藥劑學綜述栓劑的研究進展

1、栓劑的研究進展【摘要】栓劑是古老劑型之一，栓劑不僅可以起局部治療作用，還可以起全身治療作用。近年來栓劑廣泛應用于臨床各科，應用筒單方便，效果明顯可靠。對近年來栓刺的特點、處方組成、制備工藝、新型栓劑等方面進行了綜述。隨著新制藥技術(shù)和新基質(zhì)的不斷出現(xiàn)，國內(nèi)外對栓劑的研究及使用也顯著增加，出現(xiàn)了很多新型栓劑，如中空栓劑、雙層栓劑、泡騰栓劑等，中藥栓劑也得到了一定發(fā)展?！娟P(guān)鍵詞】栓劑；研究概況；綜述；新劑型；引言：栓劑是古老的外用固體制劑。在我國，漢代時期就已有對栓劑的記載。栓劑系將藥物與適宜基質(zhì)制成的有一定形狀供腔道給藥的固體制劑。隨著栓劑新基質(zhì)的不斷出現(xiàn)和栓劑生產(chǎn)自動化的實現(xiàn)，栓劑現(xiàn)已生產(chǎn)的品種

2、和數(shù)量都顯著增加，如中空栓、泡騰栓、微囊栓、海綿栓、凝膠栓等新型栓劑，尤其中藥栓劑不斷涌現(xiàn)，栓劑的研發(fā)熱潮仍在進行中。1 .栓劑概述1栓劑系指將藥物和適宜的基質(zhì)制成的具有一定形狀供腔道給藥的固體狀外用制劑。栓劑在常溫下為固體，塞人人體腔道后，在體溫下迅速軟化，熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。栓劑因使用腔道不同而有不同的名稱，如肛門栓、陰道栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。目前，常用的栓劑有直腸栓和陰道栓。這兩種栓劑的形狀和大小各不相同。肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等；陰道栓的形狀有球形、卵形、鴨嘴形等；尿道栓呈筆形，一端稍尖。2.栓劑分類2.1按作用分局部作用

3、栓劑和全身作用栓劑。2.2按應用部位分直腸栓、陰道栓、尿道栓、臍栓、耳栓等，其中直腸栓和陰道栓最為常見.Kyong-Hoon Eun等【2】曾用家兔做過栓劑直腸實驗。2.3按形狀大小有圓錐形、圓柱形、魚雷形和球形、卵形、鴨嘴形等，前者多為肛門栓，塞人肛門后，由于括約肌的收縮容易壓人直腸內(nèi)。后者多為陰道栓，亦稱陰道彈劑，因相同重量的栓劑，鴨嘴形的表面積較大，因此以鴨嘴形較好。2.4按基質(zhì)1脂肪性基質(zhì)，包括可可豆油、半合成甘油脂肪酸酯類、烏桕油和氫化油等。2水溶性及親水性基質(zhì)，包括甘油明膠、聚乙二醇類、吐溫一6l等。2.5按劑型分雙層栓劑、泡騰栓劑、微囊栓劑、中空栓劑、海綿栓劑、滲透泵栓劑、不溶性

4、栓劑、凝膠栓劑等?！?】3栓劑作用特點【4】栓劑給藥的作用包括兩個方面：其一為栓劑在腔道內(nèi)起局部作用；其二為栓劑中的藥物經(jīng)由腔道吸收進入血液而發(fā)揮全身作用。局部作用主要為潤滑 抗菌、消炎、收斂、止癢、止痛局麻等作用，例如甘油栓，紫珠草栓及苯佐卡因栓等。這類局部作用是栓劑的特色和長處之所在，因其能夠?qū)⑺幬镏苯铀瓦_病所。所以療效顯著，副作用小。全身作用主藥由腔道吸收至血液起全身作用，如起鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、興奮、擴張支氣管和血管、抗菌等作用，例如嗎啡栓、苯巴比妥鈉栓及氨哮素栓等。4.栓劑的一般質(zhì)量要求藥物與基質(zhì)應混合均勻，栓劑外形應完整光滑；塞入腔道后應無刺激性，應能融化、軟化或溶解，并與分泌液混合，逐步

5、釋放出藥物，產(chǎn)生局部或全身作用；并應有適宜的硬度，以免在包裝、貯藏或使用時變形。【5】5.栓劑的處方組成栓劑的處方設計首先要根據(jù)所選擇主藥的藥理作用，考慮用藥目的，即確定用于局部作用還是全身作用以及用于何種疾病的治療。而且，根據(jù)體內(nèi)的作用特點的不同可以設計各種類型的栓劑。還須考慮藥物的性質(zhì)、基質(zhì)和添加劑的性質(zhì)以及對藥物的釋放、吸收的影響。5.1 藥物 栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中，也可混懸于基質(zhì)中。供制栓劑用的固體藥物，除另有規(guī)定外，應預先用適宜方法制成細粉，并全部通過六號篩。根據(jù)施用腔道和使用目的的不同，制成各種適宜的形狀。5.2 基質(zhì)【6】 藥物從基質(zhì)里釋放到直腸液中的速度將會影響吸收的過

6、程，選用易于溶解或溶化、釋放速度快的基質(zhì)在藥物吸收中起重要作用，故對基質(zhì)要求有：(1)體外室溫時具有適宜硬度與韌性，熔點應接近體溫，進入腔道后能在體溫和腔道體液中軟化，融化或溶解，逐漸釋放出藥物而產(chǎn)生治療作用。(2)能與多種藥物配合，不妨礙主藥的作用與含量測定，其釋藥速度能符合醫(yī)療要求。(3)對敏感組織和炎癥,組織無刺激無毒，無過敏性。(4)制備貯存和使用中穩(wěn)定，物理化學性質(zhì)、釋藥性能均無變化，不霉變，不酸敗。(5)具有潤濕或乳化能力，水值較高。(6)不因晶形的軟化而影響栓劑的成型。(7)基質(zhì)的熔點與凝固點的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價在20以下，皂化值應在200245問，碘價低于7。(8)

7、應用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模。基質(zhì)不僅賦予藥物成型，且影響藥物的作用。局部作用要求釋放緩慢而持久，全身作用要求引入腔道后迅速釋藥?；|(zhì)主要分油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)兩大類。5.2.1 油溶性基質(zhì) (1)可可豆脂【7】：熔化迅速，無刺激，是較好的栓劑基質(zhì)。但國內(nèi)生產(chǎn)少，價格昂貴，應用不多。(2)香果脂：熔點較低，抗熱性能差，較不穩(wěn)定，國內(nèi)生產(chǎn)亦少，較少應用。類似的還有烏桕脂。(3)半合成脂肪酸甘油脂類：是目前較理想的栓劑基質(zhì)，生產(chǎn)中使用量達到80 90 ，已基本取代了天然油脂。該類基質(zhì)具有不同的熔點，熔距較短，抗熱性能好，貯存較穩(wěn)定。我國從1976年開始試劑，目前主要有半合成椰油脂、半

8、合成脂肪酸酯和混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、單酸甘油酯【8】等。(4)氫化植物油類如花生油、棉子油等，較穩(wěn)定，但釋藥能力較差。5.2.2 水溶性基質(zhì)【9】 (1)甘油明膠類：主要用于陰道栓。有彈性、不易折服，溶出速度隨甘油、水的含量升高而增加。甘油能防止栓劑干燥，但與蛋白質(zhì)有配伍禁忌的藥物不能用本類基質(zhì)。較易滋長霉菌等微生物，需加入防腐劑。(2)聚乙二醇類(PEG)：是環(huán)氧乙烷聚合而成的雜鏈聚合物。通常將兩種不同分子量的聚乙二醇熔融混合，可得到理想稠度及特性的基質(zhì)。本類基質(zhì)不需冷藏，貯存方便。但吸濕性強，受潮易變形，對直腸黏膜有刺激性，需加水潤濕使用或涂一層鯨蠟醇、硬脂醇膜改善【10】(3

9、)聚氧乙烯(40)硬脂酸酯：是環(huán)氧乙烷與硬脂酸的加成聚合物。國內(nèi)代號$240，國外代號Myrj52，無明顯毒性和刺激性。(4)吐溫261：系聚氧乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯。有油滑性，可形成穩(wěn)定的水包油型乳劑基質(zhì)。無毒無刺激，不易酸敗，易保存。(5) 水溶性殼聚糖：無毒無刺激，有良好的生物相溶性、柔韌性、成膜性，兼有抗菌、消炎、止血作用 j。(6)泊洛沙姆(Poloxamer)：系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌斷聚合物，有多種常用Poloxamer2188，有促進吸收及緩釋延效作用。5.3 附加劑【11】5.3.1 吸收促進劑水楊酸鈉及其衍生物，對酸性、堿性、中性、兩性及高分子化合物均有不同程度的吸收促進

10、作用 ；月桂氮酮類，是新型高效無毒的吸收促進劑，可促進撲熱息痛、苯巴比妥、頭孢西丁 的直腸吸收；乙酰乙酸甘油酯類，低于CMC(臨界膠粒濃度)的表面活性劑能改善對表皮的潤濕及藥物的分布；聚乙烯吡咯烷酮 ，吩噻嗪類，N2酰氨基酸、B2環(huán)糊精，脂肪酸衍生物、EDTA22Na等，某些混合膠囊、碳酸氫鈉、己二酸等發(fā)泡劑 均能增加栓劑的釋藥速度。5.3.2 吸收阻滯劑 卡巴普爾(carbopo1)、天然或氫化大豆磷脂、海藻酸、HPMC4000、Aerosil R972、硬脂酸和蜂蠟、超過CMC(臨界膠粒濃度)的表面活性劑等可以使藥物作用時間延長。5.3.3 增塑劑及其他少量吐溫280、吐溫285、脂肪酸甘

11、油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，能降低脂肪的脆性，增加彈性，防止栓劑破裂。脂肪性基質(zhì)的栓劑常加入抗氧劑，如間苯二酚等酚類及沒食子酸、抗壞血酸等；鯨蠟醇、硬脂醇等能改善基質(zhì)的粘性。6.栓劑新劑型普通栓劑存在峰谷現(xiàn)象，血藥濃度不穩(wěn)定，藥物暴露部分易氧化、潮解影響療效等缺點，為了提高生物利用度和穩(wěn)定性，醫(yī)藥工作者利用新技術(shù)新基質(zhì)進行了研究改進，出現(xiàn)了一些新型栓劑，概括起來主要有下列幾種?！?2】6.1 中空栓劑1984年渡道善照等研制成功中空栓。中空栓外殼為空白或含藥基質(zhì)，中空部分填充液體藥物，藥物以溶液形式釋放，生物利用度高，如填充聚維酮、環(huán)糊精可使栓劑具有緩釋作用而增加穩(wěn)定性。姚熒 等將半合成脂肪酸

12、酯融化制成空腔，再用以氧氟沙星和甲硝唑混懸液注入空腔熔封制得復方甲硝唑栓。近年來出現(xiàn)了專門用于制備中空栓的模具。如董愛梅等 研制的中空栓模具使用方便，可自動生產(chǎn)。潘海宇等 研制的尼美舒利中空栓外殼為空白基質(zhì)，栓芯部分分上下兩層，能較長時間維持有效血藥濃度。【13】6.2 雙層栓劑6.2.1 上下雙層栓劑此種栓劑為上下兩層，分別用脂溶性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)達到速釋和緩釋作用；也有將上半部分用空白基質(zhì)填充，以阻止藥物經(jīng)上直腸靜脈的吸收，提高生物利用度。丁晨光研制的雙氯芬酸雙層栓前端為空白基質(zhì)，后端為含藥基質(zhì)，兔體試驗表明明顯提高藥物生物利用度6.2.2 內(nèi)外雙層栓劑此類栓劑為內(nèi)外兩層形成，其中含有不同

13、的藥物。由于外層首先熔融，釋放出藥物，然后內(nèi)層熔融，故栓劑給藥后，可以先后發(fā)揮兩種藥物的作用，也可以避免發(fā)生配伍禁忌。楊劫等研制的異煙肼雙層栓，免體試驗研究表明該雙層栓AUC明顯高于普通栓。6.3 泡騰栓劑又叫產(chǎn)氣栓，是在栓劑中加入發(fā)泡劑，使用時釋放CO，來增加藥物與用藥部位接觸面積，加速藥物的釋放，尤其適于制備陰道栓。張秀珍等 將聚維酮碘加入檸檬酸和碳酸氫鈉制成泡騰栓，用藥后在體內(nèi)產(chǎn)生大量泡沫，使藥物能滲入黏膜皺褶深部，充分發(fā)揮治療作用。姜俊勇制備的達那唑泡騰栓產(chǎn)生的泡沫可延長藥物與粘膜作用時間，提高局部藥物濃度，進而增強治療效果。 6.4 微囊栓劑微囊栓劑時將藥物預先制備成微囊，然后再將其

14、與基質(zhì)混合而制成的栓劑。微囊栓劑特點是血藥濃度穩(wěn)定，維持時間長，可起到控釋和緩釋作用。劉運德等將麥迪霉素制成微囊栓，與普通栓、混懸劑比較家兔體內(nèi)血藥濃度，表明微囊拴在較短時間內(nèi)達到最大血藥濃度，效果優(yōu)于其他栓劑。6.5 海綿栓劑系指海綿狀栓劑，多為陰道用。海綿栓的特點為：可持久分散于黏膜表面，維持藥效，增強療效。孟勝男等將明膠加熱溶解，加入37的甲醛溶液，高速攪拌發(fā)泡，冰浴攪拌下加入替硝唑使之成為黏稠狀，于一20一4o冷凍24h后于室溫鼓風干燥，加工成栓。在pH45±05的模擬陰道環(huán)境，替硝唑海綿陰道栓中藥物4 h內(nèi)釋放4886 ，具有緩釋特性?！?4】6.6 凝膠栓劑凝膠栓是利用凝

15、膠為載體的栓劑，遇水后吸收水分，體積膨脹，柔軟而富彈性。在體內(nèi)緩慢釋放，具有緩釋作用。申獻玲等制備吡喹酮凝膠栓對家兔進行直腸給藥，并與口服給藥進行比較，結(jié)果表明凝膠栓生物利用度優(yōu)于口服給藥。6.7 滲透泵栓劑滲透泵栓劑是美國Alza公司研制的控釋型長效栓劑。其外層為一層不溶性微孔膜，藥物從微孔中緩慢滲出，可以較長時間維持療效，達到控釋目的。6.8 緩釋栓劑【15】緩釋栓劑(Sustained release suppositories)是將藥物包合于可塑性不溶性高分子材料中制成栓劑，由于骨架材料在體內(nèi)不溶解，故對藥物的溶出和釋放起了物理屏障作用。骨架表面的藥物在介質(zhì)中迅速溶解、擴散，起到速釋作

16、用，骨架內(nèi)部的藥物是通過外部介質(zhì)滲入骨架的過程而緩慢釋放，起到緩釋作用。所選用的骨架材料應具有親水性、分子量大、化學惰性等特性。如甲基纖維素、羧丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。7中藥中空栓劑【16】7.1 中空栓劑的基質(zhì)7.1.1 半合成脂肪酸甘油酯 目前應用于HTS的基質(zhì)有多種，但絕大多數(shù)的HTS仍采用半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì)。7.1.2 其他基質(zhì) 潘海宇等以栓劑硬度及成形時間為考查指標，用配比為聚乙二醇400一聚乙二醇4000一甘油=6：8：6的基質(zhì)，制備尼美舒利HTS；詹文強等用160g聚乙二醇1000、6 g聚乙二醇400o和16 g十六醇加熱熔融后作為栓劑基

17、質(zhì)，制成bJL解熱HTS，得到滿意效果。7.2 中空栓中藥物的填充方式HTS外層為基質(zhì)制成的殼，空心可填充固態(tài)、液態(tài)等各種狀態(tài)的藥物。7.2.1 溶液 藥物溶液是HTS最普遍的填充方式。對水溶性藥物，國內(nèi)學者現(xiàn)多以丙二醇、聚乙二醇300為溶劑。水難溶性藥物溶出及吸收不良時，也可將其溶于適當?shù)膬尚匀苊街?，可獲得良好吸收效果，且藥物濃度越低吸收越好。中藥的提取液也可以填充于HTS中。于西全等將大黃、丹參、川芎3味中藥的提取濃縮液制成前列中空栓直腸給藥，藥物幾乎直接作用于前列腺，局部濃度高、起效快。7.2.2 混懸液 混懸液也是HTS中藥物填充的常見方式。姚熒等用以丙二醇為分散媒的氧氟沙星和甲硝唑混

18、懸液制備成HTS，其主要理化指標符合栓劑的質(zhì)量標準。杜青云等用提取的姜黃揮發(fā)油與聯(lián)苯芐唑制成混懸液，填充于中空栓殼中制成HTS，并試用于56例霉菌性陰道炎患者，取得了良好的治療效果(總有效率9107)7.3 固體7.3.1 粉末 韓翠艷等將鹽酸洛美沙星粉直接填充于空殼中制成HTS，重點考查性狀、融變時限、含量、有關(guān)物質(zhì)檢測等項目，結(jié)果均合格。另外，李金偉 等用奧硝唑粉制成HTS，韓飛飛 等用對乙酰氨基酚【17】粉制成HTS，并對HTS進行了質(zhì)量控制考查，結(jié)果符合規(guī)定。7.3.2 B一環(huán)糊精包裹物 王虎軍用B一環(huán)糊精包裹水合氯醛，然后將包裹物制成HTS，避免了水合氯醛同基質(zhì)接觸所發(fā)生的共融現(xiàn)象，

19、取得了很好的效果。7.3.3微囊 曾仁杰等以乙基纖維素為囊材，采用噴霧干燥法制成吲哚美辛微囊，加適當吲哚美辛粉劑制成控釋HTS，其生物利用度優(yōu)于CTS，臨床應用不良反應也明顯減輕。8結(jié)語近年來栓劑的特殊應用越來越引起人們的重視。隨著醫(yī)藥界和患者對栓劑新劑型優(yōu)點的進一步了解，隨著學科的發(fā)展和研究的深入，隨著新型栓劑的研究、生產(chǎn)及臨床應用的更進一步發(fā)展，栓劑作為一個重要角色受到越來越廣泛的應用，這古老的劑型將再現(xiàn)其青春的活力?！緟⒖嘉墨I】【1】 楊娜，武孔云，梁光義，等.栓劑的研究進展，貴陽學院學報(自然科學版)，2007年12月，第2卷，第4期：46【2】 Kyong-Hoon Eun，Yong-Hee Lee and Chang-Koo Shim，vol18,NO4,pp.219-223,1995【3】 毛獻靈，趙慶楓，李勇，等.獸醫(yī)栓劑的研制與開發(fā)應用，中國高新技術(shù)企業(yè)，2009年第15期：62【4】 呂金玲，顧德輝，栓劑的研究發(fā)展概況，黑龍江醫(yī)藥，2006年第三版：195 【5】 劉磊，屈云云，中藥栓劑的概況及應用進展，黑龍江醫(yī)藥，2010年第一期：99【6】 劉淑華栓劑的研究進展J長春中醫(yī)學院學報，2005，21（3）.【7】 陳惠紅，栓劑基質(zhì)研究進展，廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)院，2009年第18卷第4期:59【8】 Alekha