肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的研究進展

1、肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的研究進展    【關(guān)鍵詞】 肺炎鏈球菌;大環(huán)內(nèi)酯類抗生素;耐藥肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的重要病原菌。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對敏感的革蘭陽性菌有效,且對非典型病原體也有較好療效,被廣泛用于治療CAP和其他呼吸道感染的經(jīng)驗性治療。肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥問題也隨之成為全球性問題,近10年來逐年加重,以亞洲國家(地區(qū))的肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥最為嚴(yán)重。本文就肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥現(xiàn)狀、機制、多重耐藥和臨床意義等作一綜述。 1 耐大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌的流行病學(xué)特點 自從 1993 年美國推薦使用

2、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為治療CAP的一線藥物,肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率迅速增加,目前已成為一個全球性問題。PROTEKT(1999-2003 年)對全球 39 個國家和地區(qū)的調(diào)查,其中包括 145 個中心,共分離 20 750 株肺炎鏈球菌。對阿奇霉素耐藥率(MIC2 mg/L)從 31%上升到 36.5%。歐洲國家意大利為 41.8%、法國為54.2%,南非為 52.2%,美國為 35.4%,東亞地區(qū)耐藥率尤為突出,韓國為 76.5%,日本為79.3%,中國大陸為 86.5%、香港地區(qū)為 82.9%、臺灣地區(qū)更是高達 91.2%1。國內(nèi)各地大環(huán)內(nèi)酯類肺炎鏈球菌(MRSP)分布情況也有所

3、差別,劉又寧等22003-2004 年對北京、沈陽、成都、西安、上海、杭州和廣州 7 個城市 12 所醫(yī)院的CAP患者進行研究,肺炎鏈球菌對阿奇霉素的不敏感率也達到 75.4%。而且以高水平耐藥為主。 2 肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機制 肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥 3 個主要的機制為:erm(B)基因編碼甲基化酶的核糖體甲基化作用;mef(A)基因編碼的紅霉素外排泵構(gòu)成的外排系統(tǒng);rRNA和核糖體蛋白突變3。 2.1 erm基因介導(dǎo)靶位點修飾 細菌核糖體由30S小亞基和50S大亞基組成,大亞基又由23SrRNA和核糖體蛋白組成,23SrRNA分為I個區(qū)域,V區(qū)肽轉(zhuǎn)移酶中心的A20

4、58位是紅霉素作用的關(guān)鍵位點,紅霉素還可以與23SrRNA的A2059、G2505結(jié)合。erm(B)基因編碼的核糖體甲基化酶可使肺炎鏈球菌23SrRNA的2058位的腺嘌呤殘基N-6位二甲基化,從而使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與核糖體作用位點的親和力下降為1/10萬。可引起大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(M)高水平耐藥(即紅霉素MIC64 mg/L)。erm(B)基因介導(dǎo)的靶位點修飾,耐藥菌呈現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯-林克酰胺-鏈陽菌素B(MLSB)型耐藥。 2.2 主動外排系統(tǒng) 由mef(A)及基因編碼的外排泵膜相關(guān)蛋白構(gòu)成外排泵,可以將進入細胞內(nèi)的紅霉素泵出細胞外而產(chǎn)生耐藥。僅14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以激活外排泵,而1

5、6元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、鏈陽菌素類抗生素則不能激活外排泵。介導(dǎo)產(chǎn)生M型耐藥,屬于低水平耐藥(紅霉素MIC在132 mg/L)。 2.3 23SrRNA和核糖體蛋白突變 臨床上發(fā)現(xiàn)有少許的耐藥菌檢測不到erm基因和mef基因,后來經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)核糖體突變也是肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的機制之一。迄今為止發(fā)現(xiàn)臨床菌株的核糖體突變,包括23SrRNA突變和或編碼L4、L22蛋白基因突變。23SrRNA突變的位點主要有A2058,A2059,C2611等,這些突變改變了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對作用位點的親和力而造成耐藥。L4核糖體蛋白修飾使多肽鏈通道變窄,致使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)合部位遠離該通道而失

6、效。L22核糖體蛋白的改變?yōu)辄c突變,與L4突變相反,它使多肽鏈通道變寬,以無效的方式結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素4。 3 肺炎鏈球菌的多重耐藥 肺炎鏈球菌耐3種或3種以上化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的抗生素稱多重耐藥(MDR)5。Tn1545與肺炎鏈球菌的多重耐藥的發(fā)生關(guān)系密切,其作用機制是通過Tn1545攜帶紅霉素耐藥基因(ermB)、四環(huán)素耐藥基因(tetM)、氯霉素耐藥基因(Catpc194)以及卡那霉素耐藥基因(aph3-III)等,經(jīng)切除整合機制,在無質(zhì)粒帶動下直接在同種和不同種的細菌間進行接合轉(zhuǎn)移并整合到受體染色體或質(zhì)粒的不同位點上,使抗生素的耐藥得以擴散6。近幾年Montanar等7研究發(fā)現(xiàn),在紅霉素和

7、四環(huán)素多重耐藥的臨床肺炎鏈球菌中,同時攜帶intTn、tetM和ermB的菌株占MLSB耐藥表型菌株的85%以上,提示Tn1545是肺炎鏈球菌的MLSB和四環(huán)素多重耐藥的重要原因之一。 4 耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎鏈球菌的臨床意義 如果在體外藥敏試驗中,肺炎鏈球菌表現(xiàn)為對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥菌株。那么單獨使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療由這類菌株引起的肺炎應(yīng)導(dǎo)致治療失敗,但臨床治療失敗的報道卻十分有限8。目前有關(guān)研究表明單獨使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療耐藥菌株引起的肺炎仍可獲得良好療效,關(guān)鍵在于此類臨床實驗研究所選擇患者的全身狀況、年齡、基礎(chǔ)狀況不盡相同,所以很難評價體外證實的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥是否具有臨

8、床意義9        5 小結(jié) 肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥情況不斷加重,所以對所有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥及臨床療效的持續(xù)監(jiān)測非常重要。不同國家地區(qū)對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率和耐藥機制上的差異,提示我國在制定指南、選擇抗生素和應(yīng)用疫苗時不能照搬國外,另外,控制危險因素、嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用指征、在高危人群中使用肺炎鏈球的多價疫苗以及開發(fā)新型抗生素都是解決細菌耐藥的有效方法。 參 考 文 獻 1 Schito GC,Felmingham D. Susceptibility of Streptococcus pneu

9、moniae to penicillin,azithromycin and telithromycin(PROTEKT 1999-2003).Int J Antimicrob Agents,2005,26(6):479-485. 3 Leclercq R,Courvalin P.Resistance to macrolides and related antibiotics in Streptococcus pneumoniae.Antimicrob Agents Chemother,2002,46(46):2727-2734. 5 Jacobs MR,Koornhof HJ,Robins-B

10、rowne RM,et al.Emergence of multiply resistant pneumococci.N Engl J Med,1978,299(14):735-740. 6 SemiC,Castillo FJ,Rubio-Calvo MC,et al.Distribution of resistance genes tet,aph3-,Catpc194 and the inte3 grase gene of Tn1545 in clinical Streptococcus pneumoniae harbouring erm(B)and mef(A)genes in Spain.J Autimicrob Chemother,2001,47(6):863-866. 7 Courvalin P,Carlier C.Transposable multiple antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae.Gen Genet,1986,205(3):291-309. 8