中藥、天然藥物藥理毒理研究綜述資料

1、中藥、天然藥物藥理毒理研究綜述資料數(shù)據(jù)化申報(bào)的格式與內(nèi)容一.概述簡(jiǎn)要介紹申報(bào)品種的基本情況，包括：藥品名稱和注冊(cè)分類。如有附加申請(qǐng)，需進(jìn)行說(shuō)明。處方（組成，劑量）、劑型、輔料組成、制成總量及規(guī)格。處方中是否含有毒性藥材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性藥材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制劑，應(yīng)說(shuō)明有效部位或有效成分及其臨床擬用劑量確定的依據(jù)。折合日用生藥量。原藥材、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)出處。處方來(lái)源，擬申報(bào)的功能主治及適應(yīng)病癥。用法用量（臨床人擬用量，按60kg體重計(jì)算的g或mg/kg或g或mg生藥/kg）、用藥特點(diǎn)，擬定療程。如為改變給藥途徑、改變劑型的品種，則

2、需簡(jiǎn)要說(shuō)明擬選擇新的劑型、給藥途徑的合理性依據(jù)，說(shuō)明原標(biāo)準(zhǔn)出處，比較新標(biāo)準(zhǔn)與原標(biāo)準(zhǔn)的功能主治、日用生藥量是否一致。 是否有臨床應(yīng)用史，有無(wú)不良反應(yīng)報(bào)道，相關(guān)的研究進(jìn)展情況。說(shuō)明有關(guān)文獻(xiàn)綜述檢索工具、查詢范圍（包括時(shí)間）。簡(jiǎn)述研發(fā)背景和研發(fā)過(guò)程。注冊(cè)申請(qǐng)人、全部實(shí)驗(yàn)單位（分別描述藥學(xué)、藥理毒理及臨床試驗(yàn)單位）。二、主要研究結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)1、主要藥效學(xué)試驗(yàn)簡(jiǎn)要說(shuō)明所選擇的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图捌溥m用于受試物功能主治的依據(jù)，重點(diǎn)描述各主要藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果可按照先主要、后次要，先體內(nèi)、后體外試驗(yàn)的順序，主要包括：動(dòng)物、劑量組別（給藥途徑、時(shí)間、頻次、劑量，相當(dāng)于臨床人用量的倍數(shù)關(guān)系等）、陽(yáng)性組設(shè)立及主要

3、試驗(yàn)結(jié)果等。另外，建議將各試驗(yàn)結(jié)果以表格的方式列出，參見(jiàn)表1。表1 藥效學(xué)研究總結(jié)試驗(yàn)項(xiàng)目模型選擇給藥情況劑量/濃度 途徑 時(shí)間與臨床擬用量的關(guān)系主要研究結(jié)果1232、作用機(jī)制的研究：若為未在國(guó)內(nèi)上市銷售的有效成分，需明確是否進(jìn)行了有關(guān)作用機(jī)制的研究，簡(jiǎn)述其主要研究結(jié)果。若有相應(yīng)的國(guó)內(nèi)、外文獻(xiàn)報(bào)道，簡(jiǎn)要描述主要文獻(xiàn)結(jié)果。3、一般藥理學(xué)研究：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（給藥時(shí)間、途徑、劑量，相當(dāng)于藥效學(xué)劑量的關(guān)系）及主要試驗(yàn)結(jié)果等。建議將試驗(yàn)結(jié)果以表格的方式列出，參見(jiàn)表2。表2 一般藥理學(xué)研究總結(jié)試驗(yàn)項(xiàng)目動(dòng)物選擇給藥情況劑量 途徑 時(shí)間/頻次與藥效學(xué)起效劑量/臨床擬用量的關(guān)系主要研究結(jié)果精神神經(jīng)系統(tǒng)

4、一般行為自主活動(dòng)機(jī)能協(xié)調(diào)催眠協(xié)同其他心血管呼吸系統(tǒng)心血管呼吸其他4、毒理學(xué)研究4.1急性毒性試驗(yàn)分別簡(jiǎn)要描述不同種屬動(dòng)物或不同給藥途徑下所進(jìn)行的急性毒性試驗(yàn)，包括動(dòng)物、給藥劑量（與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系）和給藥途徑。對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的描述應(yīng)包括：毒性表現(xiàn)（何種毒性反應(yīng)及程度、是否有毒效關(guān)系、出現(xiàn)毒性的最低劑量或毒性出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及恢復(fù)時(shí)間）、死亡情況（死亡出現(xiàn)時(shí)間，死亡前動(dòng)物表現(xiàn)，死亡后解剖及病理檢查情況）、肉眼及病理檢查情況， 半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）。盡量描述性別差異及毒性靶器官。4.2長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)分別描述不同種屬動(dòng)物（如嚙齒類及非嚙齒類）的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，包括動(dòng)物種屬、劑

5、量組別（相當(dāng)于臨床擬用量的倍數(shù)）、給藥途徑、給藥周期、主要觀察指標(biāo)及主要試驗(yàn)結(jié)果（如一般表現(xiàn)，體重、進(jìn)食量，心電圖變化，血液學(xué)，尿常規(guī)，血生化，骨髓象，臟器重量或系數(shù)，組織病理學(xué)檢查；動(dòng)物死亡情況，包括死亡前表現(xiàn)、死亡動(dòng)物的檢測(cè)結(jié)果；以及其他需要特殊觀察指標(biāo)的結(jié)果）等。明確無(wú)毒劑量、中毒劑量及毒性靶器官，量效及時(shí)效關(guān)系。4.3過(guò)敏性、溶血性和局部刺激性、依賴性試驗(yàn)溶血性試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述體外和/或體內(nèi)試驗(yàn)方法、受試物（是否為擬臨床用制劑、批次）、溶劑對(duì)照的設(shè)立、試驗(yàn)結(jié)果（溶血發(fā)生的時(shí)間及試管號(hào)）。若出現(xiàn)紅細(xì)胞凝聚現(xiàn)象，是否做了進(jìn)一步觀察。簡(jiǎn)要描述靜脈給藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中是否觀察了相關(guān)指標(biāo)的改變，如

6、紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞、膽紅素、尿蛋白、骨髓象等。血管及肌肉刺激性試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)動(dòng)物、劑量組別、給藥方式（肌肉注射、靜脈注射或滴注，給藥速度，濃度，給藥次數(shù)）、觀察時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果（如給藥局部的肉眼觀察、評(píng)分情況及組織病理學(xué)檢查結(jié)果等）。皮膚刺激性試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述完整及破損皮膚的制備方法、給藥方式（部位、面積、固定方法、劑量或濃度、時(shí)間及頻次）及試驗(yàn)結(jié)果（肉眼觀察、評(píng)分、組織病理學(xué)檢查結(jié)果，全身毒性表現(xiàn)，毒性發(fā)生時(shí)間及消退時(shí)間等）。過(guò)敏性試驗(yàn)（全身主動(dòng)/被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)）：簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)方法，包括動(dòng)物、劑量組別（含陰性及陽(yáng)性對(duì)照）、致敏方式（途徑、劑量、次數(shù)、抗血清制備等）、激發(fā)方式（途徑、劑量）。

7、簡(jiǎn)要描述試驗(yàn)結(jié)果，包括全身過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度、持續(xù)及恢復(fù)時(shí)間、死亡率等，以及被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)的抗體滴度或藍(lán)斑直徑等。依賴性試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述身體依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括自然戒斷試驗(yàn)、替代試驗(yàn)、催促試驗(yàn)、誘導(dǎo)試驗(yàn)等。簡(jiǎn)要描述精神依賴性試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果，包括自身給藥試驗(yàn)等。4.4致突變?cè)囼?yàn)微生物回復(fù)突變?cè)囼?yàn)：簡(jiǎn)要描述菌株、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等。染色體畸變?cè)囼?yàn)：簡(jiǎn)要描述細(xì)胞、劑量組別（包括空白對(duì)照、溶媒對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照、加S9或不加S9及受試物組）、試驗(yàn)方法及試驗(yàn)結(jié)果等。微核試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（包括空白對(duì)照

8、、溶媒對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照）、給藥途徑、試驗(yàn)方法（如骨髓采樣等）及試驗(yàn)結(jié)果等。4.5生殖毒性試驗(yàn)一般生殖毒性試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑、給藥時(shí)間（如雌雄交配前連續(xù)給藥時(shí)間及交配后繼續(xù)給藥時(shí)間）、觀察指標(biāo)及試驗(yàn)結(jié)果等。致畸敏感期毒性試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí)期、觀察時(shí)間及主要試驗(yàn)結(jié)果等。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（與臨床擬用量的倍數(shù)關(guān)系）、給藥途徑及時(shí)期、主要試驗(yàn)結(jié)果等。4.6致癌試驗(yàn)短期致癌試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述不同的試驗(yàn)項(xiàng)目（如哺乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化試驗(yàn)及小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗(yàn)）的細(xì)胞或動(dòng)物、劑量組別（包括空白對(duì)

9、照、溶媒對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照）、給藥方式（與細(xì)胞接觸時(shí)間及培養(yǎng)時(shí)間，給藥途徑及時(shí)間）及試驗(yàn)結(jié)果等。長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述動(dòng)物、劑量組別（包括溶媒或賦形劑對(duì)照，空白對(duì)照）、給藥途徑、給藥時(shí)間及試驗(yàn)結(jié)果等。對(duì)上述毒理學(xué)研究結(jié)果，建議以表格的形式列出，參見(jiàn)表3。表3 毒理學(xué)研究總結(jié)試驗(yàn)項(xiàng)目動(dòng)物選擇給藥情況劑量 途徑 時(shí)間/頻次與藥效學(xué)起效劑量/臨床擬用量的關(guān)系主要研究結(jié)果急性毒性長(zhǎng)期毒性制劑安全性刺激性血管刺激性肌肉刺激性皮膚刺激性.溶血性過(guò)敏性全身主動(dòng)皮膚被動(dòng)依賴性特殊毒性致突變回復(fù)突變?nèi)旧w畸變微核試驗(yàn)致畸一般生殖毒致畸敏感期圍產(chǎn)期致癌短期致癌長(zhǎng)期致癌注：根據(jù)所進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)表中內(nèi)容進(jìn)行填寫(xiě)。5、藥

10、代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：簡(jiǎn)要描述在不同種屬動(dòng)物（如嚙齒類及非嚙齒類）所進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，包括動(dòng)物、劑量組別、給藥途徑、動(dòng)物受試狀態(tài)（麻醉或清醒）、生物樣本測(cè)定方法、方法學(xué)確證（特異性、靈敏度、精密度、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，標(biāo)準(zhǔn)曲線，方法學(xué)質(zhì)控情況）。簡(jiǎn)要描述受試物或活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)主要結(jié)果：吸收（生物利用度）、分布（血漿蛋白結(jié)合率、主要分布的組織或臟器）、代謝（主要代謝產(chǎn)物，原形藥排泄<50%的受試物的代謝研究情況）、排泄（主要途徑、排泄率、排泄量及各排泄途徑的總排泄量）及是否為線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，并提供以下主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：如消除半衰期（T1/2）、表觀分布容積（Vd）、血藥峰濃度（Cma

11、x）、血藥達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、血藥濃度曲線下面積（AUC）、清除率（CL）等。簡(jiǎn)要描述緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)的緩、控釋特性。如果進(jìn)行了毒代動(dòng)力學(xué)研究，則應(yīng)描述相應(yīng)的試驗(yàn)方法和結(jié)果。6、分析及評(píng)價(jià)6.1有效性分析及評(píng)價(jià)：重點(diǎn)分析各項(xiàng)藥效學(xué)試驗(yàn)的量效關(guān)系（如起效劑量，有效劑量范圍等）及時(shí)效關(guān)系（如起效時(shí)間，藥效持續(xù)時(shí)間或最佳作用時(shí)間等），并對(duì)藥理作用特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。6.2安全性分析及評(píng)價(jià)：結(jié)合一般藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，重點(diǎn)分析急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中的毒性劑量反應(yīng)關(guān)系（中毒及/或致死劑量、安全劑量或安全范圍）、時(shí)間反應(yīng)關(guān)系（毒性出現(xiàn)的時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間）、中毒靶器官及毒性反應(yīng)的

12、可逆程度。受試物在試驗(yàn)濃度和/或劑量下是否具有溶血性、過(guò)敏性、局部刺激性及依賴性。重點(diǎn)分析致突變、生殖毒性及致癌試驗(yàn)中出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果的劑量反應(yīng)關(guān)系，明確其毒性作用特點(diǎn)。綜合分析及評(píng)價(jià)各項(xiàng)安全性試驗(yàn)結(jié)果之間的相關(guān)性及種屬差異性。如急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)所觀察到的毒性反應(yīng)、毒性靶器官的相關(guān)性；靜脈注射的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果與過(guò)敏性、溶血性及局部刺激性試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性；嚙齒類和非嚙齒類動(dòng)物毒性反應(yīng)的差異性等。6.3機(jī)理分析：重點(diǎn)分析受試物和/或活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)特征，如體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程，特別是吸收速率和程度，藥物分布的主要臟器，消除的主要途徑，與血漿

13、蛋白的結(jié)合程度等。評(píng)價(jià)受試物劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的關(guān)系（是否為線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程）。分析與評(píng)價(jià)緩、控釋制劑中主要活性成分的藥代動(dòng)力學(xué)的緩、控釋特性。6.4藥理、毒理及藥代之間相關(guān)性分析計(jì)算藥效學(xué)起效劑量與毒理學(xué)安全劑量的倍數(shù)關(guān)系，及與臨床擬用劑量的倍數(shù)關(guān)系，初步判斷其安全范圍。分析藥效學(xué)、毒理學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果之間的相關(guān)性。如藥效學(xué)作用部位、毒理學(xué)毒性靶器官及受試物分布和/或消除途徑之間的關(guān)系，吸收速率與起效時(shí)間的關(guān)系，作用維持時(shí)間與藥物消除速率的關(guān)系。若不同試驗(yàn)或文獻(xiàn)研究結(jié)果存在不一致性，則應(yīng)闡明其主要差異，分析其可能原因。6.5藥理毒理與其他專業(yè)間的相關(guān)性分析與藥學(xué)研究間的相關(guān)性分析：綜合分析有效性和安全性與處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系。當(dāng)毒理學(xué)研究出現(xiàn)了與處方中藥材特點(diǎn)不相符合，而又難以解釋的毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析其毒性產(chǎn)生的可能原因，并