奧美拉唑制劑的調(diào)查

1、對奧美拉唑藥物的調(diào)查奧美拉唑，是一種H+,K+-ATP酶抑制劑，可以抑制胃酸的分泌，主要用于十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和反流性食管炎，靜脈注射可用于消化性潰瘍急性出血的治療。同時與阿莫西林和克林霉素或與甲硝唑與克拉霉素合用，可以用于殺滅幽門螺桿菌。奧美拉唑，分子式為C17H19N3O3S，分子量為345，理化性質(zhì)包括：為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭；遇光易變色。在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶；在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中溶解。結(jié)構(gòu)式如下：奧美拉唑結(jié)構(gòu)式一、 奧美拉唑的制劑種類：現(xiàn)在市場上的奧美拉唑，制劑種類主要有兩大種類：一種是奧美拉唑腸溶劑

2、，包括片劑和膠囊劑；另一種是注射用無菌粉末（注射用奧美拉唑鈉）。 二、 奧美拉唑的生產(chǎn)企業(yè)（部分）：通過檢索，整理出不同劑型的部分生產(chǎn)企業(yè)，如下：1、 奧美拉唑腸溶劑生產(chǎn)企業(yè)：藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)批準文號奧美拉唑腸溶膠囊揚子江藥業(yè)集團有限公司國藥準字H20084388，2008-10-20奧美拉唑腸溶膠囊太極集團重慶涪陵制藥廠有限公司國藥準字H20093560，2009-04-15奧美拉唑腸溶膠囊江蘇長江藥業(yè)有限公司國藥準字H20067433，2011-05-30奧美拉唑腸溶膠囊常州四藥制藥有限公司國藥準字H20023053，2010-08-26奧美拉唑腸溶膠囊海南葫蘆娃制藥有限公司國藥準字H20

3、046272，2010-09-03奧美拉唑腸溶膠囊華東醫(yī)藥(西安)博華制藥有限公司國藥準字H20064797，2006-04-26奧美拉唑腸溶膠囊浙江金華康恩貝生物制藥有限公司國藥準字H20056062，2010-07-20奧美拉唑腸溶膠囊哈藥集團三精制藥諾捷有限責任公司國藥準字H20064032，2011-01-04奧美拉唑腸溶膠囊無錫健特藥業(yè)有限公司國藥準字H20023612，2010-08-30奧美拉唑鎂腸溶片阿斯利康制藥有限公司國藥準字J20080096，2008-10-16奧美拉唑鎂腸溶片修正藥業(yè)集團許昌修正制藥有限公司國藥準字H20067766，2010-08-05奧美拉唑腸溶片山

4、西云鵬制藥有限公司國藥準字H20123239，2012-08-16奧美拉唑腸溶片國藥集團工業(yè)有限公司國藥準字H20094110，2009-11-25奧美拉唑腸溶片湖南方盛制藥股份有限公司國藥準字H20103295，2010-06-22奧美拉唑腸溶片上海信誼天平藥業(yè)有限公司國藥準字H19980124，2010-05-102、 奧美拉唑注射用劑：藥品名稱生產(chǎn)企業(yè)批準文號注射用奧美拉唑鈉山東羅欣藥業(yè)股份有限公司國藥準字H20058493，2010-09-30注射用奧美拉唑鈉西安大唐制藥集團有限公司國藥準字H20054706，2010-09-24注射用奧美拉唑鈉蘇州第壹制藥有限公司國藥準字H20066

5、218，2011-08-11注射用奧美拉唑鈉沈陽光大制藥有限公司國藥準字H20056134，2010-09-30注射用奧美拉唑鈉蘇州二葉制藥有限公司國藥準字H20103381，2010-09-30注射用奧美拉唑鈉華北制藥股份有限公司國藥準字H20066772，2006-07-06注射用奧美拉唑鈉湖北人民制藥有限公司國藥準字H20113284，2011-08-04注射用奧美拉唑鈉南京海辰藥業(yè)有限公司國藥準字H20055038，2005-05-17注射用奧美拉唑鈉阿斯利康制藥有限公司國藥準字H20030945，2010-09-16注射用奧美拉唑鈉西安利君制藥有限責任公司國藥準字H20054206，

6、2010-09-24注射用奧美拉唑鈉江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司國藥準字H20054374，2010-09-29注射用奧美拉唑鈉江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司國藥準字H20059052，2005-11-24注射用奧美拉唑鈉北京四環(huán)科寶制藥有限公司國藥準字H20059318，2010-10-25注射用奧美拉唑鈉上海實業(yè)聯(lián)合集團長城藥業(yè)有限公司國藥準字H20063709，2006-03-05注射用奧美拉唑鈉浙江金華康恩貝生物制藥有限公司國藥準字H20083793，2008-07-21三、 奧美拉唑的申報情況：通過“藥智網(wǎng)”（）對奧美拉唑進行檢索，藥品的注冊和受理總計862條，其中多數(shù)藥品屬于補充申請，并且

7、已進入審批流程，大部分藥品屬于審批完畢；中國新藥批準信息（19782003）有41條，大多屬于第二類和第四類新藥；藥品轉(zhuǎn)讓信息11條，原料藥、針粉劑、膠囊劑均有轉(zhuǎn)讓；中國臨床試驗記錄41條，多數(shù)處于進行中，少數(shù)已完成。通過專利信息平臺，對奧美拉唑相關(guān)專利進行檢索，共檢索出353件專利，包括發(fā)明專利305件，實用新型4件，外觀設計44件。發(fā)明專利多與奧美拉唑的制備方法和制備工藝以及其他新應用有關(guān)，實用新型多與片劑類型改進有關(guān)，實用新型多與藥品的外包裝有關(guān)。通過檢索，我們可以發(fā)現(xiàn)，許多企業(yè)不光單純的研發(fā)奧美拉唑藥物，而且還與其他藥物聯(lián)合用藥，用于預防或者更好的治療胃潰瘍，例如：北京韓美藥品有限公司

8、申報的奧美拉唑阿司匹林腸溶膠囊，主要用于預防心血管疾病患者減少阿司匹林誘發(fā)的胃潰瘍風險；吉林益民堂制藥有限公司申報的奧美拉唑碳酸氫鈉干混懸劑，可更好地治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、糜爛性食管炎等。以揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)的奧美拉唑腸溶膠囊為例，檢索結(jié)果如下：四、 奧美拉唑的處方工藝：以奧美拉唑腸溶膠囊為例：參考：丁平.奧美拉唑腸溶膠囊的處方工藝研究.中國藥業(yè).2009.18.1、 處方及工藝篩選：本品遇濕、遇熱都不穩(wěn)定，因此在處方篩選過程中，應盡量遵循以下原則:在配制奧美拉唑懸浮液時，加入阻水劑以增加主藥在制備過程中的穩(wěn)定性;使用疏水性的輔料，以減少產(chǎn)品的引濕性與含水量;使用酸性弱的輔料，以減

9、少產(chǎn)品中酸對主藥的影響。（1） 溶劑：水作溶劑，環(huán)保，操作安全。（2） 黏合劑：取羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮，分別配成5%的溶液，加入主藥細粉，攪拌均勻，噴至空白丸芯上，調(diào)整好噴液流量、包衣鍋轉(zhuǎn)速、進風溫度，均能制成大小均一的類白色小丸?？梢?，兩種黏合劑都能制備大小均一的小丸，但PVP水溶液的pH大約為4，有些型號的羥丙基甲基纖維素水溶液的pH大約為6，故依據(jù)處方篩選原則選羥丙基甲基纖維素作黏合劑。（3） 負載主藥操作工藝:以球形空白丸芯為種子，將丸芯置包衣鍋中，噴以適宜的黏合劑溶液，撒入藥物粉末，滾動成丸(工藝一)。將藥物溶解或混懸于溶液中，噴包在丸芯上成丸(工藝二)。結(jié)果工藝一和工藝

10、二均能制得白色小丸，主藥收率分別為82. 6%和95.7%因每粒膠囊僅含主藥20 mg，小丸的主藥含量也較低，故主藥收率會對小丸的含量產(chǎn)生較大影響。工藝二的主藥收率較高，主藥能更均勻地分布于小丸體上，可將小丸含量的波動控制在一個轉(zhuǎn)小的范圍內(nèi)。因此原則工藝二。（4） 阻水劑：負載主藥操作以水作為分散相，為減少水對主藥穩(wěn)定性的影響，因此操作過程中應加阻水劑。35%二甲聚硅氧烷乳劑被經(jīng)常用作阻水劑，且還具有一定的黏性，故選其作阻水劑。（5） 助溶劑與乳化劑：為了增加所配懸浮液的穩(wěn)定性，需要加助溶劑與乳化劑。分別以吐溫80與十二烷基硫酸鈉+聚乙二醇（PEG）4000作為助溶劑與乳化劑進行噴包，結(jié)果用吐

11、溫80能制成大小均一、表面光滑的小丸;而用十二烷基硫酸鈉+PEG4000所得小丸大小雖均一，但表面有許多凸起。吐溫80既有助溶劑的作用，又有乳化劑的作用，故選其作為助溶劑與乳化劑。（6） 包衣劑與增塑劑：因奧美拉哩在強酸性水溶液中會很快分解，故應將其制成腸溶制劑。包衣材料選用腸溶的丙烯酸樹脂L30D，在使用丙烯酸樹脂處方時，檸檬酸三乙酯是優(yōu)良的增塑劑。（7） 惰性賦型劑隔離層：因為水分散體系的丙烯酸樹脂L30D呈酸性，pH大約為3. 5，奧美拉唑遇到水分散體系的丙烯酸樹脂L30D很快會分解，所以在進行腸溶包衣前必須對微丸進行保護性包衣，以隔離奧美拉唑與水分散體系的丙烯酸樹脂L30D。而高分子材

12、料形成的保護膜不可能完全隔離，必須用惰性賦型劑在含藥小丸外包裹一層厚厚的保護層，才能起到隔離的作用。甘露醇是一種很好的惰性賦型劑，且沒有引濕性，故選甘露醇作為保護層。（8） 疏水性賦型劑與潤滑劑：因保護層較厚，甘露醇用量是主藥用量的兩倍。為了使小丸更堅固，更好地起到隔離作用，需進行內(nèi)聚包衣。黏合劑仍選羥丙基甲基纖維素，高分子膜選二乙酰甘油單酯，潤滑劑選滑石粉。（9） 防潮劑：為防止腸溶的丙烯酸樹脂受潮后呈酸性，需在腸溶的丙烯酸樹脂膜中加防潮劑。硬脂酰聚甘油酯有很高的親水疏水平衡值(HLB值)，具有很好的防潮效果。2、 制備方法： 負載主藥:取空白丸芯，置包衣鍋內(nèi)，將羥丙基甲基纖維素置水中，使其

13、質(zhì)量分數(shù)為5%，溶解后加二甲聚硅氧烷乳劑與吐溫80，再加奧美拉唑細粉，攪拌均勻。將所配懸浮液在攪拌狀態(tài)下用噴槍噴灑至空白丸芯上，直至噴完，過篩，于45干燥12h。 保護性包衣:將羥丙基甲基纖維素置水中，使其質(zhì)量分數(shù)為2%，溶解后加甘露醇細粉，攪拌均勻。將所配懸浮液在攪拌狀態(tài)下用噴槍噴灑至含藥微丸上，直至噴完，過篩，于45干燥12h。 內(nèi)聚包衣:將羥丙基甲基纖維素置水中，使其質(zhì)量分數(shù)為2%溶解后加二乙酰甘油單酯與滑石粉，攪拌均勻。將所配懸浮液在攪拌狀態(tài)下用噴槍噴灑至含藥微丸上，直至噴完，過篩，于45干燥12h。 腸溶包衣:將硬脂酰聚甘油酯熔融后置水中，冷卻，將檸檬酸三乙酯放入丙烯酸樹脂L30D中，攪拌均勻，再將所配兩種懸浮液攪拌均勻，在攪拌狀態(tài)下用噴槍噴灑至含藥微丸上，直至噴完，過篩，于45干燥12h。制成成品:加入滑石粉，灌裝膠囊，包裝。3、 奧美拉唑生產(chǎn)設備和試藥：100型荸薺式包衣機(農(nóng)大制藥廠)；ZRS一8G型智能溶出試驗儀(天津大學無線電廠)；SPD-10AVP型檢測器，LC一10ATVP型泵（日本島津）；千譜色譜工作站。奧美拉唑（錦州九泰藥業(yè)有限責任公司）；空白丸芯（上海華高藥用丸芯有限公司）；羥丙基甲基纖維素（卡樂康貿(mào)易有限公司）；二甲聚硅氧烷乳劑