PET-CT在非小細胞肺癌精確放射治療中的應(yīng)用

1、PET-CT在非小細胞肺癌精確放射治療中的應(yīng)用近年來，肺癌的發(fā)生率逐年上升。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者被確診時，70%80%已為局部晚期或晚期而失去手術(shù)切除的機會。放射治療是該期患者主要的治療手段。放射治療技術(shù)發(fā)展很快，三維立體適形放療(3D-CRT)、束流調(diào)強適形放療（IMRT）以及影像引導下的腫瘤放射治療（IGRT）等被逐步應(yīng)用于臨床。這些精確放療技術(shù)均以影像學成像技術(shù)進行精確定位。目前，CT、MRI、PET及PET/CT等醫(yī)學影像技術(shù)已成功地應(yīng)用于腫瘤的早期診斷、尋找轉(zhuǎn)移性腫瘤的原發(fā)病灶，確定腫瘤的分期，選擇最佳治療方案及指導腫

2、瘤治療等。由于放射治療學的不斷進步，PET/CT在腫瘤治療中的作用尤為突出。本文著重介紹PET/CT在NSCLC放射治療中的作用。1 PET/CT的成像原理PET是一種探測放射性核素標記的示蹤劑在體內(nèi)分布定量信息的無創(chuàng)檢查方法。它通過探測器接收正電子核素在體內(nèi)發(fā)生湮滅時發(fā)出的方向相反和能量相等的光子，再經(jīng)計算機重建成像，從而得到體內(nèi)示蹤劑分布圖像。目前用于PET的正電子發(fā)射性核素有碳11C、13N、15O、18F等。早在1931年Warburg等首先報道惡性腫瘤組織中普遍存在腫瘤細胞分裂增殖加快，腫瘤細胞內(nèi)的葡萄糖及氨基酸代謝率明顯增加，代謝水平明顯高于正常細胞，這一結(jié)論現(xiàn)已被體外及活體實驗所

3、證實。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白將葡萄糖轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。惡性腫瘤細胞有一個重要的生物學特性：由于腫瘤細胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量增加，細胞內(nèi)促進糖分解的己糖激酶和磷酸果糖激酶水平提高，腫瘤細胞葡萄糖代謝率提高。18F-fluorodeoxyglucose（氟代脫氧葡萄糖，F(xiàn)DG）是葡萄糖類似物，具有和葡萄糖相同的進入細胞途徑和方式，在己糖激酶的作用下被磷酸化生成6-磷酸-FDG，由于腫瘤細胞中缺乏磷酸酶，18F-FDG難以參與進一步代謝而被滯留在細胞內(nèi)，并隨時間在腫瘤細胞內(nèi)明顯積聚，病灶部位呈放射性濃聚影像，且濃聚程度與細胞內(nèi)葡萄糖的代謝水平高低呈正相關(guān)，這就是PET顯像的分子生物學基礎(chǔ)。近年來發(fā)展起來的多

4、功能分子成像系統(tǒng)PET/CT，集合了PET和CT的優(yōu)點，同時彌補了CT定性困難和PET對病灶進行精確定位困難、圖像分辨率差的缺陷，實現(xiàn)了解剖結(jié)構(gòu)信息與代謝信息的同機融合影像，不僅對病灶進行定性，同時還給病灶進行定位，極大地提高了診斷效能和準確性，為確定治療方案提供決策依據(jù)，還能為手術(shù)、放療提供精確的生物靶區(qū)定位信息，具有極高的診斷效能和臨床應(yīng)用價值。2 PET/CT在NSCLC臨床分期及制定治療方案中的應(yīng)用對NSCLC準確的臨床分期是正確制定治療方案的基礎(chǔ)，直接關(guān)系到療效和預(yù)后。準確的臨床分期可以避免不必要的手術(shù)治療，又可避免某些患者因過高分期而喪失根治術(shù)的機會。PET顯像從分子水平反應(yīng)腫瘤的

5、生化變化和代謝狀態(tài)，它可以產(chǎn)生三維重建圖像，可測量和測定特定器官、腫瘤和代謝部位的生物化學和生理特性，PET/CT的圖像融合不是兩者功能的簡單疊加，而使圖像的分辨率大大提高，腫瘤的定位更加準確，使解剖位置和病灶代謝兩者關(guān)系更為完善。PET/CT的聯(lián)合檢查相對于目前常用的CT、MRI，更能清楚直觀地了解腫瘤部位、淋巴結(jié)甚至遠處轉(zhuǎn)移的范圍，能改進腫瘤的術(shù)前TNM分期，可能成為非小細胞肺癌無創(chuàng)性分期中最為優(yōu)良的方法，直接決定患者治療方案的實施，明顯提高了臨床TNM分期的準確性。Seltzer等1對274例確診或可疑為肺癌的患者進行FDG-PET顯像，結(jié)果顯示，44%的患者改變了肺癌分期，其中分期上調(diào)

6、29%，下調(diào)15%；39%的患者改變了治療方式；15%的患者雖治療方式相同但改變了具體的治療手段。Hicks2等比較了153例肺癌患者PET顯像，顯示PET掃描改變了35%新病例的治療方案，包括34名患者由根治性治療轉(zhuǎn)為姑息療法，6名患者從姑息治療轉(zhuǎn)變?yōu)楦委煼?，PET結(jié)果可中度影響25%新病例的治療，尤其是放射治療。并通過比較顯像前后的分期，發(fā)現(xiàn)PET改變了43%患者的分期（33%分期增高，10%分期降低），35%改變了處理方案。Van Tinteren等3對188例疑似為NSCLC的患者分別進行非侵入性常規(guī)影像檢查并聯(lián)合FDG-PET，結(jié)果表明，F(xiàn)DG-PET減少了51%的開胸機率，避免了

7、20%不必要的手術(shù)治療。因此，若有條件，盡可能治療前行PET/CT全身檢查，它可以評估局部治療還是全身治療，局部治療是手術(shù)還是放射治療，以及需要實施何種手術(shù)或放療方案，為腫瘤局部治療提供先決條件。3 PET/CT在指導勾畫腫瘤靶區(qū)，保障精確放療的精確定位和精確計劃方面的應(yīng)用對于NSCLC的放療范圍，多數(shù)學者建議采用不做淋巴引流區(qū)域預(yù)防性照射的累及野放療技術(shù)，即放療靶區(qū)僅包括影像學上所顯示的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)外加一定邊界所形成的計劃靶體積（PTV）。因此，如何精確確定NSCLC的侵犯范圍就顯得尤為重要?，F(xiàn)在CT和MRI技術(shù)已成功應(yīng)用于三維適形放射治療靶區(qū)的確定，CT模擬是目前三維適形放射治療的必

8、要條件。但CT存在對軟組織分辨率低、MRI對鈣化灶不敏感等缺陷，應(yīng)用PET/CT更能精確地確定在單純CT或MRI上難以發(fā)現(xiàn)或者難以鑒別的腫瘤病灶（GTV），對三維適形放射治療提供更加精確的定位和更加合理的個性化治療計劃。Caldwell等4對 NSCLC患者的GTV勾畫進行了研究，30例患者分別行CT及PET/CT檢查，3名放射腫瘤學醫(yī)師分別勾畫病灶，其結(jié)果是各位醫(yī)師勾畫的GTV大小有很大不同，用CT勾畫病灶者最大和最小GTV的比為2.30：1，用PET/CT勾畫者僅為1.56：1。PET/CT在NSCLC放療計劃的實施中，尤其是靶區(qū)的勾畫，目前研究應(yīng)用最為廣泛。Nestle等5報道，34例肺

9、癌治療前做了PET分期檢查，根據(jù)CT作放療計劃，然后做回顧性分析，用PET設(shè)計照射野，并與CT的計劃比較。其結(jié)果：12例照射野的大小或形狀不一致，即其中10例照射野可縮小（中位數(shù)182cm2縮小到167cm2）。多數(shù)是由于中心型肺癌合并肺不張，使在CT圖像上確定靶區(qū)困難。Erdi6等利用PET與CT圖像融合，制定NSCLC的三維適形放療計劃：11例患者中，7例PTV增大（5%46%，平均19%），主要是因為PET較CT發(fā)現(xiàn)了更多的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；4例PTV減?。?%48%，平均18%），其中2例是因為排除了肺不張。Balogh等7對10例伴阻塞性肺炎和/肺不張的NSCLC患者分別行CT及PET/C

10、T檢查，放射腫瘤學專家為每個病例勾畫出GTVCT及GTVPET/CT。結(jié)果顯示，PET/CT圖像融合，使50%的病例因為避開了CT上認為是腫瘤的阻塞性肺炎或肺不張組織而GTV（包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶）縮??；其余病例GTV增加，其中1例是原發(fā)灶體積增大，其它均為PET/CT包括了CT尚未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。在確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，CT和/或MRI通過測量淋巴結(jié)的大小來判定縱隔淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，其標準是：淋巴結(jié)最短徑1cm的淋巴結(jié)被視為腫瘤轉(zhuǎn)移，但其診斷準確性僅為60%70%8。因此，單純應(yīng)用這些圖像來設(shè)計放射治療靶區(qū)，30%的患者會因為縱隔淋巴結(jié)判斷不準而出現(xiàn)靶區(qū)設(shè)計的不合理，造成腫瘤遺漏在靶區(qū)外或是正

11、常組織受到過度照射。Birim等9的meta分析顯示，PET判定縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳敏感性和特異性的ROC（受試者工作特性曲線）點值為0.9，而CT僅為0.7。這說明，在判斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確性方面，PET顯著優(yōu)于CT。4 PET/CT在評估NSCLC放療療效和隨訪中的作用PET的另一重要作用是腫瘤治療的監(jiān)測和評估。研究證實10，凡是對治療有反應(yīng)的腫瘤組織，其腫瘤細胞增殖減緩或停止，代謝水平明顯降低，腫瘤FDG的攝入量反映出腫瘤細胞的量和和腫瘤細胞的糖代謝率。PET不僅可以確定腫瘤性質(zhì)，而且可以定量的評估腫瘤代謝活度，這對于預(yù)測腫瘤的生物學行為和預(yù)測腫瘤對放、化療或內(nèi)分泌治療的生物活性反應(yīng)都

12、極其重要。同樣判斷腫瘤治療后復發(fā)還是瘢痕，尤其是NSCLC經(jīng)過巨能刀或放射治療后是遺留瘢痕還是腫瘤殘留復發(fā)，治療前后對照性PET檢查很能說明問題。有作者曾動態(tài)觀察腫瘤放療前后的PET/CT檢查，可以清楚地了解腫瘤放療后的體積大小和腫瘤代謝活度的變化，同CT和MRI相比，更容易判斷腫瘤治療的預(yù)后情況。不同個體腫瘤對不同治療的反應(yīng)有非常大的差異，這些差異是多原因造成的，和腫瘤的生物特性、臨床用藥情況、以及抗藥性和對放療抗拒等機制密切相關(guān)11。在治療前或早期確定腫瘤對治療的反應(yīng)，有利于制定準確的治療計劃，及時對治療進行調(diào)整。常規(guī)影像學檢查對療效評定的主要問題在于它們不是從病變活動性的角度，而是從腫塊

13、變化來評估療效，這需要較長時間才能確定。而PET顯像是從腫瘤活性、生物學信息等角度評價腫瘤療效，因而在治療的早期就能夠反映出療效來。研究顯示，化療后13周，腫瘤FDG攝取下降和治療療效密切相關(guān)12。5 標準攝取值（SUV）對NSCLC的診療價值及相關(guān)影響因素SUV(standardized uptake value)是判斷病灶良、惡性的最常用的半定量指標，是確定病變FDG活性增加程度的單位。SUV根據(jù)總的注射劑量和病人體重，對感興趣區(qū)內(nèi)病變組織中的FDG攝取情況進行了歸一化處理，使得病人之間有了可比性13。有的研究采用改良的SUV法-考慮到FDG在肌肉的分布高于脂肪，將體表面積或凈體重加入到S

14、UV計算中14。SUV值隨時間的推移而變化，因此，F(xiàn)DG注射后圖像采集時間必須標準化。其它因素，如采集時病人移動導致圖像模糊、注射FDG時血糖水平、部分容積效應(yīng)等對SUV的準確性均有影響。對于小于2倍PET探頭空間分辨的腫瘤病灶，由于部分容積效應(yīng)，F(xiàn)DG PET顯像會低估腫瘤的代謝活性；小于1.5cm的結(jié)節(jié)由于部分容積效應(yīng)更難于精確測量SUV15。以SUV2.5作為診斷肺結(jié)節(jié)性病變的截止點，其敏感性和特異性都很高。實際上，單純以視覺分析診斷1.5cm的結(jié)節(jié)性病變，可能敏感性更高。影響SUV測量準確性的因素比較多，主要有如下幾個：血糖水平：高血糖會競爭性抑制FDG的攝取，降低計算出的SUV值。血

15、糖高于200mg/ml時，應(yīng)推遲對病人的檢查，最好不在注射FDG前使用胰島素，否則，肌肉攝取FDG增高導致本底增加，靶/本底比值降低；SUV是時間依賴性的，惡性病灶的SUV通常在注射后90分鐘達到較高水平12；感興趣區(qū)的大?。惑w重或體表面積；注射漏于皮下，導致不能準確測量SUV12。系統(tǒng)空間分辨率；重建模式：濾波反投影重建低估真實放射性計數(shù)的20%，其低估程度遠大于疊代重建法（低估5%）。6 PET/CT應(yīng)用于NSCLC放療時應(yīng)注意的問題6.1 如何客觀定量顯示腫瘤大小 PET為惡性腫瘤放射治療計劃設(shè)計提供了非常豐富的信息。然而，PET圖像所顯示的腫瘤大小在不同的顯像條件下，臨床表現(xiàn)差異非常之

16、大。放射治療作為局部治療手段，需要非常準確地了解腫瘤實際大小和所處的位置方能精確確定腫瘤靶區(qū)。因此，應(yīng)用什么客觀手段來顯示腫瘤實際大小和所處的位置是PET圖像參與放療靶區(qū)設(shè)定前所必須解決的問題。為解決上述問題，不少研究者嘗試應(yīng)用半定量指標來進行半定量的分析。半定量指標主要有兩類：示蹤劑的SUV和腫瘤組織與正常組織攝取的比值（靶/本底）。在PET圖像半定量分析中，使用最多的仍為SUV。Black等16開展了探索SUV精確確定腫瘤體積價值的體模實驗，應(yīng)用不同大小的腫瘤假體，在假體內(nèi)注射不同劑量的18F-FDG藥物。結(jié)果顯示一定的SUV閥值能反映腫瘤實際大小，而且該閥值高低與腫瘤的本底18F-FDG

17、攝取值高低密切相關(guān)。但是該研究僅僅作了體模實驗，尚未見臨床腫瘤的驗證資料。研究顯示，SUV可能是一重要的半定量分析指標。但是，必須看到臨床在應(yīng)用SUV作為量化指標時尚存在一定問題，如設(shè)備的硬件條件、衰減校正、勾畫感興趣區(qū)的方法和大小等均會影響其臨床應(yīng)用的準確性17,18。6.2 PET采集到的腫瘤圖像是否反映了NSCLC病灶的內(nèi)在腫瘤邊界（ITV） 所謂ITV是指腫瘤隨著器官自主運動（如呼吸移動和胃腸道蠕動等）而移動，為了防止腫瘤被遺漏在靶區(qū)外而在腫瘤外另放的邊界大小。由于目前臨床上使用的PET機器采集圖像的時間長，對于肺等移動器官，在每個區(qū)域采集PET圖像時包含了多個呼吸運動時相中腫瘤隨呼吸運動而移動的信息，將造成PET圖像中腫瘤范圍大于實際腫瘤大小的假象。關(guān)于PET圖像上的信息是否反映了NSCLC的ITV，有作者開展了體模的模擬實驗。對運動體模所進行的PET掃描檢查結(jié)果顯示，PET圖像反映了運動腫瘤模型運動的三維邊界，可以作為確定個體患者ITV的依據(jù)19。但是，若放療中采用了呼吸門控或跟蹤技術(shù)，臨床上需要了解腫瘤實際大小時，有作者建議PET圖像采集時需要采用呼吸門控技術(shù)來控制腫瘤的運動，減少運