芳香化酶抑制劑在乳腺癌內分泌治療中的應用

1、芳香化酶抑制劑在乳腺癌內分泌治療中的應用    【關鍵詞】  乳腺癌內分泌治療是治療乳腺癌的主要手段之一，1896年英國學者Beatsom采用卵巢切除術治療絕經期前晚期乳腺癌，開創(chuàng)了內分泌治療乳腺癌的歷史。20世紀60年代后期成功分離出雌激素受體（ER）后，乳腺癌內分泌治療選擇性地用于ER陽性的病例，治療效果有了顯著提高?？诜窖醢访咳?0mg已作為乳腺癌內分泌治療的常規(guī)方法，廣泛用于各期乳腺癌的治療中。20世紀90年代，第三代高選擇性芳香化酶抑制劑的出現，使內分泌治療進入了一個嶄新的時代。    1 芳香化酶的

2、結構與功能    芳香化酶是一種由503個氨基酸組成的酶蛋白，由定位于人15q21.1上的芳香化酶基因編碼。該基因全長123kb，由10個外顯子構成，該基因的3端的約30kb的基因序列編碼著芳香化酶蛋白，而5端的約93kb基因序列為調控區(qū)，內含多個啟動子，參與芳香化酶基因的轉錄調節(jié)。實驗發(fā)現，這些不同的啟動子可能感受不同的組織內不同的微環(huán)境狀態(tài)而產生組織的特異性表達 1，2  。芳香化酶又稱雌激素合成酶，在體內催化雄激素向雌激素的轉化，其蛋白在許多組織中都有不同程度的表達，如卵巢、乳腺、皮膚、肌肉等。芳香化酶在卵巢的高表達是絕經前女性體內雌激素合成的重要

3、途徑，而外周組織，如脂肪、肌肉等的表達是絕經后女性體內雌激素合成的主要途徑。臨床研究發(fā)現，因基因突變而導致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈現男性化特征，其外生殖器和子宮以及乳腺發(fā)育障礙 3  。2 芳香化酶在乳腺癌中的表達和意義    目前認為乳腺組織局部高雌激素水平的微環(huán)境，是乳腺癌發(fā)生的重要原因。Aebi等報道60%的絕經期前乳腺癌具有激素依賴性 4  ，雖然絕經期后的女性由于卵巢功能的減退，循環(huán)血內的雌激素主要由脂肪、肌肉組織內的芳香化酶轉化腎上腺分泌的雄激素而來，但其合成雌激素能力遠低于絕經前的卵巢，因此絕經后女性的循環(huán)血內雌激素水平較

4、絕經前明顯降低，但目前研究發(fā)現在絕經期后女性乳腺組織內雌激素濃度可高于循環(huán)血中濃度的10倍，達到了絕經前女性體內雌激素水平 5  。    實驗研究發(fā)現雌激素可刺激乳腺癌細胞株MCF-7和正常乳腺上皮細胞的增殖，阻斷芳香化酶的活性可以抑制MCF-7細胞的增殖，但對正常乳腺上皮組織作用不明顯;動物實驗也發(fā)現高表達芳香化酶的轉基因小鼠的乳腺組織呈現出癌前病變的狀態(tài)。Brodie等也報道了芳香化酶的活性與乳腺癌增殖指標PCNA有相關性 6  。這些結果都提示了乳腺癌中高表達的芳香化酶與乳腺癌組織中高濃度的雌激素水平密切相關，這就為臨床上應用芳香化酶抑

5、制劑治療乳腺癌提供了理論依據。Bezwoda等發(fā)現對芳香化酶抑制劑敏感的患者的平均芳香化酶活性水平較那些對芳香化酶抑制劑無效的患者為高，提示芳香化酶活性程度可能是除ER外的可預測芳香化酶抑制劑治療敏感性的指標 7  。3 芳香化酶抑制劑的類型    第一代芳香化酶抑制劑氨基導眠能最初是作為抗驚厥藥物應用于臨床，在20世紀60年代實驗性用于某些激素敏感性的晚期乳腺癌取得了一定的效果。但是它在抑制芳香化酶的同時還廣泛抑制了其它膽固醇代謝過程中的一些羥基化作用。從而影響體內腎上腺皮質激素的代謝。隨著對芳香化酶抑制劑作用機制的了解，人們開始尋找具有芳香化酶的特異

6、性而不影響其它內分泌代謝的抑制劑。20世紀90年代國際上幾家知名的制藥企業(yè)，相繼開發(fā)上市了一些第三代芳香化酶抑制劑，如阿那曲唑（Anastrozole）、來曲唑（Letrozole）、依西美坦（Atromasin）等。    芳香化酶抑制劑根據作用機制的不同可分為兩類:類固醇類芳香化酶失活劑和非類固醇類的芳香化酶抑制劑。類固醇類芳香化酶失活劑其結構與芳香化酶的作用底物雄激素的結構十分相似，與芳香化酶蛋白結合后導致酶活性永久失活;非類固醇類的芳香化酶抑制劑可特異性與芳香化酶中的細胞色素P450結合，阻礙NADPH脫氫氧化過程，從而抑制芳香化酶的活性。第三代類固醇類芳

7、香化酶失活劑（依西美坦）和第三代非類固醇類芳香化酶抑制劑（來曲唑或阿那曲唑）都可以通過抑制體內芳香化酶的活性而使絕經后女性體內雌激素水平降低到一個測不出的不平 8  。4 芳香化酶抑制劑在臨床應用的研究    三苯氧胺（TAM）是最常用的乳腺癌內分泌治療的藥物，對于激素敏感的乳腺癌患者，無論是絕經前還是絕經后，均可以改善預后。NSABP-14試驗 9  和NATO試驗證實了口服TAM能提高ER陽性率，淋巴結陰性或陽性患者的10年無病生存率（DFS）和總生存率（OS）。但是長期服用TAM可以明顯增加子宮內膜癌的發(fā)生風險，增加血栓形成的機會，而第三

8、代芳香化酶抑制劑副反應的發(fā)生率較低。大量的臨床實驗對這兩類藥物在乳腺癌輔助治療中的療效進行了比較。ATAC試驗（阿那曲唑與三苯氧胺單用以及聯合用藥的前瞻性隨機臨床試驗）是關于第三代芳香化酶抑制劑用于輔助治療乳腺癌最早的大規(guī)模試驗。自1996年7月2003年3月，全球381個研究中心共9366例絕經后受體陽性或不明患者入組，2002年在Lancet上發(fā)表了中位隨訪33個月的結果 10  。結果顯示，阿那曲唑較TAM改善了絕經后受體陽性患者的DFS（P=0.013），降低了對側乳腺癌發(fā)生率（P=0.007），在不良反應方面，潮熱、體重增加、陰道流血、陰道分泌物增多、子宮內膜癌、血栓性疾病

9、的發(fā)生率，阿那曲唑均較三苯氧胺低（P<0.05），第二年又報道了隨訪44個月的結果 11  ，與中位隨訪33個月的結果相似。2003年的St Antonio乳腺癌會議上，Dousett 12  報道了受體狀況與療效之間的關系。對ER（+），PR（-）的乳腺癌患者，阿那曲唑與TAM的風險比是0.48，相對風險降低52%，顯示阿那曲唑療效顯著優(yōu)于TAM（P<0.001）。從這些結果可以看出在乳腺癌輔助治療中阿那曲唑比TAM的效果好，且在長期用藥安全性方面有更大的優(yōu)勢。    Kvinnsland等 13  報道的137例ER（

10、+）的三苯氧胺治療失敗后的轉移性乳腺癌中，應用依西美坦治療的結果顯示客觀有效率為25%，臨床獲益率為60%。Lonnlng等 14  報道的241例絕經后轉移性乳腺癌患者，在三苯氧胺和二線類固醇類芳香化酶抑制劑治療失敗后，應用依西美坦治療有效率為7%，臨床獲益率達到24%。因此，可以認為依西美坦在絕經后轉移性乳腺癌的二線和三線治療中有明顯的療效。為了比較依西美坦和三苯氧胺一線治療絕經后轉移性乳腺癌的療效，已結束的EORTC10951臨床期試驗結果顯示，依西美坦客觀有效率為41%，臨床獲益率為57%;三苯氧胺組客觀有效率為17%，臨床獲益率為42%。在不良反應方面，發(fā)生水腫、潮熱、惡心

11、、血脂的影響，依西美坦組均明顯少于他莫昔芬組 15，16  。Torget實驗 17  （阿那曲唑與三苯氧胺對比試驗）和來曲唑與三苯氧胺的隨機對比前瞻性研究 18  也取得了類似的結果。這些均提示第三代芳香化酶抑制劑可以替代三苯氧胺成為復發(fā)性乳腺癌的一線內分泌治療藥物。    絕經后ER+和/或PR（+）的手術切除困難的局部晚期乳腺癌（LABC）或癌體較大愿意保乳治療的患者應用芳香化酶抑制劑治療后可使一部分患者得到手術或保乳的機會，我們稱之為新輔助內分泌治療，與新輔助化療相比，內分泌治療毒、副作用反應低，患者生活質量明顯改善。為了驗證第三代芳香化酶的療效，來自16個國家的55個乳腺癌治療中心進行了來曲唑與三苯氧胺在新輔助治療中的期隨機對照試驗 19  ，共有237例絕經后激素受體陽性，乳腺癌腫塊大，不適合保乳的患者分為兩組服藥，4個月評價效果，來曲唑組保乳手術率為48%，明顯高于三苯氧胺組的36%（P=0.036）。提示新輔助化療為絕經后激素受體陽性的手術切除困難的LABC或不宜保乳手術的患者獲得治療成功提供了一條新的途徑。 對于三苯氧胺與芳香化酶抑制劑序貫用藥的問題，意大利學者進行了IAT試驗（三苯氧胺與芳香化酶抑制劑序貫使用的輔助治療臨床研究）。對448例乳腺癌患者，在口服TAM23年隨機分為