生物化學(xué)（楊洋）16信號傳導(dǎo)

1、細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)張曉偉張曉偉北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)系多細(xì)胞生物多細(xì)胞生物多級調(diào)節(jié)多級調(diào)節(jié)單細(xì)胞生物單細(xì)胞生物直接反應(yīng)直接反應(yīng) 外部環(huán)外部環(huán)境刺激境刺激 細(xì)胞信息傳遞細(xì)胞信息傳遞(Signal Transduction): :細(xì)胞接受外界細(xì)胞接受外界的信息（視覺、嗅覺、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞的信息（視覺、嗅覺、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、藥物等），通過相應(yīng)的受體，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)因子、藥物等），通過相應(yīng)的受體，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞、放大而引起生物學(xué)效應(yīng)的過程。信息傳遞、放大而引起生物學(xué)效應(yīng)的過程。An animal cells dependence on multiple extracell

2、ular signals細(xì)胞信息傳遞方式細(xì)胞信息傳遞方式細(xì)胞分泌各種細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)( (信息物質(zhì)）信息物質(zhì)）來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能來調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能 1 1、直接接觸的細(xì)胞：、直接接觸的細(xì)胞：細(xì)胞連接；細(xì)胞識別細(xì)胞連接；細(xì)胞識別 2 2、未接觸的細(xì)胞：、未接觸的細(xì)胞：化學(xué)通訊化學(xué)通訊化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟化學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟特定的細(xì)胞釋放特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的與靶細(xì)胞的受體受體特異性結(jié)合特異性結(jié)合受體對受體對信號信號進(jìn)行進(jìn)行轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換并啟動細(xì)胞內(nèi)并啟動細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生靶細(xì)

3、胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)體系的基本要素細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)體系的基本要素Elements of Cell Communicationl信息分子信息分子 signal moleculel受體受體 receptorl轉(zhuǎn)導(dǎo)體轉(zhuǎn)導(dǎo)體 transducerl效應(yīng)體效應(yīng)體 effectorExtracellular signal molecule (ligand)Receptor proteinIntracellular signaling proteinsMetabolic enzymeGene regulatory proteinCytoskeletal proteinAltered metab

4、olismAltered gene expressionAltered cell shape or movement(transducer)(effector)一、信息物質(zhì)一、信息物質(zhì) Signal Molecules M細(xì)胞外細(xì)胞外信息物質(zhì)信息物質(zhì)M細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)信息物質(zhì)（一）（一）細(xì)胞外細(xì)胞外信息物質(zhì)信息物質(zhì) ( (extracellular signal molecule細(xì)胞外信息物質(zhì)：配體（細(xì)胞外信息物質(zhì)：配體（ligandligand）或第一信使）或第一信使 由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì) （1 1）特點：少量、短壽、高效、特異

5、）特點：少量、短壽、高效、特異 （2 2）作用類型：自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、神）作用類型：自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌、神經(jīng)分泌經(jīng)分泌 l神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌l內(nèi)分泌內(nèi)分泌l旁分泌旁分泌l自分泌自分泌 1. 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)又稱突觸分泌信號又稱突觸分泌信號 (synaptic signal)由神經(jīng)元突觸前膜釋放，由神經(jīng)元突觸前膜釋放，作用時間較短。作用時間較短。乙酰膽堿、去甲腎上腺素乙酰膽堿、去甲腎上腺素2. 內(nèi)分泌激素內(nèi)分泌激素 (hormone)又稱內(nèi)分泌信號又稱內(nèi)分泌信號(endocrine signal)由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 ，通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞，通過血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 ，經(jīng)受體

6、介導(dǎo)發(fā)揮作用，大多數(shù)作用時間較長。經(jīng)受體介導(dǎo)發(fā)揮作用，大多數(shù)作用時間較長。含氮激素含氮激素類固醇激素類固醇激素 氨基酸衍生物氨基酸衍生物 腎上腺素腎上腺素 甲狀腺素甲狀腺素 小肽類小肽類 胰高血糖素胰高血糖素 催乳素催乳素 蛋白質(zhì)類蛋白質(zhì)類 胰島素胰島素 生長激素生長激素 糖蛋白類糖蛋白類 促甲狀腺素促甲狀腺素 促黃體激素促黃體激素性激素性激素 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 醛固酮醛固酮3. 局部化學(xué)介質(zhì)局部化學(xué)介質(zhì)又稱又稱旁分泌信號旁分泌信號 (paracrine signal 由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；過擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶

7、細(xì)胞；一般作用時間較短。一般作用時間較短。生長因子、前列腺素、氣體信號等生長因子、前列腺素、氣體信號等4. 其他其他 有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能對同種細(xì)胞或分泌細(xì)胞自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自身起調(diào)節(jié)作用，稱為自分泌信號自分泌信號(autocrine signal)有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞有些細(xì)胞間信息物質(zhì)可在不同的個體間傳遞信息，如昆蟲的性激素。信息，如昆蟲的性激素。小分子親脂性分子小分子親脂性分子 類固醇激素、甲狀腺素、維生素類固醇激素、甲狀腺素、維生素D、維甲酸、維甲酸親水分子親水分子 肽類激素、細(xì)胞因子、小分子荷電分子肽類激素、細(xì)胞因子、小分子

8、荷電分子親脂分子中只與膜受體結(jié)合者親脂分子中只與膜受體結(jié)合者 前列腺素前列腺素氣體分子氣體分子 NO、CO、H2S細(xì)胞受第一信使刺激后產(chǎn)生的在細(xì)細(xì)胞受第一信使刺激后產(chǎn)生的在細(xì)胞內(nèi)起傳遞信息作用的化學(xué)分子胞內(nèi)起傳遞信息作用的化學(xué)分子（二）（二）細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)信息物質(zhì) ( (intracellular signal molecule在在細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的傳遞信息的小分子小分子物質(zhì)，如：物質(zhì)，如：Ca2+、DAG、IP3、cAMP、cGMP、花生四烯、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。酸及其代謝產(chǎn)物等。v第二信使第二信使(secondary messenger)v第三信使第三信使(third me

9、ssenger) 負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，是一信息傳遞的物質(zhì)，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白核蛋白，能調(diào)節(jié)，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，又稱為基因的轉(zhuǎn)錄，又稱為DNA結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。二、受二、受 體體 Receptor 細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能特異識別外源化學(xué)信號細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能特異識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，或個別糖脂。蛋白質(zhì)，或個別糖脂。 受體的特征受體的特征 高度專一性高度專一性 高度親和力高度親和力 可飽和性可飽和性 特定的作用模式特定的作用模式 可逆性可逆性細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受

10、體（cell surface receptor）細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptor）受體分類受體分類 細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體 membrane receptor受體分類受體分類核受體核受體 nuclear receptor 與與G蛋白偶聯(lián)的受體蛋白偶聯(lián)的受體 含內(nèi)在酶結(jié)構(gòu)的受體含內(nèi)在酶結(jié)構(gòu)的受體 與胞漿中酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體與胞漿中酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體 離子通道受體離子通道受體 (nAChR)胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體（多肽、兒茶酚胺等）（多肽、兒茶酚胺等）（類固醇激素、甲狀腺素、維生素（類固醇激素、甲狀腺素、維生素D3）Cell surface receptors1 1、

11、環(huán)化受體、環(huán)化受體( (配體依賴性離子通道配體依賴性離子通道)，配體是神經(jīng)配體是神經(jīng)遞質(zhì)遞質(zhì)受體結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu)v受體本身為離子通道，即受體本身為離子通道，即配體門通道配體門通道（ligand-gated channel）。）。v主要存在于主要存在于神經(jīng)神經(jīng)、肌肉肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號分子等可興奮細(xì)胞，其信號分子為為神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)。v分類：分類：陽離子通道：乙酰膽堿、陽離子通道：乙酰膽堿、Glu、5-羥色胺受體羥色胺受體陰離子通道：陰離子通道：Gly、-氨基丁酸受體氨基丁酸受體 離子通道型受體離子通道型受體Ion-channel linked receptors in neurotransmi

12、ssion2、G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體（蛇型受體，（蛇型受體，serpentine receptors/七個跨膜七個跨膜螺螺旋受體旋受體, 7 transmembrane segment receptors ）蛇形受體結(jié)構(gòu)蛇形受體結(jié)構(gòu) G蛋白激活蛋白激活: GTP與與G相結(jié)合相結(jié)合 G蛋白失活蛋白失活: GTP酶水解酶水解GTP受體受體 G GDP G GTP 效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白G GTP效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白 G GDPv受體與受體與G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)胞外胞外N N端：結(jié)合配體，可被糖基化端：結(jié)合配體，可被糖基化七個跨膜七個跨膜螺旋和三個胞外環(huán)與三個胞內(nèi)環(huán)螺旋和三個胞外環(huán)與三個胞內(nèi)環(huán)胞內(nèi)第三環(huán)與胞

13、內(nèi)第三環(huán)與G G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)胞內(nèi)胞內(nèi)C C端：保守端：保守CysCys殘基可被棕櫚酰化，使殘基可被棕櫚酰化，使C C端錨端錨定在質(zhì)膜上，以穩(wěn)定定在質(zhì)膜上，以穩(wěn)定C C端三級結(jié)構(gòu)端三級結(jié)構(gòu)胞內(nèi)第三環(huán)和胞內(nèi)第三環(huán)和C C端有多個端有多個ThrThr殘基，磷酸化后可殘基，磷酸化后可與抑制蛋白結(jié)合，使受體失活與抑制蛋白結(jié)合，使受體失活保守保守CysCys殘基在穩(wěn)定受體結(jié)構(gòu)中起重要作用殘基在穩(wěn)定受體結(jié)構(gòu)中起重要作用分布廣，對多數(shù)激素和神經(jīng)遞質(zhì)做出應(yīng)答分布廣，對多數(shù)激素和神經(jīng)遞質(zhì)做出應(yīng)答3 3、單個跨膜、單個跨膜螺旋受體螺旋受體酪氨酸蛋白激酶受體（酪氨酸蛋白激酶受體（receptor tyrosine

14、 kinase, RTK ）：受體胞內(nèi)區(qū)具有激酶活性。如：）：受體胞內(nèi)區(qū)具有激酶活性。如：EGF受受體、體、IGF受體受體與胞漿中蛋白激酶偶聯(lián)的受體與胞漿中蛋白激酶偶聯(lián)的受體 (kinase-linked receptor) ：受體自身沒有激酶活性，但與配體結(jié)：受體自身沒有激酶活性，但與配體結(jié)合后合后 可偶聯(lián)胞漿中的可偶聯(lián)胞漿中的T激酶。如：生長激素受體、激酶。如：生長激素受體、干擾素受體干擾素受體RTK受體結(jié)構(gòu)受體結(jié)構(gòu)胞外區(qū)胞外區(qū)疏水跨膜疏水跨膜 螺旋區(qū)螺旋區(qū)含含RTK的的胞內(nèi)區(qū)胞內(nèi)區(qū)受體自身磷酸化受體自身磷酸化(autophosphorylation) 當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型

15、當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體受體( (catalytic receptor) )大多數(shù)發(fā)生二聚化，二大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶聚體的酪氨酸蛋白激酶( (tyrosine protein kinase, TPK) )被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷被激活，彼此使對方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。酸化，這一過程稱為自身磷酸化。該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān)該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān) 4、胞內(nèi)受體、胞內(nèi)受體（intracellular receptor)位于位于細(xì)胞漿和細(xì)胞核細(xì)胞漿和細(xì)胞核中的受體，多為中的受體，多為DNA結(jié)

16、合蛋白。結(jié)合蛋白。(1) 相關(guān)配體相關(guān)配體類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等類固醇激素、甲狀腺素和維甲酸等(2) 功功 能能 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。高度可變區(qū)（高度可變區(qū)（N端）：與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)；抗體結(jié)合部位端）：與轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)；抗體結(jié)合部位DNA結(jié)合區(qū)（中段，含鋅指結(jié)構(gòu)）：與激素反應(yīng)元件結(jié)合結(jié)合區(qū)（中段，含鋅指結(jié)構(gòu)）：與激素反應(yīng)元件結(jié)合鉸鏈區(qū)（中段）：與轉(zhuǎn)錄因子作用；觸發(fā)受體向核內(nèi)移動鉸鏈區(qū)（中段）：與轉(zhuǎn)錄因子作用；觸發(fā)受體向核內(nèi)移動配體結(jié)合區(qū)（配體結(jié)合區(qū)（C端

17、，含亮氨酸拉鏈）：與配體結(jié)合；與熱端，含亮氨酸拉鏈）：與配體結(jié)合；與熱激蛋白結(jié)合；介導(dǎo)二聚化；激活轉(zhuǎn)錄激蛋白結(jié)合；介導(dǎo)二聚化；激活轉(zhuǎn)錄核受體結(jié)構(gòu)示意圖核受體結(jié)構(gòu)示意圖受體類型受體類型環(huán)形受體環(huán)形受體蛇形受體蛇形受體單跨膜螺旋受體單跨膜螺旋受體胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體三、轉(zhuǎn)導(dǎo)體（三、轉(zhuǎn)導(dǎo)體（G蛋白蛋白 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。美國科學(xué)家美國科學(xué)家Gilman和和Rodbell因發(fā)現(xiàn)因發(fā)現(xiàn)G蛋白及其在細(xì)胞信息蛋白及其在細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用，而共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)及生

18、理學(xué)獎轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用，而共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(1994) 。 G蛋白蛋白(G protein， trimeric GTP-binding regulatory protein)： 位于細(xì)胞膜上胞漿側(cè)，可與位于細(xì)胞膜上胞漿側(cè)，可與GTP/GDP結(jié)合的一結(jié)合的一種外周蛋白，它是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)體，可將外來的信號種外周蛋白，它是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)體，可將外來的信號轉(zhuǎn)化為傳向細(xì)胞內(nèi)的信號，其活性與轉(zhuǎn)化為傳向細(xì)胞內(nèi)的信號，其活性與GTP/GDP密切相關(guān)，故而得名密切相關(guān)，故而得名。G G蛋白組成：蛋白組成：G G、G G、G G 、亞基結(jié)合緊密亞基結(jié)合緊密亞基與亞基與的結(jié)合松散的結(jié)合松散差異主要表現(xiàn)在差異主要表現(xiàn)在

19、亞基上亞基上非活化型非活化型活化型活化型v作用：作用：分子開關(guān)：分子開關(guān)：亞基結(jié)合亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合合GTP處于開啟狀態(tài)。處于開啟狀態(tài)。亞基具有亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)。水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)。G蛋白組成蛋白組成G蛋白活性調(diào)節(jié)蛋白活性調(diào)節(jié) 腎上腺素腎上腺素, 胰高血糖素胰高血糖素, 甲狀旁腺素甲狀旁腺素 嗎啡嗎啡加壓素加壓素, 促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺素促甲狀腺素釋放激素、促甲狀腺素大腦中主要的大腦中主要的G蛋白，蛋白， 調(diào)節(jié)離子通道調(diào)節(jié)離子通道亞基基本相同亞基基本相同G蛋白的種類蛋白的

20、種類 G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞途徑受體的信息傳遞途徑 激素激素 受體受體蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使蛋白激酶蛋白激酶酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)作用機(jī)理作用機(jī)理兩種兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變蛋白的活性型和非活性型的互變百日咳毒素：抑制百日咳毒素：抑制Gi，激活，激活A(yù)CG蛋白的活性調(diào)節(jié)劑蛋白的活性調(diào)節(jié)劑霍亂毒素：激活霍亂毒素：激活Gs，激活，激活A(yù)CG蛋白蛋白細(xì)菌毒素對細(xì)菌毒素對G蛋白功能的影響蛋白功能的影響AC活性持續(xù)增高活性持續(xù)增高cAMP大量積聚大量積聚霍亂毒素霍亂毒素小腸上皮細(xì)胞通透小腸上皮細(xì)胞通透性增加，導(dǎo)致嚴(yán)重性增加，導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉，脫水腹

21、瀉，脫水Gs ADP-核糖化核糖化Gs蛋白持續(xù)激活蛋白持續(xù)激活霍亂弧菌霍亂弧菌Gs 的的GTP酶失活酶失活支氣管對組胺、低支氣管對組胺、低血糖超敏感，導(dǎo)致血糖超敏感，導(dǎo)致陣發(fā)性咳嗽陣發(fā)性咳嗽百日咳毒素百日咳毒素百日咳桿菌百日咳桿菌Gi ADP-核糖化核糖化Gi 的的GDP不能釋放不能釋放Gi蛋白無活性蛋白無活性 四、效應(yīng)體（四、效應(yīng)體（） 1 1、蛋白激酶：使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化、蛋白激酶：使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化 2 2、蛋白磷酸酶：催化脫磷酸化反應(yīng)、蛋白磷酸酶：催化脫磷酸化反應(yīng) 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和生理效應(yīng)的重要方式調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞和生理效應(yīng)的重要方式主要方式：蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化主要方式：

22、蛋白質(zhì)磷酸化與去磷酸化Ser/ThrSer/Thr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化Ser/ThrSer/Thr磷酸化磷酸化TyrTyr蛋白激酶：催化蛋白激酶：催化TyrTyr磷酸化磷酸化酪氨酸磷酸酶酪氨酸磷酸酶Ser/Thr磷酸酶磷酸酶信息傳遞途徑信息傳遞途徑 Signaling Pathway 一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 cAMP- 途徑途徑 Ca2+- 依賴性依賴性途徑途徑 酪氨酸酪氨酸途徑途徑 核因子核因子 途徑途徑編輯ppt一、一、cAMP 信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（腎上腺素、胰高血糖素腎上腺素、胰高血糖素）組成組成胞外信息分子胞外信息分子G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體

23、G蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase，AC) cAMP (second messenger)蛋白激酶蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)編輯ppt配體配體+受體受體G蛋白蛋白ACcAMPPKA效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白A A激酶通路激酶通路AC：腺苷酸環(huán)化酶：腺苷酸環(huán)化酶PKA：蛋白激酶：蛋白激酶AA激酶通路激酶通路1. cAMP 的合成與分解的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5 -AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+NOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOOHOPOOHOHATP

24、ACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOHAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC)cAMP的作用的作用 激活激活PKAPKA無活性無活性PKA有活性有活性PKA的作用的作用（1 1）對代謝的調(diào)節(jié)作用）對代謝的調(diào)節(jié)作用使效應(yīng)蛋白使效應(yīng)蛋白Ser/Thr磷酸化，調(diào)節(jié)物質(zhì)代磷酸化，調(diào)節(jié)物質(zhì)代 謝和基因表達(dá)。謝和基因表達(dá)。（cAMP-dependent protein kinase，PKA）例：腎上腺素調(diào)節(jié)糖原分解例：腎上腺素調(diào)節(jié)糖原分解 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶(inacti

25、ve)磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶b-P(active)磷酸化酶磷酸化酶(inactive)磷酸化酶磷酸化酶(active)磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶腎上腺素參與糖原腎上腺素參與糖原分解，升高血糖分解，升高血糖 腎上腺素受體腎上腺素受體 腎上腺素腎上腺素 受體復(fù)合物受體復(fù)合物激活激活s蛋白蛋白 激活激活A(yù)CATPcAMP PKAPKA 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶抑制劑抑制劑 -P磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶抑制劑抑制劑 腎上腺素與腎上腺素與 腎上腺素能受體結(jié)合腎上腺素能受體結(jié)合cAMP磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶 (有活性有活性)磷酸化酶磷酸化酶b(無活性無活

26、性)磷酸化酶磷酸化酶a(有活性有活性)糖原糖原1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖ATPx 分子分子40 x 分子分子10 x 分子分子100 x 分子分子1000 x 分子分子10000 x 分子分子10000 x 分子分子 PKA (無活性無活性)磷酸化酶磷酸化酶b激酶激酶 (無活性無活性) PKA (有活性有活性)血糖血糖(2) 對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用cAMP應(yīng)答元件應(yīng)答元件 (DNA)(cAMP response element , CRE)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 (protein)(cAMP response element bound protein,CRE

27、B)GsACATPcAMPCCRRCC 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域結(jié)合域細(xì)胞膜細(xì)胞膜核核 膜膜結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)基因細(xì)細(xì)胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)PKA 對底物蛋白的磷酸化作用對底物蛋白的磷酸化作用組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)

28、象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義組蛋白組蛋白失去對轉(zhuǎn)錄失去對轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)的阻遏作用的阻遏作用蛋白質(zhì)的合成蛋白質(zhì)的合成核蛋白體蛋白核蛋白體蛋白 加速翻譯加速翻譯促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞膜蛋白細(xì)胞膜蛋白膜蛋白構(gòu)象及膜蛋白構(gòu)象及改變膜對水及離子改變膜對水及離子功能改變功能改變通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白構(gòu)象和功能改變構(gòu)象和功能改變 影響細(xì)胞分泌影響細(xì)胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易與易與CaCa2+2+結(jié)合

29、結(jié)合加強(qiáng)心肌收縮加強(qiáng)心肌收縮底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意義生理意義（二）（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑依賴性蛋白激酶途徑Ca2+Ca2+Ca2+：參與收縮、運動、分泌、分裂等生命活動：參與收縮、運動、分泌、分裂等生命活動 第二信使第二信使配配 體體膜受體膜受體Gq蛋白蛋白PLC生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)PIP2IP3DAGCa2+PKCPLC：磷脂酶：磷脂酶CIP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇DAG：甘油二脂：甘油二脂PKC：蛋白激酶：蛋白激酶C CaM：鈣調(diào)蛋白：鈣調(diào)蛋白Ca2+-CaMCaM激酶激酶PLC信息傳遞途徑信息傳遞途徑1. Ca2+ 磷脂依賴性蛋白激酶途徑磷脂依賴性蛋白

30、激酶途徑組成組成胞外信息分子胞外信息分子Gq蛋白蛋白蛋白激酶蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)磷脂酶磷脂酶C (phospholipase C, PLC)甘油二脂甘油二脂 (diacylglycerol, DAG)三磷酸肌醇三磷酸肌醇 ( inositol 1, 4, 5 triphosphate, IP3 )（C激酶通路）激酶通路）促甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素促甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素編輯ppt編輯pptA1A2 O O CH2 O C R1 | R2 C O CH O | | CH2 O P O | OHCD145PI、PIP、PIP2占

31、真核細(xì)胞膜類脂的占真核細(xì)胞膜類脂的2%-8% 磷脂酶磷脂酶C(PLC): 在動物腦中含量豐富在動物腦中含量豐富. 水解產(chǎn)物為水解產(chǎn)物為DAG和和各種磷酸肌醇各種磷酸肌醇(IP, IP2, IP3等等)C激酶通路激酶通路(1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能磷脂酰肌醇二磷酸甘油二酯三磷酸肌醇 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：脂溶性，在磷脂酰絲氨酸脂溶性，在磷脂酰絲氨酸(PS)和和Ca2+協(xié)同下激活協(xié)同下激活PKCIP3 ：水溶性水溶性,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)合，促使細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放釋放 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)（2）PKC的生

32、理功能的生理功能 調(diào)節(jié)代謝調(diào)節(jié)代謝活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸、蘇氨酸殘基磷酸化。殘基磷酸化。靶蛋白包括：靶蛋白包括： 質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。HormoneHormonePIP2PKCGqIP3DAGPLCPLC signal transduction pathwayGene transcription target target proteinproteinP PCa 2+2. Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑受體、受體、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶激酶

33、 （CaM kinases I-IV)( Ca2+ CaM激酶途徑激酶途徑 )組成組成鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin , CaM) 一條多肽鏈，有四個一條多肽鏈，有四個Ca2+結(jié)合位點。與結(jié)合位點。與Ca2+結(jié)合成結(jié)合成Ca2+ -CaM，CaM 是是CaM激酶的亞單位，激酶的亞單位，可磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（可磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（Ser/Thr）。）。PKA / PKC 途徑比較：途徑比較：配體配體+受體受體G蛋白蛋白ACcAMPPKA效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白(Ser/Thr)配體配體+受體受體G蛋白蛋白PLCPKC效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白DAG+IP3Ca2+(Ser/Thr) （三）酪氨酸蛋白激

34、酶途徑（三）酪氨酸蛋白激酶途徑(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 類類受體型受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長因子受體及原癌如胰島素受體、生長因子受體及原癌基因（基因（erb-B、 kit、fms等）編碼的受體等）編碼的受體非受體型非受體型TPK（位于胞漿）（位于胞漿）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的等）編碼的TPKT激酶通路激酶通路1. 受體型受體型TPK-Ras-MAPK signal pathway編輯pptFigure 6.12a The Bi

35、ology of Cancer ( Garland Science 2007)SH2結(jié)構(gòu)域：能與結(jié)構(gòu)域：能與Tyr磷酸化的多肽鏈結(jié)合磷酸化的多肽鏈結(jié)合v鳥苷酸交換因子。促進(jìn)鳥苷酸交換因子。促進(jìn)Ras與與GTP結(jié)合而被激活結(jié)合而被激活幾乎幾乎1/3人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有Ras突變。它對細(xì)胞分突變。它對細(xì)胞分化至關(guān)重要。注射化至關(guān)重要。注射Ras抗體至哺乳動物細(xì)胞中可阻抗體至哺乳動物細(xì)胞中可阻斷受體酪氨酸激酶引起的斷受體酪氨酸激酶引起的DNA合成。合成。vRaf (MAPKKK)：一條肽鏈，：一條肽鏈，N端調(diào)節(jié)區(qū)端調(diào)節(jié)區(qū), C端端催化區(qū)催化區(qū). l 與與Ras-GTP結(jié)合后其絲結(jié)合后其絲

36、/蘇蛋白激酶活性被激活蘇蛋白激酶活性被激活l可磷酸化絲可磷酸化絲/蘇氨酸殘基蘇氨酸殘基vRasRas：一條多肽鏈，分子量：一條多肽鏈，分子量21KD21KD，作用機(jī)理類，作用機(jī)理類似似G G。故又稱。故又稱P21P21蛋白或小蛋白或小G G蛋白蛋白vMAPKK(mitogen activated protein kinase kinase, MEK):l有絲分裂原活化蛋白激酶的激酶有絲分裂原活化蛋白激酶的激酶vMAPK( mitogen activated protein kinase, ERK) :有絲分裂原活化蛋白激酶：磷酸化有絲分裂原活化蛋白激酶：磷酸化Ser/Thr 關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶, 在

37、進(jìn)化上保守在進(jìn)化上保守磷酸化包括一系列轉(zhuǎn)錄因子的多種底物磷酸化包括一系列轉(zhuǎn)錄因子的多種底物, 調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá).l雙重特異性雙重特異性：磷酸化磷酸化Tyr或或Ser/ThrEGFR介導(dǎo)的介導(dǎo)的Ras-MAPK信號途徑信號途徑o 表皮生長因子受體（表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個典型的受體型）是一個典型的受體型TPKo RasMAPK途徑是途徑是EGFR的主要信號通路之一的主要信號通路之一編輯pptEGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程編輯ppt酪氨酸蛋白激酶信息傳遞酪氨酸蛋白激酶信息傳遞/T/T激酶通路激酶通路

38、 Ras蛋白蛋白PKC、CaM激酶激酶受體二受體二聚體化聚體化生長因子生長因子膜受體膜受體受體的受體的TPK活化活化PLC調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá)PIP2IP3DAG生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)MAPKK修飾轉(zhuǎn)錄因子修飾轉(zhuǎn)錄因子PDKPI-3KPI-3,4-P2 PI-3,4,5-P3 PKB/Akt生物學(xué)作用生物學(xué)作用MAPKRaf蛋白蛋白- JAKs-STAT途徑途徑* 非催化型受體非催化型受體* JAKs (janus kinases)*信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動子 (signal transductors and activators of transcription ，STA

39、T)組成組成2. 非受體型非受體型TPK signal pathway受體二受體二聚體化聚體化生長因子生長因子膜受體膜受體胞漿的胞漿的JAKs活化活化STAT活化活化調(diào)控基調(diào)控基因表達(dá)因表達(dá)生長激素（生長激素（GH）、細(xì)胞因子（）、細(xì)胞因子（G-CSF等）、等）、干擾素（干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（）、白細(xì)胞介素（IL-2，6等）等）干擾素誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制( (四四) cGMP) cGMP蛋白激酶途徑（蛋白激酶途徑（G G激酶通路）激酶通路） NOGCPKG 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞

40、 膜膜* 生理效應(yīng)：如心鈉素、生理效應(yīng)：如心鈉素、NO舒張血管平滑肌。舒張血管平滑肌。生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)受體鳥苷酸受體鳥苷酸環(huán)化酶活化環(huán)化酶活化心鈉素心鈉素膜受體膜受體cGMPcGMPPKGPKG效應(yīng)蛋白磷酸化效應(yīng)蛋白磷酸化NONO可溶性受體可溶性受體PKG活化活化（五）腫瘤壞死因子受體介導(dǎo)的（五）腫瘤壞死因子受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子NF- B的活化的活化 NF- B是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號相關(guān)的轉(zhuǎn)是重要的炎癥和應(yīng)激反應(yīng)信號相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。腫瘤壞死因子受體（錄因子。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家

41、族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF- B（nuclear factor- B，NF- B）通路）通路 編輯pptFigure 6.29a The Biology of Cancer ( Garland Science 2007)生物效應(yīng)：生物效應(yīng)：機(jī)體防御反應(yīng)、機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡、細(xì)胞分化和凋亡、腫瘤生長抑制腫瘤生長抑制等等( (六六) TGF-) TGF-途徑途徑 （1 1）胞外信息：）胞外信息：TGF-、活化素、骨形態(tài)發(fā)生、活化素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白蛋白等等（2 2）膜受體：）膜受體：TRTR和和受體具有受體具有Ser/ThrSer

42、/Thr蛋白激酶活性蛋白激酶活性（3 3）效應(yīng)蛋白：）效應(yīng)蛋白：SMAD（4 4）生物效應(yīng)：細(xì)胞增值、分化、凋亡、遷移）生物效應(yīng)：細(xì)胞增值、分化、凋亡、遷移等等編輯ppt二、胞漿二、胞漿/ /核內(nèi)受體及其信息傳遞核內(nèi)受體及其信息傳遞 配 體 進(jìn)配 體 進(jìn)入細(xì)胞入細(xì)胞胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體配體配體- -受體受體二聚體化二聚體化調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)配 體配 體 - 受受體復(fù)合物體復(fù)合物與核內(nèi)的激素與核內(nèi)的激素反應(yīng)元件結(jié)合反應(yīng)元件結(jié)合配體特點配體特點( (多為脂溶性小分子多為脂溶性小分子) )：類固醇類激素（雄激：類固醇類激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素）、甲狀腺素、維素、雌激素、孕激素、糖皮

43、質(zhì)激素）、甲狀腺素、維甲酸、活性維生素甲酸、活性維生素D D3 3核受體超家族分類核受體超家族分類受體類別受體類別代表性成員代表性成員類固醇類固醇激素受體激素受體（I型受體）型受體）糖皮質(zhì)激素受體（糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）鹽皮質(zhì)激素受體（鹽皮質(zhì)激素受體（mineralcorticoid receptor，MR）雌激素受體（雌激素受體（estrone receptor，ER）孕激素受體（孕激素受體（progestogen receptor，PR）雄激素受體（雄激素受體（androgen receptor，AR）非類固醇非類固醇激素受體激素受體（II型

44、受體）型受體）甲狀腺激素受體（甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor，TR）視黃酸受體（視黃酸受體（retinoid X receptor，RAR）視黃醇視黃醇X受體（受體（retinoid X receptor，RXR）維生素維生素D3受體（受體（vitamin D3 receptor，VDR）過氧化物酶體增殖活化受體（過氧化物酶體增殖活化受體（peroxisome proliferator-activator receptor , PPAR)孤兒核受體孤兒核受體（III型受體）型受體）神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)受體（神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)受體（nerve growth factor-induced receptor ,NGFI-B)睪丸受體睪丸受體2（testis receptors 2 , TR2 )X染色體連鎖孤兒受體（染色體連鎖孤兒受體（X-linked orphan receptor-1） 細(xì)胞內(nèi)的受體蛋白有的位于細(xì)胞核內(nèi)，有細(xì)胞內(nèi)的受體蛋白有的位于細(xì)胞核內(nèi)，有的位于細(xì)胞質(zhì)中，但是大多為的位于細(xì)胞質(zhì)中，但是大多為DNA結(jié)合蛋白，結(jié)合蛋白，具有轉(zhuǎn)錄因子活性，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)，具有轉(zhuǎn)錄因子活性，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)，因此被稱為核受體（因此被稱為核受體（nuclear receptors，N