(dǎo)致腦損傷的高峰不足出現(xiàn)在缺血的當(dāng)時，而是發(fā)生在恢復(fù)血流供應(yīng)或側(cè)支循環(huán)建立，即再灌沃之后，機體繼發(fā)一系列的代謝連鎖反應(yīng)，進(jìn)一步加重腦損傷。 興奮性氨基酸及其毒性 興奮性

40、氨基酸(EAA)是指能引起突觸后膜去極化氨基酸的總稱。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的氨基酸，儲存于神經(jīng)末梢的谷氨酸囊泡中，谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)需通過細(xì)胞上的受體發(fā)揮作用。谷氨酸受體根據(jù)其對N甲基D門冬氨酸鹽(NMDA)的反應(yīng)不向分為NMDA和非NMDA受體兩類。谷氨酸從神經(jīng)未梢釋放后，作用于上述特異性膜受體，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)第二信使傳導(dǎo)情息。 缺氧缺血時，腦內(nèi)興奮性氨基酸增加，大量谷氨酸積聚在囊泡內(nèi)，持續(xù)作用于受體，引起對受體的濫刺激，最終導(dǎo)致神經(jīng)損傷，使神經(jīng)元退化。谷氨酸大量增加，過度刺激非NMDA受體，造成Na+內(nèi)流，Ca2+被動進(jìn)入細(xì)胞，引起腦細(xì)胞水腫。NMDA被過度刺激，受體通過開放時間延長引起

41、Ca2+內(nèi)流，Mg2+被排出通道外，引起一系列生化反應(yīng)過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷。未發(fā)育成熟的腦組織，對NMDA受體過度激活的毒性影響非常敏感，病理改變主要在突觸后結(jié)構(gòu)、樹突和胞體的破壞，出現(xiàn)細(xì)胞腫脹、空泡樣變、線粒體腫脹、核染色質(zhì)呈塊狀。給予興奮性氨基酸拮抗劑后，其神經(jīng)毒性得到不向程度的抑制，說明谷氨酸參與了HIE的損傷過程。 氧自由基損傷作用正常人體細(xì)胞內(nèi)氧化代謝反應(yīng)可產(chǎn)生自出基但不斷的被清除。氧自由基包括超氧陰離子、羥自由基、有機過氧基、脂過氧基等，其中超氧陰離子、羥自由基對機體的危害最大。羥自由基的產(chǎn)生需要O2和鐵。當(dāng)缺氧缺血后，氧還原生成超氧陰離子，并溢出線粒體。腦組織由于APT減少，致

42、使氧自由基清除酶、如超氧化物歧化酶(SOD)等合成障礙，活性降低，不能及時清除產(chǎn)生的大量氧自由基，其對機體產(chǎn)生破壞作用，使核酸主鏈斷裂，透明質(zhì)酸解聚，脂肪發(fā)生過氧化等。生物膜中的多價不飽合脂肪酸最易受到氧自由基攻擊，不斷產(chǎn)生對細(xì)胞有毒的脂過氧基，脂肪過氧化酶，從而影響膜的通透性和能量代謝，造成細(xì)胞損害。 鈣離子平衡紊亂正常情況下，細(xì)胞內(nèi)外鈣處于穩(wěn)定狀態(tài)。缺氧缺血時，細(xì)胞膜受損，通道性增加，ATP減少，鈣泵衰竭，使細(xì)胞外的鈣向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，細(xì)胞內(nèi)鈣大量增加(鈣離子內(nèi)流現(xiàn)象)，細(xì)胞內(nèi)受Ca2+調(diào)節(jié)的一些酶，如磷脂酶、核酸酶、蛋白酶被激活。磷脂酶被激話后，可分解細(xì)胞膜中磷脂，產(chǎn)生大量游離脂肪酸，尤其花

43、生四烯酸在脫氧化酶催化下產(chǎn)生白三烯，其吸引白細(xì)胞和刺激溶酶體釋放溶酶體酶。另外，花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶催化劑作用，引起血栓素大量生成，使血管收縮加重血流障礙，使血小板聚積，引起廣泛血栓形成，核酸酶被激活，催化黃嘌呤脫氫酶變成黃嘌呤氧化酶，催化次黃嘌呤變成黃嘌呤，同時產(chǎn)生氧自由基，直接加重細(xì)胞損傷。 一氧化氮的毒性作用一氧化氮(NO)是一種氣體游離基，具有一定的生理作用，如擴張血管，防止血小板凝聚，以及迅速消除氧化酶，但與過氧化物的反應(yīng)產(chǎn)生具有毒性的過氧化氮。缺氧缺血時，在位于腦內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的一氧化氮合成酶的作用下迅速合成NO，NO可介導(dǎo)谷氨酸的毒件作用，以及通過氧自由基發(fā)揮毒性作用，引起再灌

44、注后腦損傷。 體液因子 根據(jù)研究，體液因子與HIE也有關(guān)系。 內(nèi)啡肽：是內(nèi)源性阿片肽的主要成分。動物實驗證實，腦缺氧缺血性損傷時，血漿及腦組織中內(nèi)啡肽含量均增高，并發(fā)現(xiàn)其增高和腦水腫關(guān)系密切。當(dāng)給予內(nèi)啡肽抗血清或阿片受體阻滯劑(納絡(luò)酮)時，可減輕缺氧缺血性腦水腫，提示內(nèi)啡肽參與缺氧缺血性腦水腫的病理過程，可能是缺氧缺血后引起腦水腫的病理“介質(zhì)”之一。 加壓素：是腦下垂體后葉分泌的一種激素，具有抗利尿作用。在足月兒HIE觀察中，血及腦脊液均見明顯增高；增高程度與病理輕重成正比。加壓素增高的原因，可能是機體對腦血流灌注不足時的一種代償反應(yīng)。 血小板活化因子(PAE)：是炎性介質(zhì)中較重要的一種。缺氧

45、缺血時，腦組織中PAE明顯增多，可激活血小板，中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，介導(dǎo)各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，使其具有細(xì)胞毒和血管毒性作用。其他體液因子：如小鈉素、單胺類神經(jīng)介質(zhì)等在腦缺血缺氧后也均發(fā)生變化，并參與了缺氧缺血性腦損傷的病理過程，但其具體作用機制和相互影響的過程還有待于進(jìn)步研究。(4)細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡又稱程序化細(xì)胞死亡，是細(xì)胞生命的基本特征之一。作為一種新的細(xì)胞死亡概念已引起廣泛的義趣，并日益受到重視。近年來由于生物技術(shù)的廣泛府用，越來越多的研究表明，在腦缺血性損傷中凋亡起著重要作用。新生兒窒息經(jīng)心肺復(fù)蘇后很快恢復(fù)正常，但幾小時后可出現(xiàn)遲發(fā)性腦損傷，其發(fā)生機理尚不清楚。在對窒息的新

46、生兒大腦細(xì)胞進(jìn)行檢測時發(fā)現(xiàn)，腦細(xì)胞有明顯的凋亡跡象，說明這種短暫腦缺氧缺血后出現(xiàn)的遲發(fā)細(xì)胞死亡機制中，可能至少部分與凋亡程序不適當(dāng)?shù)募せ钣嘘P(guān)，凋亡的特征在新生豬缺氧缺血腦損傷中可見到，說明缺氧缺血發(fā)生遲發(fā)腦損傷時，大量細(xì)胞發(fā)生凋亡。在未成熟和成熟大鼠缺氧及神經(jīng)元缺氧體外實驗中也可見到細(xì)胞凋亡的特征。缺氧缺血的程度與48h后發(fā)生凋亡的細(xì)胞比例之間存在正相關(guān)。缺氧缺血引起細(xì)胞凋亡的機理還不十分清楚?？赡苁墙?jīng)多種不同或互相重疊的途徑，包括DNA損傷，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加，或其他的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，生存信號受損傷，細(xì)胞分泌功能下降，膜受體的損傷，或細(xì)胞內(nèi)信息傳遞途徑被干擾破壞，在某些條件下啟動細(xì)胞凋

47、亡。提示最初的缺氧缺血未能引起急性壞死的腦細(xì)胞，可于若干小時后發(fā)生凋亡。缺氧缺血后同樣可引起大腦細(xì)胞壞死，凋亡和壞死兩者對治療的反應(yīng)不同，心肺復(fù)蘇后12h內(nèi)腦溫度降低3，可明顯減輕凋亡細(xì)胞的比例，但對細(xì)胞壞死則無影響。(5)細(xì)胞因子中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中存在著多種細(xì)胞因子（TNF）及相應(yīng)受體，參于CNS內(nèi)炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)。如白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子。許多試驗表明缺氧缺血性腦損傷有免疫異常及炎癥反應(yīng)，二者關(guān)系密切。 缺氧缺血后白細(xì)胞介素分泌增多，對內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。通過興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，Ca2+細(xì)胞內(nèi)流造成神經(jīng)元損傷。白細(xì)胞介素使腦內(nèi)前炎癥介質(zhì)和前凝血酶原水平增高，

48、促進(jìn)急性神經(jīng)病理變化。己知參與腦損傷的炎癥介質(zhì)有血凝素A2、白三烯及血小板激活因子。腫瘤壞死因子對多種腫瘤具有細(xì)胞毒性作用，并參與機體的炎癥與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)。腫瘤壞死因子受體除廣泛存在于多種正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面外，也廣泛的存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TNFa為TNF的亞型，可改變血腦屏障的通透性，促進(jìn)炎性細(xì)胞進(jìn)人神經(jīng)組織內(nèi)，使髓鞘損傷，小突膠質(zhì)細(xì)胞溶解，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2早產(chǎn) （1）細(xì)胞體積縮小 細(xì)胞體積縮小表現(xiàn)為各器官的細(xì)胞體積縮小，尤其在肝臟內(nèi)。但各器官細(xì)胞數(shù)正?；騼H輕度減少，DNA量基本正常，主要原因為胎盤功能不良或功能失調(diào)。母親常件有高齡初產(chǎn)、子宮血流量不足、胎盤附著異常等因素，以及妊娠高血壓綜

49、合征、慢性高血壓、糖尿病、過期產(chǎn)、多胎等，這些危害因素常在妊娠后期(3536周)、胎兒正在快速發(fā)育而需動用胎盤儲備能量時才發(fā)生影響，胎兒內(nèi)部器官基本正常，僅缺乏營養(yǎng)，故胎兒體重曲線下降，出生時新生兒頭圍與身高不受影響而體重偏低，外表呈營養(yǎng)不良狀態(tài)，有胎兒缺氧現(xiàn)象。伴有代謝不良，出生后常伴有低血糖，這是由于小而衰竭的肝臟要供應(yīng)葡萄糖給相對大的大腦之故，由于圍產(chǎn)期缺氧，可有神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但出生后軀體發(fā)育正常 （2）細(xì)胞數(shù)目減少 細(xì)胞數(shù)目減少表現(xiàn)為各器官的細(xì)胞數(shù)目減少特別是腦重量減低，但仍保持有相當(dāng)正常的細(xì)胞體積。主要原因為染色體畸變、宮內(nèi)感染、中毒或輻射等，這些危害因素在妊娠開始或在胚胎期已發(fā)生作用，故所分娩新生兒的體重、身長、頭圍相稱，但與胎齡不相稱，半數(shù)新生兒有畸形，且危及生存，幸存者常有腦神經(jīng)發(fā)育障礙。 （3）雙重細(xì)胞改變 雙重細(xì)胞改變者細(xì)胞體積縮小和數(shù)目減少并