N叔丁氧羰基哌嗪制備工藝研究

1、摘 要本文介紹了N-叔丁氧羰基哌嗪，它是屬于哌嗪類單取代化合物。此類藥物與傳統(tǒng)有機(jī)藥物相比較具有高效的藥理活性。在有機(jī)合成中，作為活潑的醫(yī)藥中間體，可進(jìn)一步合成許多類型的有機(jī)化合物。具有很強(qiáng)的研究意義。N-叔丁氧羰基哌嗪合成是由哌嗪出發(fā)，與冰醋酸發(fā)生成鹽反應(yīng)，無水乙醇作為溶劑，再加入二碳酸二叔丁酯通過酰化反應(yīng)得到N-叔丁氧羰基哌嗪粗品。在反應(yīng)過程中需要嚴(yán)格控制pH值和溫度，以此來減少副產(chǎn)物的生成。后處理中，以乙酸乙酯為萃取劑，除去未反應(yīng)的原料與其他雜質(zhì)。最后得到合格的N-叔丁氧羰基哌嗪產(chǎn)品。經(jīng)實(shí)驗(yàn)過程分析，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。得出N-叔丁氧羰基哌嗪的一些物化性質(zhì)，可以看出此工藝具有一定的可行性，產(chǎn)品

2、質(zhì)量穩(wěn)定，優(yōu)于其它工藝路線。有著廣闊的市場效益和經(jīng)濟(jì)利潤。關(guān)鍵詞：N-叔丁氧羰基哌嗪； 哌嗪； 二碳酸二叔丁酯； 醫(yī)藥中間體；AbstractThis article describes the N-tert-butoxycarbonyl piperazine, it belongs to a single substituted piperazine compounds. These drugs compared with traditional organic drugs with high pharmacological activity. In organic synthesis, a

3、s the active pharmaceutical intermediates, further synthesis of many types of organic compounds. Research has a strong meaning. N-tert-butoxycarbonyl piperazine piperazine synthesized by starting with the acetic acid salt reaction occurs, anhydrous ethanol as solvent, then add the second di-tert-but

4、yl carbonate obtained by acylation of N-tert-butoxycarbonyl piperazine crude. In the reaction process, the need for strict control of pH value and temperature, in order to reduce the by-product formation. After treatment with ethyl acetate as extracting agent to remove unreacted raw materials, isome

5、rs and by-products and other impurities. Finally, access to qualified N-Boc piperazine-based products. The experimental process analysis, experimental data. Obtained N-tert-butoxycarbonyl piperazine some of the physical and chemical properties, can be seen that this process is feasible, stable produ

6、ct quality, better than the other process routes. Has a broad market efficiency and economic profit.Key words: N-tert-butoxycarbonyl piperazine; piperazine; two-di-tert butyl carbonate; pharmaceutical intermediates;目 錄第一章 前 言11.1哌嗪單取代化合物用途及市場消費(fèi)狀況1用途1市場消費(fèi)狀況2市場前景21.2哌嗪單取代化合物的合成方法及現(xiàn)況3主要合成方法31.2.2 現(xiàn)狀31.

7、3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線4哌嗪乙酸的合成41.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成41.4本課題研究目的及意義41.5 N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù)41.5.1 N-叔丁氧羰基哌嗪簡介4常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線4第二章 實(shí)驗(yàn)部分62.1實(shí)驗(yàn)原理6哌嗪乙酸的合成62.1.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成62.2實(shí)驗(yàn)儀器與試劑6實(shí)驗(yàn)儀器6實(shí)驗(yàn)試劑72.3實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象7哌嗪乙酸的合成72.3.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成7后處理82.4分析方法8紙層析法分析原理8熔點(diǎn)測定的原理9第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論103.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果10原料投料量：10產(chǎn)品量：103.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析10反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響

8、10反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響10其他有利于反應(yīng)的條件113.3試劑的選擇11溶劑的選擇依據(jù)：11冰醋酸11第四章結(jié)論12致謝13參考文獻(xiàn)14第一章 前 言N-叔丁氧羰基哌嗪屬于哌嗪類單取代化合物。哌嗪單取代化合物由于其特殊的結(jié)構(gòu)成為眾多藥物合成中的關(guān)鍵中間體。因此，合成哌嗪類單取代化合物具有非常重要的藥學(xué)價值及經(jīng)濟(jì)價值。1.1哌嗪單取代化合物用途及市場消費(fèi)狀況用途哌嗪及其單取代化合物是一類非常重要化工原料和醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)咳藥、抗過敏藥、抗精神病類藥物、抗菌藥物等領(lǐng)域。哌嗪及其衍生物是這些藥物合成的主要原料。1) 鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪左羥基丙哌嗪(1evodropropizine)全稱(4-

9、苯基-1-哌嗪基)-丙二醇，是由意大利Dompe公司開發(fā)的鎮(zhèn)咳藥，于1988年首次上市1。它是當(dāng)時世界上唯-上市的手性鎮(zhèn)咳藥，無一般鎮(zhèn)咳藥的中樞鎮(zhèn)靜作用，無依賴性，安全性好，臨床使用結(jié)果表明優(yōu)于目前國內(nèi)的鎮(zhèn)咳藥。2) 抗過敏藥鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪(Cetirizine Hydrochlori-de)化學(xué)名為(±)2-2-4-(4- 氯苯基)苯甲基1-哌嗪基乙氧基乙酸二鹽酸鹽，由比利時UCB公司開發(fā)，于1987年上市。它具有多種抗過敏作用，主要用于治療呼吸道、 皮膚和眼睛的過敏性疾病，包括季節(jié)性過敏性鼻炎、非季節(jié)性變應(yīng)性枯草熱、眼睛過敏時的結(jié)膜炎以及哮喘2、3。 3) 抗精神病類藥

10、物癸氟奮乃靜、三氟拉嗪、哌拉西林4) 哌嗪類抗菌藥物環(huán)丙沙星、洛美沙星、哌拉西林、利福平、伊曲康唑(1traconzole)和沙帕康唑(Saperoonazole)。5) 其他藥物雷諾嗪、硫乙哌丙嗪(Thiethyl perazine)、乙胺嗪(Diethylcarbamazine)市場消費(fèi)狀況全球藥品市場的規(guī)模從1970年的 1217 .7億美元，上升至2001年的4300億美元，在1996 -1999年間世界藥品市場約增長5.5，2005年將達(dá)到5400億美元。醫(yī)藥化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，合成步驟也多。最近在國外開發(fā)一些高效、性能好的醫(yī)藥新品種中，大都引入了雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其生物活性或性能

11、明顯提高。主要雜環(huán)有咪唑、噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、哌嗪和三嗪等和它們的一些衍生物。由此得出，全球藥品市場對雜環(huán)化合物具有一定的需求。目前，國內(nèi)對哌嗪類的需求量將達(dá)到4000t左右，年進(jìn)口量高達(dá)3000t左右。隨著我國加入WTO，2002一2007年國內(nèi)諾氟沙星、環(huán)丙沙星和利福平的大量出口，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，3種藥物的出口量年增長率在30%以上，而且未來幾年出口前景更加看好。我國已經(jīng)成為世界氟喹諾酮類藥物的生產(chǎn)基地，許多新產(chǎn)品源源不斷地被開發(fā)與生產(chǎn)，目前己經(jīng)投入生產(chǎn)的還有氧氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、蕙氟沙星、蘆氟沙星、左旋氧氟沙星等，另外一些新型的氟喹諾酮類藥物如培氟沙星、托氟沙星、司氟

12、沙星、巴羅沙星、二氟沙星、斯帕沙星等也在開發(fā)之中6。這些藥物許多品種是以哌嗪或其衍生物為原料合成的，另外直接以哌嗪為原料可以合成多種新藥，如抗高血壓藥物特拉唑嗪、鎮(zhèn)咳藥物依普拉酮和齊培丙醇、抗精神病藥物哌泊溴烷、抗組胺藥物依普羅醇等市場前景“九五”和“十五”期間我國新型喹諾酮類藥物，特別是氟哌酸和吡哌酸生產(chǎn)發(fā)展迅速，對哌嗪類的需求量大幅增加。2000年我國哌嗪類的總消費(fèi)量約為2600t5，其中氟哌酸對哌嗪類的消費(fèi)量約1000t,吡哌酸消費(fèi)量800t，磷酸哌嗪和利福平等消費(fèi)量約400t；醫(yī)藥行業(yè)共消費(fèi)哌嗪類約2200t左右。橡膠促進(jìn)劑對哌嗪類的消費(fèi)量約300t；其他方面消費(fèi)量約100t。我國現(xiàn)有

13、氟哌酸和吡哌酸生產(chǎn)企業(yè)近五十家4，預(yù)計(jì)今后氟哌酸年生產(chǎn)能力約為2000t吡哌酸生產(chǎn)能力約1600t，因此預(yù)計(jì)我國醫(yī)藥行業(yè)對哌嗪類的年需求量將達(dá)到3500t以上。此外隨著我國精細(xì)化工的迅速發(fā)展，哌嗪類在其他領(lǐng)域的應(yīng)用將會得到不斷的拓展，特別是合成樹脂、表面活性劑、橡膠硫化促進(jìn)劑、抗氧化劑等領(lǐng)域?qū)哙侯惖男枨笤鲩L速度較快。1.2哌嗪單取代化合物的合成方法及現(xiàn)況主要合成方法1) 烷基哌嗪類單取代化合物； 哌嗪的烷基化反應(yīng)中，由于是連串反應(yīng)，所得物同時有單取代、雙取代及反應(yīng)原料的混合物。為了獲得高收率的N-單烷基化產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對原料配比、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、加入催化劑的種類等反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。國內(nèi)N-甲

14、基哌嗪和N-乙基哌嗪的合成主要以哌嗪為原料，進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)來得到，但原料哌嗪的價格高造成生產(chǎn)成本較高，與國外競爭沒有優(yōu)勢。而醇的催化胺化平臺技術(shù)，以N-甲基(乙基)-N-13-羥乙基乙二胺為原料，可以高選擇性的合成N-甲基哌嗪和N-乙基哌嗪，在成本上具有很大優(yōu)勢。2) 苯基哌嗪類單取代化合物；N-苯基哌嗪是合成低毒中樞性非成癮性鎮(zhèn)咳藥1-苯基-4-(2，3-二羥基丙基)哌嗪，和高效低毒、口服有效的廣譜抗體表及體內(nèi)真菌藥物1-乙?；?4-(4-羥基苯基)哌嗪的重要中間體。主要合成方法是以苯胺與二乙醇胺為原料，在濃鹽酸及少量三氧化二鋁催化作用下，發(fā)生縮合反應(yīng)，得到苯基哌嗪。該法原料易得，操作簡單

15、，工業(yè)化可行性大。用于合成無取代基的苯基哌嗪的合成。3) 酰基哌嗪類單取代化合物的。由于哌嗪有兩個活性相同的氨基，采用一般的?；椒ㄟM(jìn)行酰化反應(yīng)，就會得到較多的雙酰化哌嗪副產(chǎn)物。所以，N-單酰基哌嗪的合成關(guān)鍵是如何減少雙?；锏纳?。pH值、溶劑、溫度是單酰化反應(yīng)的主要影響因素。通常采用的是先保護(hù)一個氨基后再酰化和脫保護(hù)的方法，如甲酰基保護(hù)法、乙氧基保護(hù)法以及成鹽保護(hù)法等。 現(xiàn)狀哌嗪及其衍生物的醫(yī)學(xué)藥物開發(fā)時間并不長，短短幾年里，已經(jīng)有十幾種新藥相繼問世。國外對含哌嗪環(huán)的化合物的合成以及醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用比較早。目前， 國外的各大醫(yī)藥公司、新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)、高?？蒲袡C(jī)構(gòu)越來越重視這一系列化合物的研發(fā)，已

16、經(jīng)研發(fā)了數(shù)百種用于臨床實(shí)驗(yàn)的含哌嗪環(huán)的化合物，其中合成的新藥開發(fā)占每年全球上市新藥的257。我國在這一項(xiàng)目上起步較晚，目前的研發(fā)過程 多數(shù)以國外的藥物為基礎(chǔ)，通過改變現(xiàn)有藥物的結(jié)構(gòu)而達(dá)到開發(fā)新功能，提高藥效。其中，中國藥科大學(xué)、鄭州大學(xué)等幾所高校取得了顯著成效，有些已經(jīng)應(yīng)用于臨床。國內(nèi)科學(xué)家也通過改變已有化合物的結(jié)構(gòu)，使新合成的化合物具有更高的藥物活性。 1.3N-叔丁氧羰基哌嗪工藝合成路線本實(shí)驗(yàn)采用改進(jìn)后的合成方法，以哌嗪、醋酸(醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性)作為原料，無水乙醇作為溶劑，然后用二碳酸二叔丁酯取代，生成N-叔丁氧羰基哌嗪。比起一般方

17、法，反應(yīng)步驟有所減少，能較好的提高收率，其工藝合成路線如下：哌嗪乙酸的合成 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成1.4本課題研究目的及意義近年來，哌嗪類化合物發(fā)展迅速，在有機(jī)合成和醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用已引起了有機(jī)化學(xué)界和藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，哌嗪環(huán)與傳統(tǒng)的有機(jī)藥物相比，具有更好氮平衡的對稱結(jié)構(gòu)。在有機(jī)合成中，作為活潑中間體，含哌嗪環(huán)的化合物可以進(jìn)一步合成許多類型有機(jī)化合物，這些化合物大多具有高效的藥理活性，有些已經(jīng)開發(fā)成為臨床藥物。新出現(xiàn)的哌嗪類藥物主要有：鎮(zhèn)咳藥左羥基丙哌嗪，抗過敏藥鹽酸西替利嗪，精神類藥物癸氟奮乃靜，三氟拉嗪；抗菌藥環(huán)丙沙星，洛美沙星，伊曲康唑等等。N-叔丁氧羰基-哌嗪是近年來出現(xiàn)的一類新型哌嗪類

18、醫(yī)藥中間體，對其制備工藝和應(yīng)用前景研究和開發(fā)是目前研究的熱點(diǎn)課題。1.5 N-叔丁氧羰基哌嗪選題依據(jù) N-叔丁氧羰基哌嗪簡介N-叔丁氧羰基哌嗪又名1-叔丁氧羰基哌嗪、 哌嗪-1-甲酸叔丁酯。作為醫(yī)藥中間體在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的用途。微溶于水,易溶于乙酸乙酯。熔點(diǎn)為47,其分子式為C9H18N202。常見哌嗪類單取代化合物的工藝路線1)N-甲基哌嗪的合成N-甲基哌嗪（MPP）是一個重要的醫(yī)藥化工原料8。在制藥業(yè)，MPP用于合成甲哌利福霉素、環(huán)丙沙星等抗菌藥、安眠鎮(zhèn)靜等藥物。其合成方法，一般是以哌嗪為原料，通過甲基化試劑在其中的一個氮原子上引入甲基，其合成的難點(diǎn)是哌嗪分子中有兩個等同的氮原子，但只能

19、在其中一個上引入甲基得到MPP9。2)1-叔丁氧羰基-4-（4,5-二氨基-3-甲基苯基）哌嗪的合成工藝該方法以價廉、低毒的碘化亞銅為催化劑、乙二醇為催化劑配體、磷酸鉀為堿性介質(zhì)、異丙醇為溶劑，由4-碘-2-甲基-6-硝基苯胺經(jīng)一步氨基化反應(yīng)，得到了1-叔丁氧羰基-4-(4-氨基-3-甲基-5-硝基苯基)哌嗪，再進(jìn)一步還原得到1-叔丁氧羰基-4-(4，5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪，反應(yīng)條件溫和、步驟少、路線短、收率高、成本低，優(yōu)勢明顯。3)取代基N-叔丁氧羰基BOC作為取代基的優(yōu)點(diǎn)外觀：白色結(jié)晶或液體。熔點(diǎn)：22-24。沸點(diǎn):70-72。密度4：1.02g/cm。叔丁氧羰基(Boc)作為氨基

20、的重要保護(hù)基團(tuán)在有機(jī)合成中已有廣泛應(yīng)用，其脫保護(hù)反應(yīng)的研究不僅決定了合成的成敗，而且也會影響反應(yīng)能否繼續(xù)進(jìn)行，因此是合成反應(yīng)中及其重要的環(huán)節(jié)。N-BOC作為保護(hù)基的優(yōu)點(diǎn)有：1)價格便宜2)無強(qiáng)烈刺激性氣味，對人體無毒害作用。但對直接接觸皮膚會引起過敏，可用水沖洗。3)在溫和條件下增加脫保護(hù)的產(chǎn)率,并能形成低沸點(diǎn)的產(chǎn)物。4)作為保護(hù)基，N-BOC脫保護(hù)幾乎可以定量。通過種種分析考慮，認(rèn)為N-叔丁氧羰基哌嗪具有很大的研究價值，合成N-叔丁氧羰基哌嗪具有非常重要的藥學(xué)價值及經(jīng)濟(jì)價值，市場潛力很大，故以此作為選題依據(jù)。第二章 實(shí)驗(yàn)部分2.1實(shí)驗(yàn)原理哌嗪乙酸的合成第一步反應(yīng)哌嗪作原料，醋酸、無水乙醇作溶

21、劑，生成哌嗪乙酸。屬于成鹽反應(yīng)。 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成第二步反應(yīng)為?；磻?yīng)（在有機(jī)物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入?；姆磻?yīng)稱為?；磻?yīng)），二碳酸二叔丁酯從中間斷裂，在N上引入?；?。反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基哌嗪。2.2實(shí)驗(yàn)儀器與試劑實(shí)驗(yàn)儀器表2-1 實(shí)驗(yàn)儀器名稱生產(chǎn)廠家JHS-1/60電子恒速攪拌器（60W）R206旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器SHB-循環(huán)水式多用真空泵（180W）LP202A型電子天平101型電熱鼓風(fēng)干燥箱C型玻璃儀器氣流烘干器杭州儀表電機(jī)有限公司上海申生科技有限公司鄭州長城科工貿(mào)有限公司常熟市百靈天平儀器有限公司北京市永光明醫(yī)療儀器廠鄭州長城科工貿(mào)有限公司實(shí)驗(yàn)試劑表2-2 實(shí)驗(yàn)試劑試劑

22、分子式純度生產(chǎn)廠家無水哌嗪C4H10N2AR常州花山化工有限公司冰乙酸CH3COOHAR天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心乙酸乙酯CH3COOC2H5AR天津市永大化學(xué)試劑有限公司氧氫化鈉NaOHAR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司丙酮CH3COCH3AR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司氯化鈉NaClAR天津市永大化學(xué)劑開發(fā)中心無水硫酸鈉Na2SO4AR天津市永大化學(xué)試劑有限公司甲苯C6H5CH3AR上海市蘇懿化學(xué)試劑有限公司無水乙醇CH3CH2OHAR天津市永大化學(xué)試劑有限公司二碳酸二叔丁酯C10H18O5AR天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心2.3實(shí)驗(yàn)步驟及現(xiàn)象哌嗪乙酸的合成無水乙醇(116.31mL)，哌嗪20g，

23、哌嗪粉碎后投入反應(yīng)釜三口燒瓶，攪拌全溶后，滴加2小時冰醋酸62.64g(59.71m)，溫度控制在30以下，滴加20g(19.06mL)后，冰醋酸全部倒入三口燒瓶中，攪拌15分鐘，滴加配置好的乙醇水溶液(無水乙醇77.17g+111.2g)，反應(yīng)攪拌1.5h。操作現(xiàn)象：加入粉碎后的哌嗪，用無水乙醇作溶劑，攪拌后變?yōu)榈S色。 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成 配置好BOC無水乙醇混合液(50g70g)后，當(dāng)三口燒瓶內(nèi)物料降至05時，開始滴加混合液，滴加過程中，溫度控制在05之間，時間在2.53小時，滴加完畢后，繼續(xù)控制溫度在05反應(yīng)5小時結(jié)束。抽濾，取出液體，固體放置。操作現(xiàn)象： 1) 隨著滴加時間的延

24、長，溶液變?yōu)槿榘咨?，?dāng)冰醋酸全部倒入后，變?yōu)榘咨芤?) 滴加醇/水溶液時，白色漸漸退去，漸變?yōu)榘祷疑吻迦芤骸?) 反應(yīng)1.5小時時，配置BOC/無水乙醇溶液，燒杯壁很涼，可以得出此為吸熱現(xiàn)象。4) 加BOC反應(yīng)1.5小時后，出現(xiàn)白色絮狀物，隨時間增長，白色絮狀物增多。5) 抽濾時，得到白色絮狀物和暗灰色液體。液體進(jìn)行減壓蒸餾(注：溫度控制在60以下)，蒸出醇/水量因該在250-270g，將釜內(nèi)液體(70-80g)加水15g后，分別用35、25、20g甲苯各提取一次，甲苯層合并，回收甲苯下次套用。水相加40%堿調(diào)pH11后，反應(yīng)5小時以上(溫度控制在05之間)。操作現(xiàn)象：1) 用甲苯提取時，

25、液體分為兩層，液體變透明澄清。 2) 配置堿溶液時，燒杯壁發(fā)熱，出現(xiàn)放熱現(xiàn)象。加入100m左右堿時，pH約為11。試紙為深紫色。3) 加堿后，溶液變暗。當(dāng)攪拌反應(yīng)一半時，溶液中出現(xiàn)透明晶體，pH變低。后處理用乙酸乙酯萃取三次，第一次80g，第二次50g，第三次35g,(中途測pH，若偏低，適當(dāng)補(bǔ)加堿)，合并乙酸乙酯相，分別用欠飽和的食鹽水：20g，15g，10g洗三次，再用10g水洗一次，乙酸乙酯層加無水硫酸鈉干燥，攪拌干燥4-5小時，過濾。濾液脫乙酸乙酯，最后進(jìn)行減壓蒸餾，溫度控制在60以下完后，將釜內(nèi)液體放出冷凍，結(jié)晶固體，裝袋后放置在冷柜冷藏。2.4分析方法本實(shí)驗(yàn)用紙層析法檢測第一步反應(yīng)

26、哌嗪乙酸是否反應(yīng)完全。紙層析法分析原理紙層析法又稱紙色譜法。以紙為載體的色譜法。固定相一般為紙纖維上吸附的水分，流動相為不與水相溶的有機(jī)溶劑；儀器：碘瓶 毛細(xì)管 碘板試劑：甲醇 氨水 二氯甲烷操作步驟：1） 配置溶液表2-3 溶液比例溶液二氯甲烷甲醇氨水（28%）比例13336.71比例25007.51注：一般采用第一種比例。將反應(yīng)液在碘板左側(cè)用毛細(xì)管滴一滴，在右側(cè)滴一滴哌嗪，中間是反應(yīng)液+哌嗪混合物。隨后，放入配好溶液中，2/3處取出干燥。待干后，放入碘瓶中。帶溶液分層后，可判斷反應(yīng)是否完全。熔點(diǎn)測定的原理1）熔點(diǎn)的定義：固液兩相的蒸氣壓相同而且等于外界大氣壓時的溫度就是該固體物質(zhì)的熔點(diǎn)。2

27、）測熔點(diǎn)時幾個概念：始熔、全熔、熔點(diǎn)距、物質(zhì)純度與熔點(diǎn)距關(guān)系。3）測定熔點(diǎn)實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵是：由于毛細(xì)管法是間接測熔點(diǎn)方法，所以加熱升溫速度是本實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵，當(dāng)接近熔點(diǎn)時升溫速度一定要慢，應(yīng)小于12/min；密切觀察加熱和熔化情況，及時記下溫度變化。經(jīng)測定本實(shí)驗(yàn)的熔點(diǎn)為47，熔程為46484）毛細(xì)管法測熔點(diǎn)，用b形管測熔點(diǎn)裝置（本實(shí)驗(yàn)使用）儀器：b型管（Thiele管）、100溫度計(jì)、長玻璃管(60cm)、表面皿（中號）、切口橡皮塞、橡皮圈、 酒精燈藥品：甘油第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論3.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果本實(shí)驗(yàn)共做四批，每批兩組。每批投料量相同，但所做的步驟在每一次中都有改進(jìn)。最后所得產(chǎn)品也不同。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下表所

28、示。原料投料量：表3-1原料質(zhì)量體積哌嗪20g無水乙醇239.06g302.61ml醋酸62.64g59.71mlBOC50g產(chǎn)品量：表3-2實(shí)驗(yàn)序號產(chǎn)量收率熔點(diǎn)第一批25.4458.83%45第二批21.7750.34%37第三批26.8862.15%46第四批25.9660.02%483.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響1）在第一批試驗(yàn)和第二批實(shí)驗(yàn)時，采用兩種方法進(jìn)行反應(yīng)。在滴加冰醋酸時間上有所區(qū)別，第一批滴加兩小時，而第二批滴加半小時。第一批得到的產(chǎn)物重量比第二批多，熔點(diǎn)也高于第二批。2）在合成哌嗪乙酸時，若適當(dāng)增加滴加反應(yīng)時間，則有利于收率的增加。反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響1）在第三批和第

29、四批中，在其他條件相同的情況下。采用兩種方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，第三批的反應(yīng)溫度控制在3，而第四批控制在0左右。在于堿反應(yīng)時第三批的固體為晶體小顆粒，而第四批為白色絮狀物，兩種現(xiàn)象均為正常通過產(chǎn)率可以看出，反應(yīng)溫度在05之間，溫度為3時，產(chǎn)物的重量高于溫度為0左右時的。2）在合成N-叔丁氧羰基哌嗪時，若適當(dāng)?shù)脑黾訙囟?，則可提高產(chǎn)量。其他有利于反應(yīng)的條件1）在實(shí)驗(yàn)中，要控制好溫度。例如，在減壓蒸餾中，溫度要控制在60以下，否則溫度過高會有產(chǎn)品蒸出。2）在試驗(yàn)中，用滴液漏斗滴加溶液時，速度不宜過快。否則會導(dǎo)致溫度突然升高、溶液變混濁、反應(yīng)不完全等情況產(chǎn)生。3）實(shí)驗(yàn)中，攪拌速度應(yīng)適中，約300n/min。不宜

30、過快。4）后處理中，無水硫酸鈉在使用前應(yīng)在干燥箱中干燥12小時，這樣可以增強(qiáng)其干燥效果。3.3試劑的選擇溶劑的選擇依據(jù)：1）無水哌嗪不溶于水，在無水乙醇中可以完全溶解。2）無水乙醇可以通過減壓蒸餾從溶液中分離出來。3）無水乙醇的后處理比較簡單。4）使用無水乙醇比較好控制反應(yīng)溫度。冰醋酸由于哌嗪上有兩個活性相同的氨基，所以反應(yīng)時，需將一個“保護(hù)”起來不反應(yīng)，選擇性需要留下一個，反應(yīng)完后在定量的去掉保護(hù)基，同時還不能影響分子中其他部分。而醋酸解離出的部分質(zhì)子與哌嗪中的氨基結(jié)合，降低哌嗪上氨基的活性，提高了選擇性第四章結(jié)論本實(shí)驗(yàn)以哌嗪、冰醋酸為原料，無水乙醇為溶劑先進(jìn)行成鹽反應(yīng)，降低哌嗪環(huán)上N的活性

31、，提高了下一步反應(yīng)的選擇性。然后，與二碳酸二叔丁酯發(fā)生酰化反應(yīng)，BOC作為重要的氨基保護(hù)基團(tuán)，增加了脫保護(hù)的產(chǎn)率。最后用乙酸乙酯提取N-叔丁氧羰基哌嗪，重結(jié)晶得到產(chǎn)品。1） 在哌嗪乙酸的合成中，如果適當(dāng)?shù)脑黾拥渭臃磻?yīng)的時間，會增加產(chǎn)率。在原料的處理中需注意將哌嗪粉碎，雖然在產(chǎn)量和質(zhì)量上沒有明顯提高，但有利于減少反應(yīng)時間。2） 在N-叔丁氧羰基哌嗪的合成中，可以通過控制反應(yīng)時間來增加產(chǎn)率。在與堿反應(yīng)時需注意溫度，此反應(yīng)為吸熱反應(yīng)，溫度有時可能偏低。反應(yīng)，溫度有時可能偏低。與堿反應(yīng)完后，可將液體進(jìn)行抽濾。這一步不僅不影響產(chǎn)品收率，也可方便下步萃取的進(jìn)行。3） 后處理時，應(yīng)盡量蒸干乙酸乙酯，這樣有利

32、于產(chǎn)品更好的結(jié)晶出來。得到粗產(chǎn)品后可進(jìn)行精制，這樣做會增加產(chǎn)品的質(zhì)量。除此之外，熔點(diǎn)也相應(yīng)的得到了提高。隨后，用熔點(diǎn)測定來分析產(chǎn)品的質(zhì)量?？梢缘贸觯诳刂坪脺囟?、滴加速度、反應(yīng)時間、pH值的情況下，可得到收率較大，質(zhì)量較好的合格品。同時，也深入的理解了，二碳酸二叔丁酯作為保護(hù)基的優(yōu)越性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可得出，此工藝是可行的，能獲得較多的產(chǎn)物，且具有一定的市場效益。通過本次研究可以看出在控制好最優(yōu)條件下，此工藝為最優(yōu)路線。但也存在一些不足，需要不斷研究，使其更能適合市場生產(chǎn)。 參考文獻(xiàn)1 楊鍵，向鈺鎮(zhèn)咳藥左旋羥苯哌嗪的合成J藥物研究，2000，9(3)：252 梅丹，李大魁，王良錄，等H1受體拮抗劑西替利嗪J中國新藥雜志，1998，7(2)：94-973 張定人，張石革，梁之江國家臨床新藥集M北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2001：418-4194 何燕.呱嗦生產(chǎn)應(yīng)用與發(fā)展前景.精細(xì)化工原料及中間體，2003，(1):19-215 秦偉程.呱嗦發(fā)展前景廣闊.上海化工，2001，(14):38-396 吳斌，李敏勇，江振洲,夏霖芳氧烷基哌嚷苯并惡唑類 1-受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成及其3D-QSAR研究田化學(xué)學(xué)報200462(15)：1430-14367 Kevin KJ-CLiu，Subas MSakya and Jin LiSynthe