大劑量皮質(zhì)激素吸入治療高原地區(qū)重癥哮喘發(fā)作的研究

1、    大劑量皮質(zhì)激素吸入治療高原地區(qū) 重癥哮喘發(fā)作的研究        【摘要】目的探討大劑量皮質(zhì)激素吸入是否有助于激動(dòng)劑對(duì)高原地區(qū)重癥哮喘發(fā)作的治療。方法采用隨機(jī)雙盲對(duì)照方法，將42例高原地區(qū)重癥哮喘發(fā)作患者分為布地奈德組和對(duì)照組，每組21例。兩組先吸入特布他林氣霧劑2.5 mg，然后布地奈德組吸入布地奈德氣霧劑1.2 mg，對(duì)照組吸入安慰劑。10 min后各重復(fù)1次。所有受試者給藥前、后檢查肺功能、輔助呼吸肌活動(dòng)，并觀察患者呼吸困難、哮鳴音變化。后3項(xiàng)依據(jù)嚴(yán)重

2、程度計(jì)分，平均值為臨床指數(shù)。結(jié)果給藥后1、2、4、6 h布地奈德組一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1占預(yù)計(jì)值%)分別為(43±5)%、(50±5)%、(57±5)%、(67±6)%；最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值百分比(PEF占預(yù)計(jì)值%)分別為(47±5)%、(55±6)%、(62±7)%、(69±7)%；臨床指數(shù)分別為5.1±0.8、4.3±0.6、3.5±0.6、2.5±0.4和對(duì)照組FEV1占預(yù)計(jì)值%：分別為(42±5)%、(44±5)%、(45

3、77;5)%、(45±5)%；PEF占預(yù)計(jì)值%：分別為(46±5)%、(47±5)%、(49±6)%、(49±6)%；臨床指數(shù)分別為5.3±0.7、5.0±0.5、4.9±0.7、4.8±0.7與給藥前布地奈德組：分別為(35±5)%、(38±5)%、8.3±1.0；對(duì)照組：分別為(33±5)%、(38±5)%、8.3±1.1比較，差異均有顯著性(P均0.01)；給藥后2、4、6 h布地奈德組三項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異均有顯著性(P0.01)。布

4、地奈德組有效率(95%)與對(duì)照組(62%)比較，差異有顯著性(P0.05)。結(jié)論大劑量布地奈德和特布他林聯(lián)合吸入是治療高原地區(qū)重癥哮喘發(fā)作的理想方法，且大劑量布地奈德吸入后2 h就可出現(xiàn)明顯的治療作用。【關(guān)鍵詞】布地奈德；哮喘；高原Inhaled budesonide for severe asthma at high altitudeYANG Shengyue, FENG Enzhi, SUO Yumei, et al.(Department of Respiratory Medicine, Fourth Hospital of PLA, Xining 810014, China)【Abst

5、ract】ObjectiveTo determine the benefit of inhaled high dose budesonide combined with terbutaline in patients with severe asthma at high altitude. Methods42 patients with severe asthma at high altitude were assigned in a randomized， double-blind fasion to receive either budesonide combined with terbu

6、taline (budesonide group, 21 cases) or terbutaline with placebo (control group, 21 cases). Both groups received terbutaline delivered by a metered-dose inhaler in a dose of 2.5 mg. Budesonide delivered by a metered-dose inhaler in 1.2 mg in budesonide group and placebo managed by a specially prepare

7、d metered-dose inhaler in control group were administered after terbutaline treatment above procedures. Repeated once after 10 min. Before and after therapy, the scores of the activity of accessory respiratory muscles, dyspnea, wheezing (clinical index) and lung function were documented. ResultsAt 1

8、, 2, 4, 6 h after therapy, FEV1% (43±±5)%， (50±5)%，(57±5)%， (67±6)%, PEF% (47±5)%, (55±6)%, (62±7)%, (69±7)%, clinical index (5.1±0.8, 4.3±0.6, 3.5±0.6, 2.5±0.4) in budesonide group and FEV1% (42±5)%, (44±5)%, (45±5)%, (

9、45±5)%, PFE% (46±5)%, (47±5)%, (49±6)%, (49±6)%, clinical index (5.3±0.7, 5.0±0.5, 4.9±0.7, 4.8±0.7) in control group were difference markedly comperaed with before therapy budesonide group was (35±5)%, (38±5)%, 8.3±1.0, and control group w

10、as (33±5)%, (38±5)%, 8.3±1.1, respectively, all (P0.01). ConclusionsHigh dose of inhaled budesonide combined with terbutaline should be an effective therapy for patients with severe asthma at high altitude. Budesonide inbaled in high dose produces therapeutic effects as soon as 2 h af

11、ter therapy.【Key words】Budesonide;Asthma;High altitude盡管對(duì)急重癥支氣管哮喘用類固醇激素治療仍有爭(zhēng)議，但多數(shù)資料證明有效，有認(rèn)為通常不推薦應(yīng)用吸入型激素1，2。我們對(duì)42例高原地區(qū)(海拔2 2603 300 m)重癥支氣管哮喘發(fā)作患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)，以探討大劑量糖皮質(zhì)激素吸入是否有助于激動(dòng)劑對(duì)高原地區(qū)重癥哮喘發(fā)作的治療。表1兩組患者治療前臨床資料分析(±s)組別例數(shù)年齡(歲)體重(kg)身高(cm)發(fā)作時(shí)間(h)呼吸(次/min)心率(次/min)PEF占預(yù)計(jì)值百分比(%)FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(%)臨床指數(shù)(平均分值)對(duì)

12、照組2134±762±5166±514±526±4110±1038±533±58.2±1.1布地奈德組2133±860±6167±515±526±5111±938±535±58.3±1.0P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05對(duì)象與方法一、 對(duì)象42例均為支氣管哮喘發(fā)作入院患者，符合全國(guó)哮喘會(huì)議制訂的支氣管哮

13、喘的定義、診斷、嚴(yán)重度分級(jí)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)中的重度3，并除外慢性咳嗽、心、肝、腎疾病、妊娠及其他內(nèi)科疾病。男26例，女16例，年齡1849歲。隨機(jī)分為兩組：布地奈德組特布他林(terbutaline)+布地奈德(budesonide)21例：男12例，女9例；對(duì)照組(特布他林+安慰劑)21例：男13例，女8例。兩組的臨床表現(xiàn)、體征、肺功能改變差異無顯著性（P>0.05，表1）。入院前24 h內(nèi)使用過激動(dòng)劑者，布地奈德組(71%)與對(duì)照組(67%)比較差異無顯著性(P>0.05)。入院前7 d內(nèi)僅對(duì)照組少數(shù)患者(29%)使用過非吸入類固醇。二、 方法兩組患者用定量型噴霧器先吸入特布他林

14、氣霧劑2.5 mg(5噴，每噴0.5 mg)，然后布地奈德組吸入布地奈德氣霧劑1.2 mg(6噴，每噴0.2 mg)，對(duì)照組吸入安慰劑。10 min后各重復(fù)1次。布地奈德組2次計(jì)特布他林5 mg，布地奈德2.4 mg；對(duì)照組計(jì)特布他林5 mg。兩組患者的氧療(4 L/ min)、抗感染及補(bǔ)液等基礎(chǔ)治療相同，未用茶堿類及口服或注射糖皮質(zhì)激素。在給藥前和給藥后1、2、4、6 h檢查記錄肺功能、呼吸、心率、輔助呼吸肌活動(dòng)、呼吸困難、哮鳴音變化。用全自動(dòng)電腦肺功能儀(AS-500)測(cè)一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1占預(yù)計(jì)值%)和最大呼氣流量占預(yù)計(jì)值百分比(PEF占預(yù)計(jì)值%)，連續(xù)測(cè)3次，取其

15、最大值。用心電監(jiān)護(hù)儀(M-1722B)連續(xù)監(jiān)測(cè)記錄心電。輔助呼吸肌活動(dòng)依胸鎖乳突肌回縮程度、呼吸困難依患者自覺氣短程度和喘息依肺部哮鳴音多少評(píng)估。以上病情記錄分為度，度（輕度）計(jì)1分，度（中度）計(jì)2分，度（重度）計(jì)3分。3項(xiàng)計(jì)分的平均值為臨床指數(shù)。給藥6 h后根據(jù)患者有無惡心、心悸、焦慮、震顫、頭痛副作用評(píng)分(無癥狀為0分，有癥狀為1分)。療效判斷：6 h后患者喘息或呼吸困難緩解，40<FEV1占預(yù)計(jì)值% 70為有效;呼吸困難、輔助呼吸肌活動(dòng)無改善，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%<40為無效；病情加重者為惡化。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：用SPMR統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，采用方差分析、t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以&

16、#177;s表示。結(jié)果一、給藥后FEV1占預(yù)計(jì)值%和PEF占預(yù)計(jì)值%變化布地奈德組和對(duì)照組給藥后1、2、4、6 h，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%和PEF占預(yù)計(jì)值%較給藥前顯著增加(P均<0.01)；給藥后2、4、6 h，布地奈德組2項(xiàng)指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；給藥后布地奈德組2項(xiàng)指標(biāo)各時(shí)間點(diǎn)之間比較，差異均有非常顯著性(P<0.01)，且隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，以6 h增加最顯著，而對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)之間比較差異無顯著性(P均>0.05，表2，3)。表2兩組FEV1占預(yù)計(jì)值百分比變化(%，±s)組別例數(shù)治療前治療后1 h2 h4 h6 h對(duì)照組2133±54

17、2±5*44±545±5*45±5*布地奈德組2135±543±5*50±5*57±5*67±6*注：與治療前比較*P<0.01；與對(duì)照組比較P<0.01(下同) 表3兩組PET占預(yù)計(jì)值百分比變化(%，±s)組別例數(shù)治療前治療后1 h2 h4 h6 h對(duì)照組2138±546±547±549±6*49±6*布地奈德組2138±547±5*55±6*62±7*69±7*二、臨床病情變化給藥

18、后布地奈德組和對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)的臨床指數(shù)均較給藥前顯著降低(P<0.01)；給藥后2、4、6 h布地奈德組均顯著低于對(duì)照組(P<0.01)；給藥后布地奈德組各時(shí)間點(diǎn)之間比較差異均有非常顯著性 (P<0.01)，且隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，以6 h最顯著，對(duì)照組各時(shí)間點(diǎn)之間比較差異無顯著性(P>0.05，表4)。布地奈德組有效率為95%，無效率為5%，無一例惡化；對(duì)照組有效率為62%，無效率為24%，惡化率為10%，兩組有效率比較（25.558，P<0.05）。 表4兩組臨床指數(shù)(平均分值)變化比較(±s)組別例數(shù)治療前治療后1 h2 h4 h6 h對(duì)照組218.3

19、±1.15.3±0.7*5.0±0.5*4.9±0.7*4.8±0.7*布地奈德組218.3±1.05.1±0.8*4.3±0.6*3.5±0.6*2.5±0.4*三、副作用給藥6 h時(shí)，對(duì)照組平均心率增加（2.8±0.9）次/min，布地奈德組平均增加（3.2±1.0）次/min，兩組比較差異無顯著性 (P>0.05)。連續(xù)心電監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)心律失常。惡心、心悸、震顫、頭痛的發(fā)生率，布地奈德組分別為1例(5%)、1例(5%)、5例(24%)、2例(10%)，對(duì)照組分別為1

20、例(5%)、1例(5%)、6例(29%)、3例(14%)。綜合評(píng)分，布地奈德組為（0.11±0.07）分，對(duì)照組為（0.13±0.09）分，兩組比較差異無顯著性(P>0.05)。 討論現(xiàn)已公認(rèn)，支氣管哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，糖皮質(zhì)激素是目前臨床治療哮喘最有效的抗炎藥物。其主要機(jī)制是糖皮質(zhì)激素抑制巨噬細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞釋放介質(zhì)，減輕炎性介質(zhì)引起的血管滲漏，抑制遲發(fā)性反應(yīng)和支氣管高反應(yīng)性；抑制炎性細(xì)胞特別是嗜酸細(xì)胞進(jìn)入肺內(nèi)；抑制支氣管腺體的過度分泌，增強(qiáng)粘液、纖毛系統(tǒng)的清除功能；增強(qiáng)受體激動(dòng)劑的支氣管舒張作用。通常經(jīng)靜脈或口服給藥較多，但單純以吸入途徑給藥較少。我們采用

21、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，吸入大劑量受體激動(dòng)劑特布他林后再吸入大劑量皮質(zhì)激素布地奈德組，給藥后2、4、6 h，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值%、PEF占預(yù)計(jì)值%和臨床指數(shù)的改善均顯著優(yōu)于單純吸入激動(dòng)劑組(P<0.01)。結(jié)果表明，吸入大劑量皮質(zhì)激素和激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用是治療高原地區(qū)重癥哮喘發(fā)作的理想方法。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療哮喘的起效時(shí)間問題，通常認(rèn)為，經(jīng)口服或靜脈給藥起效時(shí)間至少需要612 h。Husby等4報(bào)道，給哮喘兒童吸入布地奈德2 mg后2 h，臨床病情明顯改善。最近Klassen等5也報(bào)道，給輕、中度哮喘兒童吸入布地奈德后能使臨床癥狀迅速(2 h內(nèi))而顯著的減輕。Rodrigo等6對(duì)成人急性重癥哮喘

22、患者吸入大劑量氟尼縮松后，2 h就出現(xiàn)明顯的治療效果。我們對(duì)高原地區(qū)成人重癥哮喘發(fā)作患者給予大劑量布地奈德吸入后2 h，臨床指數(shù)和肺功能改善均較單純吸入特布他林者顯著，以6 h時(shí)最明顯。結(jié)果表明，大劑量糖皮質(zhì)激素吸入治療高原地區(qū)重癥哮喘發(fā)作，2 h就可出現(xiàn)明顯的快速效果，且隨時(shí)間的延長(zhǎng)效果愈好。根據(jù)分子機(jī)制，糖皮質(zhì)激素是以被動(dòng)擴(kuò)散的方式透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與胞漿內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，所以，它的治療作用是緩慢的7。但我們的試驗(yàn)結(jié)果和最近有作者5，6報(bào)道，發(fā)現(xiàn)大劑量糖皮質(zhì)激素吸入治療哮喘，在2 h就出現(xiàn)明顯的快速效果，提示可能還存在其他作用機(jī)制。關(guān)于糖皮質(zhì)激素吸入的劑量問題，通常認(rèn)為布地

23、奈德吸入量為0.41.6 mg/d，分24次給予。Rodrigo6報(bào)道，急性重癥哮喘患者在2 h分次吸入氟尼縮松計(jì)6 mg，2 h就取得顯著療效。本組患者在10 min吸入布地奈德氣霧劑2.4 mg后，2 h出現(xiàn)明顯的治療效果，且隨時(shí)間的延長(zhǎng)效果愈好。結(jié)果表明，10 min內(nèi)經(jīng)氣道吸入布地奈德2.4 mg就能較快地減輕哮喘發(fā)作患者的氣道局部炎癥和氣道高反應(yīng)性，快速改善病情和肺功能。再增加劑量是否效果更好，其量-效關(guān)系如何，需要進(jìn)一步對(duì)照研究。大劑量受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，由于藥物的相互作用，可能會(huì)產(chǎn)生生化紊亂而對(duì)心血管系統(tǒng)有一定潛在性危害。在本組研究中，給藥后6 h，布地奈德組和對(duì)照組

24、的心率僅略有增加，兩組之間比較差異無顯著性。我們認(rèn)為，兩組患者的心率反應(yīng)是激動(dòng)劑治療反應(yīng)的特有表現(xiàn)。兩組副作用綜合評(píng)分比較差異也無顯著異性。但長(zhǎng)期吸入大劑量皮質(zhì)激素和激動(dòng)劑聯(lián)合應(yīng)用的副作用和安全性需進(jìn)一步對(duì)照研究。作者單位：楊生岳(810014 西寧，解放軍第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科)馮恩志(810014 西寧，解放軍第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科)索玉梅(810014 西寧，解放軍第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科)張瑛(810014 西寧，解放軍第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科)高玲(810014 西寧，解放軍第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科)董紅梅(810014 西寧，解放軍第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科)參考文獻(xiàn)1.Reed CE. Aerosol glucocorticoid treatment of asthma. Am Rev Respir Dis, 1990, 141:82-88.2.Guttman AM, Afi