我國新版GMP編寫專家獨家訪談

1、我國新版 GMP 編寫專家獨家訪談:這是一次質(zhì)的飛躍2011-02-15醫(yī)藥經(jīng)濟報生意社 2月 15日訊 新版 GMP 即將發(fā)布了,作為一個幾乎全部修訂過程的參與者, 原四川省食品藥品監(jiān)督管理局副巡視員鐘光德頗有感概:這一套中國新版 GMP 文本(包括 通則、附錄和已經(jīng)脫稿的指南 ,從提出修訂到文本上報,歷經(jīng) 9年,凝結(jié)了包括管理部門 領(lǐng)導(dǎo)、干部、國內(nèi)外專家、全國同行共同的辛勞;也基本反映了修訂者的初衷,表達(dá)了中國 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尋求發(fā)展、參與國際化競爭的主流愿望。全國同行有理由期待,這次新版 GMP 的 公布和實施,將成為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以中國姿態(tài)邁入國際 GMP 軌道的一個里程碑。在鐘光德看來,新版

2、 GMP 對我國制藥工業(yè)的發(fā)展無疑具有重大意義。在新版 GMP 的 修訂上著重排除了以往對 GMP 搭載的某些不屬于它的內(nèi)容, 還原其主要針對質(zhì)量風(fēng)險控制 體系的本源。新版 GMP 相較 1998年版 GMP ,在內(nèi)容上作了大幅度修訂,在主體水平上略 高于 WHO 的 GMP 標(biāo)準(zhǔn),略低于歐盟標(biāo)準(zhǔn),達(dá)到了當(dāng)代國際 GMP 的基本水平。四大板塊凸顯創(chuàng)新特色概括起來說,新版 GMP 主要修改點體現(xiàn)在四大板塊上:無菌藥品部分、人員條件與要 求、 與注冊批準(zhǔn)要求相一致的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制、 制藥工業(yè)驗證技術(shù)。 對于這四大板 塊,鐘光德向記者逐一分析:無菌藥品部分這是新版 GMP 對 1998年版

3、GMP 作實質(zhì)性修改最多的部分。 也就是需要相應(yīng)改動硬件 最多的部分。 這包括環(huán)境控制與國際要求達(dá)到基本一致, 對層流、 關(guān)鍵操作控制區(qū)采用國際 通用分區(qū)和控制標(biāo)準(zhǔn); 將先進的隔離操作技術(shù)、 吹灌封技術(shù)首次列入規(guī)范, 對無菌保證水平、 無菌檢查等提出詳細(xì)和具體的要求; 在無菌驗證的要求上與國際上完全保持一致。 所有這些 要求的實施,將從根本上改變我國無菌藥品生產(chǎn)所面臨的高風(fēng)險現(xiàn)狀。人員條件與要求實施 GMP 的首要要素是人, 人對 GMP 的適應(yīng)性比 GMP 的其他內(nèi)容都更為重要。 國家 食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA 安監(jiān)司的領(lǐng)導(dǎo)從起草工作的初始階段就特別強調(diào),在新規(guī)范 中必須對各部門執(zhí)業(yè)人員

4、、 各門類專業(yè)人員要作出明確要求。 因此, 新規(guī)范在通則中對執(zhí)業(yè) 人員的職能、 職責(zé)作了明確而詳細(xì)的要求, 同時在各附錄中對相應(yīng)的專業(yè)人員的從業(yè)資質(zhì)也 作了對應(yīng)性要求。根據(jù)全國反饋意見, 考慮到目前相當(dāng)多的企業(yè)生產(chǎn)、 質(zhì)量負(fù)責(zé)人由于歷史原因, 無法達(dá) 到本科學(xué)歷的資質(zhì)要求,同時,基于新版 GMP 頒布后是一部長期性的法規(guī),需要人員素質(zhì) 在今后不斷從整體上提高,逐步適當(dāng)?shù)靥岣呱a(chǎn)與質(zhì)量管理人員資質(zhì)的要求是適宜和必要 的。 鑒于歷史原因, 現(xiàn)有部分負(fù)責(zé)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量的人員雖然學(xué)歷不夠, 但由于多年從事藥品 生產(chǎn)管理工作,經(jīng)驗豐富,能很好履行生產(chǎn)和質(zhì)量管理職責(zé),保證產(chǎn)品質(zhì)量。因此,在修訂 時采用具有

5、“中級以上職稱” 等同 “本科學(xué)歷” 的雙軌制辦法來解決這部分人員的資質(zhì)問題。 另外, 考慮執(zhí)業(yè)藥師制度是 SFDA 大力推行的一項執(zhí)業(yè)資格考試制度, 經(jīng)過 10余年的時間, 目前有近 16萬余名的執(zhí)業(yè)藥師 (執(zhí)業(yè)中藥師 , 為體現(xiàn)執(zhí)業(yè)藥師的地位和作用, 本次修訂時,也將執(zhí)業(yè)藥師納入生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員資質(zhì)條件之一, 這也為自學(xué)成才的人員提供了發(fā)展空 間,符合中國國情。在人員部分,質(zhì)量受權(quán)人受到人們的關(guān)注。起草小組為使這一用語適應(yīng)國際 GMP 的通 常含義,將列入新版 GMP 的質(zhì)量受權(quán)人界定為受法人代表授權(quán),全權(quán)對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)法律負(fù) 責(zé), 是藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人, 對企業(yè)產(chǎn)品是否放行

6、具有最終決定權(quán); 而產(chǎn)品 放行人則是判斷產(chǎn)品是否放行的具體執(zhí)行者。新版 GMP 的這一要求,與歐盟 GMP 原意基 本一致,對產(chǎn)品質(zhì)量的法律責(zé)任明確了具體承擔(dān)者。與注冊批準(zhǔn)要求相一致的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制這是新版 GMP 較 1998版 GMP 作出重大增加的內(nèi)容。 在通則的第一章總則和第二章質(zhì) 量管理中,就以 GMP 的終極目標(biāo)內(nèi)容列出。總則第二條關(guān)于 GMP 是“確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動” 的界定,實際上已延伸至產(chǎn)品的設(shè)計階段。體現(xiàn)了“產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計的”現(xiàn)代理念。換句 話說,新產(chǎn)品在設(shè)計階段就已存在質(zhì)量風(fēng)險的,則不能獲得批準(zhǔn),也不能投入生產(chǎn)。而一經(jīng)獲得批準(zhǔn),進

7、入生產(chǎn)環(huán)節(jié),就必須將“藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo), 將藥品注 冊的有關(guān)安全、 有效和質(zhì)量可控的所有要求, 系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、 控制及產(chǎn)品放行、貯 存、發(fā)運的全過程中,確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求” ,這是 GMP 不可動搖 的根本要求,也是國際上無論哪個國家都必須遵循的基本準(zhǔn)則。新版 GMP 將這一準(zhǔn)則貫穿 到它的全部內(nèi)容中。 任何藥品生產(chǎn)企業(yè)必須通盤考慮實施這個準(zhǔn)則的可行性, 全面評估所有 管理要求和技術(shù)細(xì)節(jié)對實現(xiàn)這個目標(biāo)的風(fēng)險與保障。新版 GMP 一旦正式實施,意味著所有 GMP 檢查員對確保這一準(zhǔn)則實現(xiàn)擁有絕對的裁量權(quán)。對這一執(zhí)法節(jié)點,有關(guān)各方都應(yīng)形成 共識,保持一致的行為

8、。這是需要提請注意的關(guān)鍵性條款。制藥工業(yè)驗證技術(shù)盡管 1998年版 GMP 對驗證提出了基本要求,但在實施中,歷經(jīng)數(shù)年仍然是最薄弱的 部分。后來在檢查條款中增加了若干帶“ *”號的檢查項,但驗證技術(shù)在我國藥品生產(chǎn)企業(yè) 中的推進狀況依然不樂觀。 從現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展來看, 驗證技術(shù)已成為支撐藥品質(zhì)量管理 體系有效運行的核心手段。從產(chǎn)品設(shè)計、研發(fā)、試驗、放大生產(chǎn),直至大生產(chǎn),驗證技術(shù)已 滲透到全過程和全部細(xì)節(jié)。早在 1990年,美國 FDA 高級雇員施存博士在對中國首批 GMP 檢查員作的現(xiàn)場檢查培訓(xùn)結(jié)束時,給檢查員們的贈語是:“驗證、驗證,還是驗證” 。至今仍 然讓我們留下極其深刻的印象。在驗證

9、理念上, 我們與發(fā)達(dá)國家存在顯著差距。 起草小組在梳理反饋意見時, 發(fā)現(xiàn)不少 意見其實是針對具體問題尋求答案的。而這些問題只要經(jīng)過認(rèn)真的驗證是可以獲得解決的。 新版 GMP 在這方面為實施者留下了不少空間,這需要加以注意。新版 GMP 設(shè)定的“確認(rèn) 與驗證”一章,基本上等同采用歐盟 GMP 的相關(guān)內(nèi)容。希望我國企業(yè)下決心腳踏實地的掌 握驗證技術(shù),與國際接軌首先從驗證開始接軌,盡快縮短與發(fā)達(dá)國家的距離?？茖W(xué)設(shè)計改造計劃是關(guān)鍵鐘光德認(rèn)為,我國制藥企業(yè)應(yīng)該充分吸取實施 1998版 GMP 時在設(shè)計與硬件投入 方面的經(jīng)驗與教訓(xùn),要在真正深入理解、消化新版 GMP 后再確定改造計劃,一定要注意避 免盲目

10、性,避免重復(fù)出現(xiàn)曾經(jīng)發(fā)生的問題。這就要求企業(yè)和設(shè)計單位需要更新觀念, 新版 GMP 要求絕不是 1998年版 GMP 的 簡單升級,而是一種質(zhì)的飛躍。在新版 GMP 實施之際,鐘光德給國內(nèi)企業(yè)提出了一些善意 的提醒:針對新 GMP 征求意見稿(專家稿 公布以后看到的一些問題,建議企業(yè)和設(shè) 計方要注意以下幾方面的問題:由于一些企業(yè)的 GMP 證書在新版 GMP 公布前已到期, 按哪個標(biāo)準(zhǔn)進行設(shè)計改造, 使企業(yè)面臨選擇。在這交替時段,從設(shè)計上反映出較多問題:在設(shè)計職業(yè)素養(yǎng)、理念方面1習(xí)慣用很短的時間把前期設(shè)計(概念設(shè)計和初步設(shè)計完成,通常是把主要精 力投入到施工設(shè)計上。甚至是把施工圖完成后再來討論

11、方案的完善性,造成一系列被動。2將 1998版 GMP 改造時的舊圖紙稍作改動就作為現(xiàn)在的初設(shè)方案。3未充分研究、思考具體品種的要求,沒有工藝板塊概念,習(xí)慣采用傳統(tǒng)的直腸 式工房對設(shè)布局,形成人、物高頻率對流交差(采用直腸式布局,好畫圖,省事 ,但目前, 就連醫(yī)療機構(gòu)的高危病房都不采用這種設(shè)計模式了; 國外的現(xiàn)代設(shè)計, 通常是一個板塊一層 樓面(或一個相對獨立的平面, 以盡可能防避連鎖式的循環(huán)污染。 風(fēng)險度越高的產(chǎn)品, 越需 要做這類設(shè)計考慮 。在工藝平面布局的科學(xué)性與合理性方面1依然存在盲目提高潔凈度級別的問題。2重要控制區(qū)布局的合理度不高。如灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶 的區(qū)域、

12、無菌裝配或連接操作的區(qū)域、產(chǎn)品灌裝(或灌封 、封裝、壓塞、扎蓋,灌裝前無 法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品配制, 凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的運轉(zhuǎn), 直接接觸藥 品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放及其處于未完全密閉狀態(tài)下的運轉(zhuǎn)等操作區(qū)(間 的布局、分配等方面,與新版 GMP 的理念和要求存在差距。3盲目設(shè)置 B 區(qū)的緩沖保護間。4進入 B 區(qū)的更衣程序花樣較多,退出程序未設(shè)計或設(shè)計得比較勉強。5混料操作間的設(shè)置是難點,未見到理想的突破方案;或者根本不設(shè)混料間。 一些在 1998版 GMP 設(shè)計時存在的問題,如布局浪費、工房配置不合理、庫房設(shè)計隨意性等依然存在。鐘光德特別提醒:“設(shè)計單位是解決工程問題的專家,不是藥品生產(chǎn)工藝的專家, 在一個設(shè)計項目中, 不可能投入太多精力幫助生產(chǎn)企業(yè)在投資硬件改造的過程中, 同時改進 生產(chǎn)工藝、降低成本。 1998年 GMP 改造中,一些企業(yè)對設(shè)計方案連起碼的論證都不進行,