純紅細(xì)胞再障與促紅素

1、純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用純紅細(xì)胞再障與促紅素的應(yīng)用(Pure red cell aplasia, PRCA)v純紅細(xì)胞再障概述，臨床表現(xiàn)及診斷純紅細(xì)胞再障概述，臨床表現(xiàn)及診斷v純紅細(xì)胞再障的系列報道純紅細(xì)胞再障的系列報道v促紅素品名及區(qū)別促紅素品名及區(qū)別v純紅細(xì)胞再障發(fā)生機制及影響因素純紅細(xì)胞再障發(fā)生機制及影響因素v純紅細(xì)胞再障的處理純紅細(xì)胞再障的處理純紅細(xì)胞再障概述純紅細(xì)胞再障概述v在在70年前就有報道年前就有報道v一種少見病，與多種疾病有關(guān)。但還沒有發(fā)病率的確一種少見病，與多種疾病有關(guān)。但還沒有發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)切數(shù)據(jù)v一種血液病，有以下

2、幾方面的特征一種血液病，有以下幾方面的特征正細(xì)胞正色素性貧血正細(xì)胞正色素性貧血網(wǎng)織紅細(xì)胞減少網(wǎng)織紅細(xì)胞減少具有原幼紅細(xì)胞幾乎消失而其他兩系正常的骨髓像具有原幼紅細(xì)胞幾乎消失而其他兩系正常的骨髓像Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475純紅細(xì)胞再障概述純紅細(xì)胞再障概述v近年來近年來(1998)出現(xiàn)了應(yīng)用促紅素的慢性腎衰病出現(xiàn)了應(yīng)用促紅素的慢性腎衰病人中發(fā)生純紅細(xì)胞再障人中發(fā)生純紅細(xì)胞再障(PRCA)的報道的報道大多與應(yīng)用促紅素大多與應(yīng)用促紅素(Eprex)有關(guān)有關(guān)v病因是在體內(nèi)產(chǎn)生了抗紅細(xì)胞生成素中和抗體病因是在體內(nèi)產(chǎn)生了抗紅細(xì)胞生成素中和抗體

3、Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458)純紅細(xì)胞再障臨床表現(xiàn)純紅細(xì)胞再障臨床表現(xiàn)促紅素治療相關(guān)性促紅素治療相關(guān)性PRCA 促紅素治療效果下降，血紅蛋白水平下降促紅素治療效果下降，血紅蛋白水平下降 病人發(fā)生嚴(yán)重貧血，需依賴于輸血病人發(fā)生嚴(yán)重貧血，需依賴于輸血純紅細(xì)胞再障診斷標(biāo)準(zhǔn)純紅細(xì)胞再

4、障診斷標(biāo)準(zhǔn)v只有通過行骨髓涂片和血細(xì)胞計數(shù)才能明確診斷只有通過行骨髓涂片和血細(xì)胞計數(shù)才能明確診斷v需符合以下特征性表現(xiàn)：需符合以下特征性表現(xiàn)：正細(xì)胞正色素性貧血正細(xì)胞正色素性貧血網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù) 10,000/mm3骨髓象中的原幼紅細(xì)胞幾乎消失骨髓象中的原幼紅細(xì)胞幾乎消失( 5%)原幼紅細(xì)胞在早期即發(fā)生成熟障礙原幼紅細(xì)胞在早期即發(fā)生成熟障礙v能檢測出特異性的抗促紅細(xì)胞生成素抗體能檢測出特異性的抗促紅細(xì)胞生成素抗體Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002

5、;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458)純紅細(xì)胞再障的系列報道純紅細(xì)胞再障的系列報道2002年年11月月 考慮到考慮到40例有關(guān)應(yīng)用例有關(guān)應(yīng)用Eprex后出現(xiàn)后出現(xiàn)PRCA的的 病例報告后，歐盟要求把對病例報告后，歐盟要求把對Eprex的警告加入的警告加入SmPC2002年年2月月 Casadevall等在等在NEJM的文章中描述了的文章中描述了13個個PRCA病人的病人的 抗促紅素中和抗體抗促紅素中和抗體2002年年5月月 FDA NEJM信函中報道了從信函中報道了從1997年年7月到月到2001年年12月期月期 間的間的82個病例個病例

6、 - 其中其中4例發(fā)生在美國國內(nèi)，為應(yīng)用促紅素例發(fā)生在美國國內(nèi)，為應(yīng)用促紅素(Eprex)之后之后 - 另外另外78例發(fā)生在歐洲，為應(yīng)用促紅素例發(fā)生在歐洲，為應(yīng)用促紅素（Eprex） 之后之后Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585純紅細(xì)胞再障的系列報道純紅細(xì)胞再障的系列報道2002年年5月月 FDA在在NEJM上的信中指出：促紅素的用藥劑量與純紅上的信中指出：促紅素的用藥劑量與純紅 細(xì)胞再障的發(fā)生無關(guān)細(xì)胞再障的發(fā)生無關(guān)2002年年5月月 Casadev

7、all和和Mayeux在在NEJM上報道了從歐洲，澳大利上報道了從歐洲，澳大利 亞，加拿大的亞，加拿大的39例病人血清中檢測出抗促紅素中和抗體例病人血清中檢測出抗促紅素中和抗體 - 38例應(yīng)用了促紅素例應(yīng)用了促紅素(Eprex) - 只有只有1例應(yīng)用促紅素例應(yīng)用促紅素(羅可曼羅可曼) Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585(correction N Engl J Med 2002;347:458) 02年年5月月31日日 在應(yīng)用在應(yīng)用Eprex

8、后共有后共有141例可疑例可疑PRCA病病 例，例，114例確診病例例確診病例 - 與通過靜脈或皮下給藥應(yīng)用與通過靜脈或皮下給藥應(yīng)用Eprex有關(guān)有關(guān) - 通過皮下給藥途徑的發(fā)病率高通過皮下給藥途徑的發(fā)病率高純紅細(xì)胞再障的系列報道純紅細(xì)胞再障的系列報道Johnson & Johnson 2002促紅素促紅素相關(guān)性相關(guān)性PRCA的病例報告的病例報告02040608010012019971998199920002001至至02年年5.31累積病例數(shù)：累積病例數(shù)：MedWatch病例數(shù)病例數(shù)Eprex-相關(guān)性相關(guān)性Epogen-相關(guān)性相關(guān)性Johnson & JohnsonGershon et al

9、 N Engl J Med 2002;346:1584-1585Johnson & Johnson 2002在此期間內(nèi)美國以外未被報道的有在此期間內(nèi)美國以外未被報道的有9例例促紅素品名及區(qū)別促紅素品名及區(qū)別v促紅素促紅素 Eprex 安進(jìn)公司，美國銷售安進(jìn)公司，美國銷售 Procrit 強生公司，美國銷售強生公司，美國銷售(腫瘤腫瘤) Eprex 強生公司，美國以外強生公司，美國以外 ESPO 日本麒麟日本麒麟 日本、中國日本、中國v促紅素促紅素 羅可曼羅可曼(Recormon) 羅氏公司，東南亞羅氏公司，東南亞 (neocormon)歐洲歐洲羅可曼羅可曼和和Eprex -顯著差異顯著差異v活

10、性成分活性成分結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性生物學(xué)特性生物學(xué)特性v配方配方v貯藏和使用的特殊注意事項貯藏和使用的特殊注意事項活性成分的區(qū)別活性成分的區(qū)別v結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)促紅素促紅素和促紅素和促紅素主要是碳水化合物的結(jié)構(gòu)主要是碳水化合物的結(jié)構(gòu)和異構(gòu)體構(gòu)成的差別和異構(gòu)體構(gòu)成的差別促紅素促紅素有有6 7個異構(gòu)體，促紅素個異構(gòu)體，促紅素有有5個異個異構(gòu)體構(gòu)體促紅素促紅素堿性異構(gòu)體的比例比促紅素堿性異構(gòu)體的比例比促紅素多多Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89用用IEF比較異構(gòu)體的構(gòu)成比較異構(gòu)體的構(gòu)成Storring et al Br J

11、Haematol 1998;100:79-89活性成分的差別活性成分的差別v皮下給藥后的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性皮下給藥后的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性促紅素促紅素的半衰期更長的半衰期更長促紅素促紅素的血清濃度明顯高于促紅素的血清濃度明顯高于促紅素促紅素促紅素的網(wǎng)織紅細(xì)胞反應(yīng)明顯高于促紅素的網(wǎng)織紅細(xì)胞反應(yīng)明顯高于促紅素v生物學(xué)特性生物學(xué)特性促紅素促紅素有更高的生物學(xué)活性有更高的生物學(xué)活性Storring et al Br J Haematol 1998;110:79-89Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712小結(jié)：活性成分的差別小結(jié)：活

12、性成分的差別v促紅素促紅素有不同的生物學(xué)、藥物動力學(xué)有不同的生物學(xué)、藥物動力學(xué)和藥效學(xué)特性和藥效學(xué)特性v促紅素促紅素比促紅素比促紅素半衰期長，血清濃半衰期長，血清濃度和網(wǎng)職紅細(xì)胞反應(yīng)顯著高于促紅素度和網(wǎng)職紅細(xì)胞反應(yīng)顯著高于促紅素純紅細(xì)胞再障發(fā)生機制純紅細(xì)胞再障發(fā)生機制多種因素多種因素(配方、儲存配方、儲存) 促紅素集聚或三維機構(gòu)改變促紅素集聚或三維機構(gòu)改變 促紅素抗原性改變促紅素抗原性改變 刺激機體產(chǎn)生產(chǎn)生抗促紅素抗體刺激機體產(chǎn)生產(chǎn)生抗促紅素抗體 抗體與促紅素結(jié)合，促紅素耗減抗體與促紅素結(jié)合，促紅素耗減 純紅細(xì)胞再障純紅細(xì)胞再障影響純紅細(xì)胞再障的因素影響純紅細(xì)胞再障的因素v配方的影響配方的影響

13、v皮下注射的作用皮下注射的作用v貯藏條件的影響貯藏條件的影響配方的影響配方的影響v蛋白質(zhì)具有三維結(jié)構(gòu)，如果劑型沒有充分穩(wěn)定蛋白質(zhì)具有三維結(jié)構(gòu)，如果劑型沒有充分穩(wěn)定化，就容易使之在溶液中具有不穩(wěn)定性化，就容易使之在溶液中具有不穩(wěn)定性v不穩(wěn)定性導(dǎo)致三維構(gòu)象的改變，從而發(fā)生蛋白不穩(wěn)定性導(dǎo)致三維構(gòu)象的改變，從而發(fā)生蛋白質(zhì)的集聚或者斷裂質(zhì)的集聚或者斷裂可能改變蛋白質(zhì)的免疫原性和效能可能改變蛋白質(zhì)的免疫原性和效能配方的影響配方的影響v促紅素是一種強有力的激素，給藥濃度非常低促紅素是一種強有力的激素，給藥濃度非常低v如果沒有成分穩(wěn)定化，可能發(fā)生集聚或變性如果沒有成分穩(wěn)定化，可能發(fā)生集聚或變性免疫原性增強，而

14、生物活性降低免疫原性增強，而生物活性降低v一種合適的藥劑配方要求便于安全運輸和操作，同時一種合適的藥劑配方要求便于安全運輸和操作，同時沒有發(fā)生集聚和變性的危險沒有發(fā)生集聚和變性的危險這在自我給藥的情況下尤為重要這在自我給藥的情況下尤為重要配方成分上的差別配方成分上的差別v羅可曼羅可曼和和Eprex在藥劑穩(wěn)定化步驟中所用的試劑種數(shù)不同在藥劑穩(wěn)定化步驟中所用的試劑種數(shù)不同羅可曼羅可曼所用試劑大于所用試劑大于5種種Eprex只用只用2種種v羅可曼羅可曼和和Eprex所用穩(wěn)定劑種類不同所用穩(wěn)定劑種類不同vEprex的配方在的配方在1998年后發(fā)生了改變：吐溫年后發(fā)生了改變：吐溫80和甘暗算替代了人和甘

15、暗算替代了人血清白蛋白血清白蛋白(HSA)v羅可曼羅可曼從來不含人血清白蛋白，自從十余年前投產(chǎn)以來，配方從來不含人血清白蛋白，自從十余年前投產(chǎn)以來，配方中所用的穩(wěn)定劑一直保持不變，而生產(chǎn)廠址也沒有遷移過中所用的穩(wěn)定劑一直保持不變，而生產(chǎn)廠址也沒有遷移過配方的影響配方的影響促紅素生產(chǎn)中使用的主要藥劑穩(wěn)定劑促紅素生產(chǎn)中使用的主要藥劑穩(wěn)定劑 促紅素促紅素* * 促紅素促紅素* * * 羅可曼羅可曼 (美國美國) (歐洲歐洲) (促紅素促紅素)人血清白蛋白人血清白蛋白 明膠明膠80 明膠明膠20 甘氨酸甘氨酸 甘氨酸甘氨酸 其他其他5種氨基酸的復(fù)合物種氨基酸的復(fù)合物 氯化鈣氯化鈣 尿素尿素* Epog

16、en，Procrit，Eprex prior to 1998；* Eprex after 1998 配方的影響配方的影響小結(jié)：配方的重要性小結(jié)：配方的重要性v促紅素的配方中必須含有效的穩(wěn)定劑促紅素的配方中必須含有效的穩(wěn)定劑以防集聚和變性以及繼發(fā)免疫原性增強和生物活性以防集聚和變性以及繼發(fā)免疫原性增強和生物活性降低降低以便安全運輸和處理以便安全運輸和處理v十余年來，十余年來，羅可曼羅可曼所含的劑型穩(wěn)定劑沒有任何改變所含的劑型穩(wěn)定劑沒有任何改變vEprex所含的劑型穩(wěn)定劑在所含的劑型穩(wěn)定劑在1998年后作過調(diào)整年后作過調(diào)整v劑型穩(wěn)定劑的區(qū)別似乎決定了它們總體上不同的穩(wěn)定劑型穩(wěn)定劑的區(qū)別似乎決定了它

17、們總體上不同的穩(wěn)定性，而這在性，而這在羅可曼羅可曼和和Eprex所推薦的貯存和處理原則所推薦的貯存和處理原則中得到了體現(xiàn)中得到了體現(xiàn)配方的影響配方的影響皮下給藥的作用皮下給藥的作用v基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人類蛋白，如促紅素，通基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人類蛋白，如促紅素，通常對人體沒有免疫原性常對人體沒有免疫原性皮下給藥的作用皮下給藥的作用v如果人類蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變?nèi)绻祟惖鞍椎慕Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變(如變性或集聚如變性或集聚)，從而被，從而被機體認(rèn)作異體蛋白，那么它就會產(chǎn)生免疫原性機體認(rèn)作異體蛋白，那么它就會產(chǎn)生免疫原性v當(dāng)一種結(jié)構(gòu)改變的蛋白采用皮下注射的方式進(jìn)入人體當(dāng)一種結(jié)構(gòu)改變的蛋白采用皮下注射的方式進(jìn)入人

18、體時，這種產(chǎn)生免疫原性的過程更容易被觸發(fā)時，這種產(chǎn)生免疫原性的過程更容易被觸發(fā)所觀察到的病例的純紅細(xì)胞再障模式所觀察到的病例的純紅細(xì)胞再障模式是否由促紅素的皮下給藥誘發(fā)？是否由促紅素的皮下給藥誘發(fā)？v兩項獨立的觀察評論的結(jié)果提示，有其兩項獨立的觀察評論的結(jié)果提示，有其他因素能更好的解釋最近純紅細(xì)胞再障他因素能更好的解釋最近純紅細(xì)胞再障病例的急劇上升病例的急劇上升加拿大腎臟病協(xié)會委員會的觀點加拿大腎臟病協(xié)會委員會的觀點v雖然報道的絕大多數(shù)雖然報道的絕大多數(shù)PRCA病例牽涉到促紅素的皮下病例牽涉到促紅素的皮下注射，但是相當(dāng)系列的證據(jù)并不支持把給藥途徑本身注射，但是相當(dāng)系列的證據(jù)并不支持把給藥途徑本

19、身作為主要因素：給藥途徑可能增強免疫原性，但并不作為主要因素：給藥途徑可能增強免疫原性，但并不會產(chǎn)生免疫原性會產(chǎn)生免疫原性 1. 1998年以前，也就是年以前，也就是Eprex主要采用皮下給藥途徑主要采用皮下給藥途徑 的時候，這種病例相當(dāng)少見的時候，這種病例相當(dāng)少見 2. 在使用其他促紅細(xì)胞生成物質(zhì)的人群中很少有在使用其他促紅細(xì)胞生成物質(zhì)的人群中很少有 PRCA 病例的報道，而這些藥物同樣廣泛的采用皮病例的報道，而這些藥物同樣廣泛的采用皮 下注射途徑下注射途徑Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002促使

20、促使Eprex產(chǎn)生免疫原性的潛在因素產(chǎn)生免疫原性的潛在因素vPRCA病例與不含人血清白蛋白的預(yù)注式注射病例與不含人血清白蛋白的預(yù)注式注射器的引入存在時間上的相關(guān)性器的引入存在時間上的相關(guān)性v預(yù)注式注射器中含有的硅油小滴在一定條件下預(yù)注式注射器中含有的硅油小滴在一定條件下可能促進(jìn)蛋白的集聚，從而誘導(dǎo)抗促紅素抗體可能促進(jìn)蛋白的集聚，從而誘導(dǎo)抗促紅素抗體的產(chǎn)生的產(chǎn)生v藥品分發(fā)環(huán)節(jié)中操作不當(dāng)以及缺乏溫度控制藥品分發(fā)環(huán)節(jié)中操作不當(dāng)以及缺乏溫度控制Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002Health Science

21、s Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5;27 August 2002 小結(jié)：皮下給藥的作用小結(jié)：皮下給藥的作用v安全給予一種蛋白質(zhì)的關(guān)鍵在于這種蛋白在溶液中的穩(wěn)定性安全給予一種蛋白質(zhì)的關(guān)鍵在于這種蛋白在溶液中的穩(wěn)定性v日益風(fēng)行的皮下給藥途徑不可能促發(fā)日益風(fēng)行的皮下給藥途徑不可能促發(fā)PRCA病例數(shù)的上升病例數(shù)的上升給藥途徑不會賦予免疫原性給藥途徑不會賦予免疫原性1998年以前或是使用其他皮下注射的促紅細(xì)胞生成的藥物，年以前或是使用其他皮下注射的促紅細(xì)胞生成的藥物，都鮮有患者發(fā)生純紅細(xì)胞再障都鮮有患者發(fā)生純紅細(xì)胞再障v因此更大的可

22、能是，九十年代末因此更大的可能是，九十年代末Eprex配方的改變導(dǎo)致了它相對配方的改變導(dǎo)致了它相對的不穩(wěn)定性，而皮下給藥則加劇了這種不穩(wěn)定性的不穩(wěn)定性，而皮下給藥則加劇了這種不穩(wěn)定性貯藏的影響貯藏的影響vEprex 貯存于貯存于2 8，不宜冷凍與振蕩，避光保存，不宜冷凍與振蕩，避光保存柜藏期限柜藏期限18(注射器中注射器中)或或24個月個月(玻璃瓶中玻璃瓶中)v羅可曼羅可曼 貯存于貯存于2 8 可離開冰箱達(dá)可離開冰箱達(dá)3(注射器中注射器中)或或5天天(玻璃瓶和暗盒中玻璃瓶和暗盒中)柜藏期限柜藏期限24(注射器和暗盒中注射器和暗盒中)或或36個月個月(玻璃瓶中玻璃瓶中)Eprex and Neo

23、Recomon SmPCs導(dǎo)致導(dǎo)致Eprex免疫原性的潛在因素免疫原性的潛在因素vPRCA的發(fā)生和無的發(fā)生和無HAS的的Eprex注射劑應(yīng)用之注射劑應(yīng)用之間的暫時關(guān)系間的暫時關(guān)系v注射器中的硅油滴在特定條件下可能導(dǎo)致促紅注射器中的硅油滴在特定條件下可能導(dǎo)致促紅素的聚集，從而導(dǎo)致抗促紅素抗體的形成素的聚集，從而導(dǎo)致抗促紅素抗體的形成v在在Eprex分發(fā)過程中缺乏溫度控制以及不合理分發(fā)過程中缺乏溫度控制以及不合理的使用的使用Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002Health Sciences Author

24、ity, Singapore, Drug Safety Information No. 5;27 August 2002皮下給藥的優(yōu)勢皮下給藥的優(yōu)勢v比靜脈給藥更有效比靜脈給藥更有效在相對較低的劑量下就能將血紅蛋白維持在相同的在相對較低的劑量下就能將血紅蛋白維持在相同的靶目標(biāo)水平靶目標(biāo)水平v所需劑量的減少導(dǎo)致治療成本的降低所需劑量的減少導(dǎo)致治療成本的降低v最近對最近對27項前瞻項前瞻IV/SC對比研究的對比研究的meta分析分析(n=916)v在皮下注射促紅素的患者中在皮下注射促紅素的患者中平均劑量的減少達(dá)平均劑量的減少達(dá)48IU/千克體重千克體重/周周平均每年每位患者節(jié)約平均每年每位患者節(jié)約

25、$ 1,761Besarab et al Am J Kidney Dis 2002;40:439-446皮下給藥的優(yōu)勢皮下給藥的優(yōu)勢v皮下給藥途徑允許自我給藥，從而有利于患者皮下給藥途徑允許自我給藥，從而有利于患者的獨立并能增進(jìn)依從性的獨立并能增進(jìn)依從性v皮下給藥的皮下給藥的羅可曼羅可曼能夠通過一種用戶友好的能夠通過一種用戶友好的自我給藥裝置自我給藥裝置(Reco-Pen)1,2給予給予v皮下給藥的皮下給藥的羅可曼羅可曼可以每周一次給藥可以每周一次給藥3,4從而減少患者針刺之苦而且對患者更方便從而減少患者針刺之苦而且對患者更方便1 Gallar Ruiz et al Clin Drug Inv

26、est 2000;20:151-1582 Kleophas et al Nephrol Dial Transplant 2001;16:A1373 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-20194 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125每周一次皮下給藥的每周一次皮下給藥的羅可曼羅可曼 v在穩(wěn)定血液透析病人中的兩項在穩(wěn)定血液透析病人中的兩項羅可曼羅可曼 研究研究(combined n=331)vWeiss et 2002：羅可曼羅可曼每周一次與每周每周一次與每周2 3次次給藥，在維

27、持血紅蛋白水平方面同樣安全有效給藥，在維持血紅蛋白水平方面同樣安全有效vLocatelli et al 2002：羅可曼羅可曼每周一次與沒周每周一次與沒周3次治療，在維持紅細(xì)胞比容方面療效一致，劑次治療，在維持紅細(xì)胞比容方面療效一致，劑量需求相當(dāng)量需求相當(dāng)Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125每周一次皮下給藥的每周一次皮下給藥的羅可曼羅可曼v羅可曼羅可曼每周一次的皮下給藥與每周每周一次的皮下給藥與每周3次給藥同次給藥同樣耐受性良好樣耐

28、受性良好1,2v沒有注射局部疼痛的報道沒有注射局部疼痛的報道1,2v強有力的臨床證據(jù)表明，與促紅素強有力的臨床證據(jù)表明，與促紅素相比，相相比，相當(dāng)劑量的當(dāng)劑量的羅可曼羅可曼皮下給藥所引起的局部不適皮下給藥所引起的局部不適要輕得多要輕得多31 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-20192 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-1253 Veys et al Clin Nephrol 1998;49:41-44對于透析病人和慢性腎臟病病人，對于透析病人和慢性腎臟病病人，美國和歐洲的指南

29、都傾向于采用美國和歐洲的指南都傾向于采用皮下給藥的方式皮下給藥的方式EBPG Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 5)NKF-DOQI guidelines Am J Kidney Dis 1997;30(Suppl 3):192-240NKF-K/DOQI guidelines-update 2000 Am J Kidney Dis 2001;37(Suppl 1):182-238小小 結(jié)結(jié)v美國和歐洲的指南都傾向皮下給藥美國和歐洲的指南都傾向皮下給藥所需劑量和減少似的治療成本降低所需劑量和減少似的治療成本降低鼓勵自我給藥鼓勵自我給藥v羅可曼羅可曼皮下給藥皮下給藥能通過能通過Reco-Pen自我給藥自我給藥能夠每周一次給藥能夠每周一次給藥比促紅素比促紅素皮下給藥所引起的注射部位疼痛明顯輕微皮下給藥所引起的注射部位疼痛明顯輕微v由于與由于與Eprex相關(guān)的相關(guān)的PRCA病例越來越多，因此，為了病例越來越多，因此，為了保護(hù)皮下給藥途徑的益處，在檢測到抗促紅素抗體之前，保護(hù)皮下給藥途徑的益處，在檢測到抗促紅素抗體之前，我們有必要考慮更換促紅素種類我們有必要考慮更換促紅素種類歐盟所采取的管理模式歐盟所采取的管理模式v國家模式國家模式傳統(tǒng)藥品傳統(tǒng)藥品特有藥品特有藥品v幾個國家之間的共同管理模式幾個國家之間的共同管理模式(例如：