類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理探討

1、    類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理探討        本文分以下四個方面論述類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理。 1感染因素大量資料證明，RA與EB病毒感染有關(guān)，一般而言，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，生活水平較高地區(qū)人群中，原發(fā)感染的年齡相對長，我國35歲兒童EBvIgG抗體的陽性率達(dá)90100。原發(fā)感染發(fā)生在幼年時大多數(shù)為隱性感染，此后終身攜帶病毒，若原發(fā)感染發(fā)生在青春期以后，則相當(dāng)一部分為顯性感染1，EB病毒感染是RA始動因子，與類風(fēng)濕沉淀素（rap）的產(chǎn)生直接相關(guān)，但據(jù)報道，RA患者血、滑液、滑膜標(biāo)

2、本中未測到EB病毒的DNA，故推測RA可能不是由EB病毒直接感染關(guān)節(jié)滑膜所致2，3。RA患者約80血清中可檢出高滴度的抗EB病毒抗體，提示EB病毒感染引起自身免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂。EB病毒參與RA發(fā)病機(jī)制歸納起來有兩種學(xué)說：分子模擬學(xué)說：EB病毒衣殼抗原（EB-VCA）的某些多糖成份和HLA-DR4的第三多形區(qū)的結(jié)構(gòu)有相似之處，已知RA患者滑膜內(nèi)襯細(xì)胞表面的HLA-DR4多肽表達(dá)很強(qiáng)，可能體內(nèi)被EBV致敏的T細(xì)胞錯將這些HLA-DR4陽性的細(xì)胞當(dāng)成EBV抗原而發(fā)生免疫反應(yīng)，因而引起有關(guān)的免疫病理和臨床癥狀1。此外，EB病毒還具有與膠原蛋白質(zhì)相似的1（）鏈抗原決定基4，易感宿主感染EB病毒后亦可通過

3、分子模擬出現(xiàn)抗膠原蛋白免疫反應(yīng)，造成關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞。交叉抗原學(xué)說：Boudier發(fā)現(xiàn)5EB病毒糖蛋白gp110的螺旋區(qū)含有OKRAA序列，他們使用合成的含有此段序列的gp110和DR4多肽，發(fā)現(xiàn)抗DW4抗體可與gp110結(jié)合，抗gp110抗體可與DW4結(jié)合，因此可能機(jī)體對EB病毒感染的免疫反應(yīng)與DR4多肽這種自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，誘導(dǎo)了自身免疫反應(yīng)。2遺傳因素人類同種白細(xì)胞抗原（HLA）D位點(diǎn)上有RA易感基因，并發(fā)現(xiàn)與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，其出現(xiàn)的頻率越高，RA發(fā)病機(jī)會越大。HLA-類基因位于人第6對染色體短臂上，包括DP，DQ，DR三類基因，DR基因由編碼、兩條肽鏈的基因組成，DR基因鏈基因保守

4、性較高，DR基因的多態(tài)性由鏈基因決定6。DR基因產(chǎn)物為DR分子，由、兩條鏈組成，以非共價鍵的形式緊密結(jié)合，分布于APC表面。70年代中期，Stastny和Memichael等首先報道RA發(fā)病與DR4有關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)DR4有14種亞型，并非所有亞型都與RA有關(guān)，其中DW10、DW13亞型與RA發(fā)病無關(guān)，且DRB1?0405出現(xiàn)頻率最高，占陽性正常人的48，是與RA易感性相關(guān)的主要亞型7。研究表明，DR4不僅是RA的易感基因，還可作為判斷病情嚴(yán)重性和預(yù)后的指標(biāo)，DRB1?0401在RA病變進(jìn)展中起重要作用，DRB1?0401與DRB1?0404或DRB1?0408與DRB1?0404并存時，則出現(xiàn)類

5、風(fēng)濕結(jié)節(jié)；DRB1?0401或DRB1?0404純合子患者多伴有多個關(guān)節(jié)外臟器病變，如類風(fēng)濕性肺病變、血管炎、Felty綜合癥、單神經(jīng)炎等8。此外，DR5（11）(即DRB1?0511)在RA患者中出現(xiàn)的頻率明顯高于正常人群，而DR5（12）（即DRB1?0512）與HLA-DR9（即DRB1?09）在RA患者的頻率明顯低于正常人，是RA的保護(hù)基因9。DR4與RA疾病相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制并不是直接參與，而是通過編碼HLA-類分子影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致RA發(fā)生，影響RA預(yù)后和嚴(yán)重程度，具體以兩種方式參與RA發(fā)病：共同位點(diǎn)學(xué)說6。與RA相關(guān)的DR基因編碼的分子的第三高變區(qū)HVR3的第70-74位氨基酸

6、殘基是相同的，具有共同的Q，KR，R，A，A序列，且這幾個氨基酸殘基恰位于HLA-類分子抗原結(jié)合槽的螺旋部位，這些氨基酸具有共同抗原結(jié)合特性，可與致關(guān)節(jié)炎抗原肽結(jié)合，并呈遞給T細(xì)胞，引發(fā)自身免疫發(fā)生。當(dāng)這些氨基酸殘基被帶電荷的氨基酸取代后，則改變了HLA-類分子與抗原的結(jié)合特性，使RA的易感性消失10，11。此外，Cornelia等認(rèn)為其中第71位氨基酸位于HLA分子抗原結(jié)合槽側(cè)面螺旋的中部，此處正是HLA分子與TCR接觸部位，與最重病情相關(guān)的等位基因DRB1?0401所編碼的鏈HVR3的第71位為賴氨酸，增強(qiáng)了與RA疾病相關(guān)肽的親和力12?；騽┝啃?yīng)。對RA患者的DRB1基因分析發(fā)現(xiàn)：病情

7、輕，并發(fā)關(guān)節(jié)外病變少的RA患者一般為表達(dá)一個DR4單倍型者，另一單倍型則為非RA相關(guān)DRB18等位基因。而DR4純合子，尤其是DRB1?0401純合子患者，則幾乎都并發(fā)關(guān)節(jié)外病變及血管炎，這說明第二個單倍型決定了患者的臨床表現(xiàn)和疾病的嚴(yán)重性13。2個等位基因在決定RA病情嚴(yán)重程度上具有協(xié)同作用，已發(fā)現(xiàn)同時攜帶DR4與DR510兩個易感基因RA患者臨床癥狀重，多表現(xiàn)為侵襲性滑膜炎9，即提示了兩個危險基因在決定病情方面的協(xié)同作用。3細(xì)胞因子在RA發(fā)病機(jī)制中的作用細(xì)胞因子是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間相互聯(lián)系的小分子量蛋白。它們與靶細(xì)胞膜特異性受體結(jié)合，進(jìn)一步激活第二信號旁路和其他細(xì)胞內(nèi)機(jī)制，最終引起基因轉(zhuǎn)

8、錄和蛋白表達(dá)，細(xì)胞因子根據(jù)生物學(xué)效應(yīng)分為四大類：集落制激因子，生長和分化因子，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和促炎細(xì)胞因子。其中后兩種在RA局部和全身免疫反應(yīng)中占有重要作用。IL-2及sIL-2rIL-2由活化的Th細(xì)胞產(chǎn)生，必須與特異的IL-2r結(jié)合才能產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，它作為一種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，其作用有四：促進(jìn)B細(xì)胞擴(kuò)增和抗體生成。促進(jìn)T細(xì)胞分泌與增殖。誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。調(diào)節(jié)IL-2r的表達(dá)。IL-2r存在于T、B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞表面，有人提出4，IL-2r陽性細(xì)胞很可能促進(jìn)滑膜炎產(chǎn)生，雖然其數(shù)目不多，但生物學(xué)活性很強(qiáng)。IL-2r至少由兩種不同亞基組成，稱為鏈和鏈。IL-2r鏈可部

9、分脫落形成可溶性IL-2r（sIL-2r）。sIL-2r在免疫調(diào)節(jié)中作用機(jī)制有三種推測：sIL-2r作為一種免疫抑制物與膜IL-2r競爭結(jié)合IL-2（此時sIL-2r作為一種封閉因子），中和活化的T細(xì)胞周圍的IL-2，減弱機(jī)體的自身分泌效應(yīng)，抑制已活化的T細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增。sIL-2r可作為一種IL-2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過與IL-2結(jié)合將IL-2運(yùn)轉(zhuǎn)至遠(yuǎn)離IL-2產(chǎn)生部位的組織，并增加IL-2在體內(nèi)的半衰期。sIL-2r產(chǎn)生是膜IL-2r的廓清方式，sIL-2r從細(xì)胞上脫落減低了膜IL-2r的密度，作為一種自我調(diào)節(jié)手段，控制活化的T細(xì)胞的過強(qiáng)免疫反應(yīng)14。有報道：RA患者血清中的sIL-2r明顯高于

10、正常對照組，且與ESR呈正相關(guān)，可作為判斷病情輕重和活動程度的指標(biāo)1517。IL-1是一種促炎細(xì)胞因子，為17kd的多肽，分為IL-1和IL-1兩種，均結(jié)合于細(xì)胞表面的同一種IL-1受體。RA患者的血清及關(guān)節(jié)液中檢測出高水平的IL-1已得到公認(rèn)。有報道18，從類風(fēng)濕患者的膝關(guān)節(jié)滑膜收獲不同時間的上清液，其IL-1水平明顯高于非滑膜炎組，且最高值出現(xiàn)與培養(yǎng)時間有很好的一致性。其水平降低與臨床活動性（臨床指標(biāo)及實(shí)驗室指標(biāo)）的改善密切相關(guān)。IL-1也是OA的炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)破壞的重要介質(zhì)，但I(xiàn)L-1的水平明顯低于RA患者1921，RA患者關(guān)節(jié)液或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-1幾乎全為IL-1。IL-

11、1主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，關(guān)節(jié)組織中的IL-1主要由滑膜細(xì)胞的軟骨細(xì)胞產(chǎn)生22，IL-1是RA關(guān)節(jié)軟骨破壞最重要的一種細(xì)胞因子：促進(jìn)滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成并釋放PGE2和膠原酶23，IL-1可誘導(dǎo)RA關(guān)節(jié)滑液細(xì)胞增殖，刺激滑液細(xì)胞產(chǎn)生蛋白激酶。PGE2和膠原酶引發(fā)滑膜炎癥反應(yīng)、軟骨基質(zhì)的崩解，而局部免疫復(fù)合物和游離的膠原等分解產(chǎn)物刺激IL-1的合成，以致形成一個惡性循環(huán)。蛋白激酶直接作用于軟骨基質(zhì)引起軟骨吸收，IL-1還可導(dǎo)致變性蛋白酶合成分泌，引起間質(zhì)降解及骨破壞。IL-1刺激滑膜、軟骨合成過量的金屬蛋白酶膠原酶和基質(zhì)溶素24。基質(zhì)溶素可直接破壞分解軟骨基質(zhì)，IL-1還可促進(jìn)產(chǎn)生蛋白聚

12、糖，使骨脫鈣。IL-1促進(jìn)滑膜細(xì)胞釋放纖維蛋白溶酶原激活劑，誘導(dǎo)滑膜、軟骨釋放磷酯酶A2，而磷酯酶A2能抑制蛋白多糖前體物質(zhì)GAG（氨基多糖）的合成，抑制軟骨細(xì)胞對各種生長因子的促有絲分裂作用25。IL-1作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞聚集，引起RA關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)發(fā)生。IL-1在類風(fēng)濕血管翳的形成中起重要作用，稱其為“中心罪犯”。在關(guān)節(jié)修復(fù)過程中，IL-1起到了一定作用26，27：通過直接刺激成纖維細(xì)胞增生或間接地通過促進(jìn)PDGF合成而致成纖維細(xì)胞增生。誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞合成基質(zhì)連結(jié)素、I型膠原以及蛋白多糖。產(chǎn)生膠原酶和其他蛋白酶抑制因子，但總的來說，IL-1對關(guān)節(jié)軟骨成份的

13、作用是抑制合成、促進(jìn)崩解。TNF-TNF按其產(chǎn)生細(xì)胞分為TNF-和TNF-，兩者均與同一TNF受體結(jié)合，關(guān)節(jié)病變組織中檢測到的多是TNF-。TNF-是17kd多肽，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。50RA患者的關(guān)節(jié)液中能檢查出TNF，特別是血清陽性患者，OA患者亦同樣能檢測出28。RA和OA患者的滑膜組織襯里細(xì)胞層血管周圍及滑膜下層均染色陽性，但RA滑膜組織染色更深，Yoccum認(rèn)為29，在疾病活動期或進(jìn)展期，TNF呈高水平分泌，導(dǎo)致一系列臨床癥狀及局部關(guān)節(jié)組織的破壞，慢性期TNF水平相對低且穩(wěn)定。Saxne認(rèn)為28，血清中TNF升高可能提示疾病的活動性或嚴(yán)重性，Digiovine認(rèn)為30，血清中TN

14、F水平與關(guān)節(jié)類型無關(guān)。TNF-與IL-1被稱為“姊妹細(xì)胞因子”，共同起到“中心罪犯”的作用，兩者的效應(yīng)及靶細(xì)胞的范圍有很大的相似性，比如，TNF-可刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞合成PGE2和膠原酶，引起骨和軟骨吸收的破壞，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，TNF-與IL-1又常常是同時合成和分泌的，兩者不但以自分泌方式刺激巨噬細(xì)胞增加自身的產(chǎn)生，而且也能促進(jìn)對方的合成。IL-6和IL-8IL-6為一26kd多肽，在IL-1或TNF-作用下，由單核細(xì)胞、T細(xì)胞成纖維細(xì)胞或滑膜細(xì)胞產(chǎn)生，它是一種致炎的細(xì)胞因子，在RA發(fā)病中作用表現(xiàn)在：促進(jìn)活化B細(xì)胞增殖，并分化為免疫球蛋白分泌細(xì)胞，可誘導(dǎo)LeuB-c亞群分泌IgM型R

15、F。IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞分泌急性相蛋白，是IL-1和TNF的某些生物效應(yīng)的放大因子。IL-6既增強(qiáng)滑膜纖維母細(xì)胞尿激酶型纖維蛋白溶酶激活因子(PA）的產(chǎn)生，也能促進(jìn)其抑制因子（PAI-1）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP）的形成，故在關(guān)節(jié)破壞和修復(fù)中占有重要作用。大量研究表明，RA患者血清及關(guān)節(jié)液中的IL-6水平升高，活動期病人滑液中的IL-6含量是血清內(nèi)的1000多倍31。IL-6mRNA局限于A、B型滑膜細(xì)胞構(gòu)成的滑膜襯里層內(nèi)，提示IL-6主要在局部病灶內(nèi)產(chǎn)生22。Wage等也認(rèn)為IL-6水平的高低與某些臨床指征有相關(guān)性，如發(fā)燒、CRP的升高，高丙球蛋白血癥及RF產(chǎn)生32。IL-8是一種W

16、BC趨化因子，是幾十種促炎細(xì)胞因子家族中的超家族，通過IL-1和TNF-刺激單核、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，其生物學(xué)效應(yīng)有趨化中性粒細(xì)胞至炎癥局部，增強(qiáng)其它中性粒細(xì)胞的功能，如表達(dá)粘附分子，產(chǎn)生氧自由基，釋放溶酶體酶。對于RA患者，IL-8通過招募中性粒細(xì)胞至急性炎癥滑膜部位并增加該細(xì)胞的活性而增強(qiáng)其破壞作用，有報道33RA患者IL-8明顯高于OA及非滑膜炎患者。4內(nèi)分泌因素-下丘腦-垂體-腎上腺軸在RA發(fā)病中的作用下丘腦在IL-1、IL-6、TNF-a等細(xì)胞因子及前列腺素等炎癥介質(zhì)的刺激下分泌腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），CRH又刺激垂體的分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），在ACTH作用

17、下，腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素（如皮質(zhì)醇）和鹽皮質(zhì)激素（如醛固酮），兩者有抑制炎癥和免疫應(yīng)答作用，這就組成了一個免疫系統(tǒng)-下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的反饋環(huán)路。HPA軸通過其分泌的糖皮質(zhì)激素抑制細(xì)胞因子的釋放，減輕淋巴細(xì)胞的浸潤和遷移達(dá)到抗炎目的，具體地說，糖皮質(zhì)激素可降低循環(huán)中淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，抑制炎癥區(qū)域嗜酸性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集，增加循環(huán)中的中性粒細(xì)胞，可使T細(xì)胞有選擇地重新分布和通過“凋亡”方式導(dǎo)致淋巴細(xì)胞溶解。研究表明，RA患者HPA軸激素分泌存在晝夜節(jié)律變化。Harkness34等在1982年即發(fā)現(xiàn)RA患者血漿皮質(zhì)醇含量高峰在上午8點(diǎn)至9點(diǎn)之間，且疾病活動

18、程度與血漿皮質(zhì)醇水平具有明顯聯(lián)系。Neeck35等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的RA病人血漿皮質(zhì)醇水平變化已失去了晝夜節(jié)律，而在輕、中型RA病人雖然存在節(jié)律變化，但與健康人相比其血漿皮質(zhì)醇水平最高和最低水平出現(xiàn)時間有所提前，可能與RA患者關(guān)節(jié)晨僵的出現(xiàn)有關(guān)。楊怡坤（中國中醫(yī)研究院望京醫(yī)院北京100210）胡蔭奇（中國中醫(yī)研究院望京醫(yī)院北京100210）參考文獻(xiàn)1杜平.現(xiàn)代臨床病毒學(xué).北京：人民軍醫(yī)出版社.5132唐福林，黃鋒，鮑春德，等.第四次全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會議紀(jì)要.中華內(nèi)科雜志，1993，32（7）：513.3楊鐵生，王京華，賀聯(lián)印，等.重組EB病毒DNA探針檢測RA和SS病人EB病毒DNA.中華微

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