臨床心血管疾病的實(shí)驗(yàn)診斷進(jìn)展

1、臨床心血管疾病的實(shí)驗(yàn)診斷進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科（100730）鄢盛愷摘 要：心臟標(biāo)志物在臨床心血管疾病的早期診斷、治療、病情監(jiān)測(cè)及估計(jì)病人的預(yù)后等方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。在心肌梗死的實(shí)驗(yàn)診斷方面，臨床推薦將一種快速升高的早期標(biāo)志物如肌紅蛋白（Mb）與另一種為持續(xù)升高且特異性高的確診標(biāo)志物如心肌肌鈣蛋白（cTnI和cTnT）的聯(lián)合使用。cTn是目前公認(rèn)的診斷心肌損傷（尤其是心肌梗死）靈敏性和特異性最好的生物標(biāo)志物。缺血修飾白蛋白（IMA）是評(píng)價(jià)心肌缺血的較好的生物標(biāo)志物，已用于cTn陰性及心電圖正常的病人心肌缺血的排除。在心力衰竭的實(shí)驗(yàn)診斷方面，鈉尿肽（BN

2、P）已被確認(rèn)為是較好的心力衰竭時(shí)的心臟標(biāo)志物，臨床最常用于鑒別充血性心力衰竭和肺功能不全。在將來(lái)心臟事件危險(xiǎn)的檢測(cè)方面，除血脂異?？勺鳛閯?dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素外，超敏CRP（hs-CRP）作為一種炎性標(biāo)志物，也是較好的用作將來(lái)心血管疾病危險(xiǎn)性的評(píng)估指標(biāo)。本文從上述3個(gè)主要方面對(duì)目前臨床心血管疾病的實(shí)驗(yàn)診斷進(jìn)展進(jìn)行了介紹與展望。關(guān)鍵詞：肌鈣蛋白 缺血修飾白蛋白 鈉尿肽 C反應(yīng)蛋白眾所周知，心血管疾病是威脅人類健康與生命的頭號(hào)殺手，高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率及較高的治療費(fèi)用已使其成為阻礙社會(huì)發(fā)展的一大障礙。最近的流行病學(xué)資料顯示，目前美國(guó)有5000萬(wàn)病人患高血壓，每年有760萬(wàn)病人患心肌梗死，已

3、有490萬(wàn)病人被診斷為充血性心力衰竭。我國(guó)現(xiàn)有高血壓患者達(dá)1.6億，高血脂人數(shù)達(dá)1.6億，約有400萬(wàn)心力衰竭病人，平均每12秒就有一人死于心血管疾病，心血管疾病已逐漸成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民的第一位死因。近年來(lái)，隨著臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展與研究的深入，許多新的檢測(cè)項(xiàng)目（特別是一些心臟標(biāo)志物）的相繼問(wèn)世，檢驗(yàn)方法也不斷更新與改進(jìn)，極大地促進(jìn)了臨床心血管疾病的實(shí)驗(yàn)診斷的革命。50多年的發(fā)展歷史表明，臨床實(shí)驗(yàn)室檢查在心血管疾病的防治中責(zé)任重大，在心血管疾病的早期診斷、早期治療、病情監(jiān)測(cè)及估計(jì)病人的預(yù)后等方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。1 心肌梗死的實(shí)驗(yàn)診斷對(duì)于急診胸部不適疑為心肌梗死的患者，目前多用心電圖結(jié)合

4、心肌損傷標(biāo)志物如肌酸激酶（CK）、肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）、肌紅蛋白（myoglobin，Mb/Myo）及心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）I或T等進(jìn)行診斷與鑒別診斷15。這些標(biāo)志物在正常情況下存在于心肌細(xì)胞中，心肌梗死發(fā)作后釋放入血，若在血中發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)水平升高則表明有心肌損傷存在。相對(duì)而言，CK、CK-MB和Mb等心臟特異性稍差一些，若體內(nèi)其他部位肌肉受損，血中這些標(biāo)志物水平也可升高。近些年來(lái)，cTn（包括cTnI和cTnT）的臨床檢測(cè)越來(lái)越受到重視。cTn只存在于心臟，是目前診斷心肌損傷（尤其是心肌梗死）靈敏性和特異性最好的生物標(biāo)志物，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（

5、acute coronary syndrome，ACS）的危險(xiǎn)性分類中也有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。選擇測(cè)定cTnI或cTnT，完全取決于醫(yī)院自身具體情況，通常認(rèn)為這兩項(xiàng)試驗(yàn)的臨床應(yīng)用價(jià)值相同。cTn是目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的診斷心肌損傷的確診標(biāo)志物，急性心肌梗死發(fā)作后410h升高，1248h達(dá)到高峰，增高可持續(xù)710d（cTnI）或1014d（cTnT）。特別有利于診斷遲到的心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）、心肌炎的一過(guò)性損傷?，F(xiàn)用的指南強(qiáng)調(diào)病人入院后812h期間應(yīng)多次測(cè)定，因?yàn)閺男募∈軗p到血中出現(xiàn)cTn有一個(gè)延遲期，連續(xù)監(jiān)測(cè)對(duì)于避免漏診心肌梗死很重要。若病人血中cTn水平持續(xù)升高，則很可能發(fā)生心肌損傷

6、并且發(fā)生心臟病的危險(xiǎn)性增加。cTn（或其他以上所指標(biāo)志物）正常并不能說(shuō)明沒(méi)有心臟病，只能說(shuō)明沒(méi)有心肌受損。若胸痛是心梗的先兆的話，測(cè)定血清心肌損傷標(biāo)志物之后再進(jìn)行其他進(jìn)一步的檢查是非常必要的。目前對(duì)于心肌標(biāo)志物的應(yīng)用，臨床推薦的常用方案是兩種標(biāo)志物的聯(lián)合使用，即將一種快速升高的早期標(biāo)志物（如Mb）與另一種為持續(xù)升高且特異性高的確診標(biāo)志物（如cTn）的聯(lián)合使用。此方案有助于快速鑒別非心肌梗死的胸痛患者，改善急診科的周轉(zhuǎn)及對(duì)患者的管理。特別是明顯改善了ACS診斷的準(zhǔn)確性和適時(shí)性，減少了患者的觀察時(shí)間和費(fèi)用。當(dāng)然對(duì)于因胸痛入院后的幾個(gè)小時(shí)（發(fā)病6h后）仍不能確定ACS的患者，使用早期標(biāo)志物是不必要的

7、。在這種情況下，建議單獨(dú)測(cè)定cTn4。最近，缺血修飾白蛋白（IMA）測(cè)定這一新的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，已用于在急診室就診的胸痛病人的診斷及鑒別診斷6。目前認(rèn)為IMA是評(píng)價(jià)心肌缺血的較好的生物標(biāo)志物，檢測(cè)出ACS（特別是早期心肌缺血）的靈敏度較高。如果發(fā)生缺血，IMA的水平就會(huì)發(fā)生變化（升高）。美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)此實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目用于在cTn陰性及心電圖正常的病人中排除心肌缺血。然而，有些沒(méi)有缺血證據(jù)的病人，也可能有高水平的IMA。因此，IMA水平升高的病人，需要進(jìn)行進(jìn)一步檢查，以確定是否心臟方面存在問(wèn)題。此外，與IMA類似，髓過(guò)氧化物酶、CD40配體、妊娠相關(guān)血漿蛋白A等在評(píng)價(jià)心肌缺血和AC

8、S危險(xiǎn)性分類方面也顯示較好的價(jià)值，但其臨床特異性還需更多研究證實(shí)。2 心力衰竭的實(shí)驗(yàn)診斷心力衰竭是導(dǎo)致疾病和65歲以上的病人住院的首要原因之一。心力衰竭是指心臟不能泵足夠量的血液到身體各處，最常見(jiàn)的原因是心肌收縮能力下降，是許多心血管病如心肌梗死、擴(kuò)張性心肌病、瓣膜病、先天性心臟病的后期表現(xiàn)，其中更以左心心力衰竭更為常見(jiàn)。心力衰竭的實(shí)質(zhì)是心室功能的減退，表現(xiàn)為心臟射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EJ）的降低，正常人EJ一般60，如射血分?jǐn)?shù)低于40稱心力衰竭。長(zhǎng)期以來(lái)，心力衰竭的診斷主要依靠臨床（如病人主訴）和物理儀器如超聲心動(dòng)儀和X線檢查等。近年來(lái)，鈉尿肽又稱腦鈉肽( Btype

9、 natriuretic peptides或brain natriuretic peptides，BNP)這一新的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)在心力衰竭臨床診斷中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注5,79。BNP是調(diào)節(jié)體液、體內(nèi)鈉平衡、血壓的重要激素，當(dāng)心血容積增加和左室壓力超負(fù)荷時(shí)即可大量分泌。當(dāng)前可用于診斷心力衰竭的是檢查兩種鈉尿肽：BNP（B鈉尿肽）和前-BNP（N-末端前B鈉尿肽）即NT-proBNP。臨床研究和應(yīng)用表明，BNP或NT-proBNP兩者應(yīng)用價(jià)值基本相同，都是較好的心力衰竭時(shí)的心臟標(biāo)志物。對(duì)有相應(yīng)的臨床癥狀、疑為心力衰竭的患者，檢測(cè)BNP或NT-proBNP有助于確立心力衰竭的診斷。臨床最常用檢測(cè)BN

10、P或NT-proBNP來(lái)鑒別充血性心力衰竭和肺功能不全。如果沒(méi)有這些物質(zhì)的升高，那么表明病人可能不是心源性的呼吸困難。對(duì)于不同程度的心力衰竭，這些標(biāo)志物水平變化是很靈敏的。同時(shí)，希望在幾天期間連續(xù)測(cè)定BNP或NT-proBNP，可使醫(yī)生能調(diào)整對(duì)充血性心力衰竭的藥物治療，使其更精確有效。當(dāng)然，檢測(cè)BNP或NT-proBNP并不是診斷心力衰竭的必要條件，并不能替代目前常用的各種輔助檢查（如超聲心動(dòng)圖、左心射血分?jǐn)?shù)等）。BNP或NT-proBNP在預(yù)后評(píng)價(jià)和治療指導(dǎo)等方面的應(yīng)用仍需更多的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持。3 將來(lái)心臟事件危險(xiǎn)的檢測(cè)心臟病發(fā)作和心力衰竭經(jīng)常是由動(dòng)脈粥樣硬化所致的心臟動(dòng)脈中形成栓塞引起。

11、40多年的臨床實(shí)踐與研究已經(jīng)認(rèn)識(shí)到脂質(zhì)，特別是膽固醇的升高，是將來(lái)發(fā)生心臟疾病的一類關(guān)鍵的危險(xiǎn)因素10。臨床測(cè)定血清總膽固醇（TC）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，也稱“壞膽固醇”），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，也稱“好膽固醇”）和甘油三酯（TG）水平對(duì)心臟事件的危險(xiǎn)評(píng)估是非常重要的。當(dāng)然，有條件的實(shí)驗(yàn)室還可開(kāi)展血清載脂蛋白AI、B及脂蛋白(a)等項(xiàng)目的臨床測(cè)定。控制飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療有助于降低脂質(zhì)水平，降低發(fā)病的危險(xiǎn)性。然而，大約有近1/3的心血管疾病病人出現(xiàn)心臟病發(fā)作，其膽固醇水平是正常的，很顯然在這些病人中，其他因素可能與疾病的發(fā)生有關(guān)。C反應(yīng)蛋白（CRP）水平測(cè)定目前也受到關(guān)

12、注1013。CRP是一種炎性標(biāo)志物，動(dòng)脈粥樣硬化也有炎性反應(yīng)及炎性成分。CRP升高的病人，其心臟病發(fā)作、卒中、猝死及血管疾病的危險(xiǎn)性增加。由于健康人體內(nèi)的CRP水平通常3mg/L，因此篩查一定要使用高敏感的檢測(cè)方法測(cè)定超敏（或稱高敏感）CRP（high sensitive CRP，hs-CRP），即檢測(cè)方法應(yīng)具有能檢測(cè)到0.3 mg/L的CRP的能力。檢測(cè)應(yīng)進(jìn)行兩次（最好間隔兩周），取平均值作為觀測(cè)的基礎(chǔ)。一般認(rèn)為，用于心血管疾病危險(xiǎn)性評(píng)估時(shí)，hs-CRP1.0 mg/L為低危險(xiǎn)性；1.03.0 mg/L為中度危險(xiǎn)性，3.0 mg/L為高度危險(xiǎn)性。如果hs-CRP10 mg/L，表明可能存在其

13、他感染，應(yīng)在其他感染控制以后重新采集標(biāo)本檢測(cè)。有幾種非藥物治療來(lái)降低CRP，有CRP升高的病人都應(yīng)該考慮采用這些方法。包括減肥、控制飲食、運(yùn)動(dòng)和戒煙。糖尿病CRP水平也能升高，所以CRP升高的病人應(yīng)該檢查有無(wú)糖尿病。某些藥物，特別是阿司匹林和調(diào)脂藥（特別是他汀類）已顯示可降低CRP水平。有其他危險(xiǎn)因素且CRP升高的病人可采取針對(duì)CRP升高的治療。目前還不推薦CRP升高但沒(méi)有其他危險(xiǎn)因素的病人進(jìn)行藥物治療，也不清楚是否降低了CRP水平可降低心臟疾病將來(lái)的發(fā)病危險(xiǎn)性。此外，近來(lái)國(guó)外還推出另一項(xiàng)新的實(shí)驗(yàn)室檢查（PLAQ檢查），其測(cè)定脂蛋白磷脂酶A2（LP-PLA2）水平。Lp-PLA2在血管壁內(nèi)產(chǎn)生

14、氧化分子，它更易于導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和產(chǎn)生不穩(wěn)定性斑塊。Lp-PLA2水平的升高預(yù)示著有斑塊形成和破裂的很大危險(xiǎn)性，并且不依賴其他脂類和CRP水平。有Lp-PLA2水平升高的病人似乎發(fā)生心臟事件的危險(xiǎn)性很大。上述所列的很多針對(duì)CRP升高的治療似乎對(duì)于高水平的Lp-PLA2也有幫助13。4 結(jié)語(yǔ)在心血管疾?。ㄈ鏏CS或心力衰竭）的臨床診斷治療以及危險(xiǎn)性分類時(shí)，除上述提到的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)外，還有很多項(xiàng)目可提供給臨床選用，如電解質(zhì)、膽紅素、尿酸、血糖、糖化血紅蛋白、微量白蛋白、神經(jīng)激素、兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素）、腎素-血管緊張素-醛固酮、各種神經(jīng)肽及其他一些新的標(biāo)志物，如嗜心素I（cardi

15、otropin I）、尿緊張素II（urotensin II）、腎上腺髓質(zhì)素（adrenomedullin）、瘦素（leptin）、嗜肌素（myotropin）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin like growth factor 1）等5。當(dāng)然這些指標(biāo)的臨床特異性仍需要更多的臨床研究證實(shí)。面對(duì)我國(guó)腦卒中居高不下、心肌梗死快速上升的第二次心血管疾病的浪潮，迫切需要臨床各學(xué)科間的相互配合與合作。從臨床角度來(lái)講，合理選擇與應(yīng)用這些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（特別是聯(lián)合應(yīng)用）是一個(gè)需要思考的問(wèn)題。就檢驗(yàn)人員而言，實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)化、樣本周轉(zhuǎn)時(shí)間（TAT）及快速床旁試驗(yàn)（POCT）儀器的使用和管理等也是應(yīng)該注

16、意的問(wèn)題。應(yīng)加強(qiáng)檢驗(yàn)與臨床的溝通和聯(lián)系，進(jìn)一步規(guī)范這些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在心血管疾病診治中的應(yīng)用流程，以便更好地為臨床提供準(zhǔn)確的、適時(shí)的信息，不斷提高心血管疾病的診治水平。參考文獻(xiàn)1 楊振華，潘柏申，許俊堂.中華醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)文件心肌損傷標(biāo)志物的應(yīng)用準(zhǔn)則.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2002，25（3）：185-1892 Wu AH, Apple FS, Gibler WB, et al. National Academy of Clinical Biochemistry standards of laboratory practice: recommendations for the use of car

17、diac markers in coronary artery disease. Clin Chem, 1999,45(7):1104-11213 Apple FS, Wu AHB, Jaffe AS. European Society of Cardiology and American College of Cardiology guidelines for redefinition of myocardial infarction: how to use existing assays clinically and for clinical trials. Am Heart J,2002

18、,144(6):981-9864 鄢盛愷.重視心肌標(biāo)志物在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的應(yīng)用. 國(guó)外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗(yàn)學(xué)分冊(cè)，2003，24（5）：249-2515 潘柏申.重視心臟生物標(biāo)志物臨床應(yīng)用. 診斷學(xué)理論與實(shí)踐，2004，3（5）：316-3196 Bhagavan NV, Lai EM, Rios PA, et al. Evaluation of human serum albumin cobalt binding assay for the assessment of myocardial ischemia and myocardial infarction. Clin Chem,2

19、003,49(4):5991-5957 Remme WJ, Swedberg K. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J, 2001: 22(17):1527-15608 李宏義，鄢盛愷，方全，等. B型尿鈉肽的檢測(cè)在心血管疾病診治中的應(yīng)用進(jìn)展. 現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2003，18（3）：57-589 Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic pep