治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則

1、治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則本原則旨在為治療脂代謝紊亂的藥物臨床研究提供指導(dǎo)，在研究中應(yīng)同時參考其他相關(guān)的指導(dǎo)原則。脂代謝紊亂指實(shí)驗(yàn)室檢查的血脂水平異常，并據(jù)此進(jìn)行分類，但這種分類并不能確切反映不同的基因和代謝缺陷，或相關(guān)臨床疾病。血脂水平可能受其他臨床情況的影響，如糖尿病、甲狀腺疾病或腎病綜合征，在這些情況下首先應(yīng)治療基礎(chǔ)疾病，一旦這些疾病得到控制，應(yīng)對血脂水平進(jìn)行重新評估。一、引言脂代謝紊亂最常見的是高膽固醇血癥。流行病學(xué)證據(jù)顯示血清膽固醇水平特別是血清LDL膽固醇和冠心病（CHD）風(fēng)險之間存在強(qiáng)相關(guān)性和因果關(guān)系，動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)也與血漿LDL膽固醇水平相關(guān)；另外，臨床試驗(yàn)

2、也顯示降低LDL的治療可降低發(fā)生CHD的風(fēng)險。“血膽固醇正?！焙汀案吣懝檀佳Y”之間分界線的確定是人為的。流行病學(xué)資料顯示，膽固醇水平從非常低到“正常”及高水平的較大范圍內(nèi)都與冠心病的風(fēng)險連續(xù)（可能非線性）相關(guān)。治療決策不僅基于膽固醇水平，還基于多種危險因素對心血管總體風(fēng)險的影響。影響LDL膽固醇控制目標(biāo)的因素主要包括：（1）存在CHD和其他臨床形式的動脈粥樣硬化；（2）糖尿?。唬?）心血管危險因素的數(shù)量。高膽固醇血癥可獨(dú)立存在，也可同時伴隨其他的脂代謝紊亂，特別是高甘油三酯血癥（“混合性高脂血癥”）和低HDL膽固醇等。但脂代謝紊亂也包含單純的高甘油三酯血癥和/或低HDL膽固醇。甘油三酯升高是

3、獨(dú)立的CHD危險因素，但高甘油三酯的治療策略視其升高原因及其嚴(yán)重程度而定。低HDL膽固醇水平，不管是否與高甘油三酯結(jié)合，也是CHD的一個強(qiáng)的獨(dú)立危險因素，盡管其治療目標(biāo)還有待進(jìn)一步闡明，但應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。雖然目前強(qiáng)調(diào)高膽固醇血癥，但是對其他脂代謝紊亂也應(yīng)予以注意。二、有效性評價標(biāo)準(zhǔn)（一）血脂水平雖然理想的調(diào)脂藥物應(yīng)顯示在預(yù)防心血管發(fā)病率和死亡率中的有益效應(yīng)，但這需要大樣本長時間的臨床試驗(yàn)，因此在原發(fā)性高膽固醇血癥患者中LDL膽固醇的相對下降可作為有效的替代終點(diǎn)，但不應(yīng)依此作出關(guān)于心血管發(fā)病率和死亡率的結(jié)論。甘油三酯水平的下降和/或HDL膽固醇的升高也可作為特定目標(biāo)人群主要終點(diǎn)的一個相應(yīng)組

4、成部分，但是對這些參數(shù)的單獨(dú)效應(yīng)原則上不能作為證明新調(diào)脂藥物有效性的唯一證據(jù)，而應(yīng)與對非HDL膽固醇的效應(yīng)以及潛在機(jī)制聯(lián)系起來。一種新的調(diào)脂藥物僅在對心血管和非心血管的死亡率和發(fā)病率沒有不利影響時才能注冊。（二）血管損傷盡管心、腦、腎、血管等靶器官的損傷如中膜厚度（IMT)和斑塊穩(wěn)定性的改變可能與心血管發(fā)病率和死亡率相關(guān)，但是調(diào)脂藥物對靶器官損傷的影響，與病人發(fā)病率和死亡率的相關(guān)性仍需明確。目前，一種藥物（或藥物聯(lián)合使用）對于某一部位的動脈粥樣硬化負(fù)荷的效應(yīng)尚不能認(rèn)為是心血管發(fā)病率和死亡率的有效替代終點(diǎn)。這些終點(diǎn)可能提供藥物作用機(jī)制和臨床保護(hù)效果的信息，隨著這方面的科學(xué)研究越來越多，在特定亞組

5、中這些研究可能替代使用發(fā)病率和死亡率臨床終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。（三）發(fā)病率和死亡率治療脂代謝紊亂的主要目的在于預(yù)防與血脂水平相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率（但是在甘油三酯水平非常高的罕見情況下，首要目的是預(yù)防急性胰腺炎）。臨床試驗(yàn)顯示不論其基線膽固醇水平高低，大多數(shù)HMG-CoA還原酶抑制劑減少心血管事件（包括卒中）和高心血管危險患者的總死亡率。一些數(shù)據(jù)也提示，貝特類藥物在混合性高脂血癥患者及僅有低HDL膽固醇而無高膽固醇血癥的冠心病患者中，也有降低冠脈事件發(fā)生率的作用。只有在脂代謝紊亂和/或高心血管危險的患者中進(jìn)行大規(guī)模長期臨床試驗(yàn)，才能獲得死亡率和發(fā)病率的陽性結(jié)果。如果沒有該種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在

6、說明書中應(yīng)特別提出其在死亡率和發(fā)病率方面的獲益是未知的。三、有效性評價的方法（一）血脂水平調(diào)脂藥物的調(diào)脂效應(yīng)應(yīng)當(dāng)按治療前/后血脂水平改變進(jìn)行評估。所有檢查應(yīng)當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)的膳食導(dǎo)入期（伴或不伴適當(dāng)洗脫期）后空腹條件下進(jìn)行。在原發(fā)性高膽固醇患者中以LDL膽固醇降低作為主要終點(diǎn)，可以支持高膽固醇血癥或混合性高脂血癥的適應(yīng)癥。其他對膽固醇的藥物效益評價指標(biāo)可以作為次要終點(diǎn)，這些指標(biāo)的定義應(yīng)符合公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)楦视腿?、總膽固醇和HDL膽固醇越來越多用于輔助治療推薦中，這些參數(shù)的改變也可以作為次要終點(diǎn)進(jìn)行研究。對于某些特殊人群（如糖尿病等）除了LDL膽固醇外，脂代謝紊亂的檢查如甘油三酯和HDL膽固醇的改變也

7、可能成為主要療效指標(biāo)，其前提是不能對其他脂代謝參數(shù)或臨床事件有不利影響。其他脂代謝紊亂檢查，例如載脂蛋白A1和AII、載脂蛋白B或者apoB和apoA-1比例、脂蛋白（a）僅在認(rèn)為與臨床結(jié)局相關(guān)時才考慮作為次要有效性檢查。對于糖尿病受試者，應(yīng)當(dāng)記錄治療前/后血糖控制的改變，因?yàn)檫@可能會影響血脂水平。另外還應(yīng)認(rèn)識到除現(xiàn)有定量血脂異常外，其他定性血脂異常（如小而密或氧化LDL）也可能成為新型調(diào)脂藥物的主要目標(biāo)。（二）血管損傷動脈粥樣硬化進(jìn)展和斑塊穩(wěn)定性能夠通過有效和可靠的技術(shù)進(jìn)行檢測，例如定量B超、MRI和血管內(nèi)超聲（IVUS）。不管使用哪種技術(shù)，其檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化和檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過充分的

8、驗(yàn)證，指定部位動脈粥樣硬化負(fù)荷測量的有效性和可靠性應(yīng)該準(zhǔn)確說明并以文件形式記錄保存。目前不能認(rèn)為這些參數(shù)是硬性臨床終點(diǎn)的替代品，但是它們可以組成適當(dāng)?shù)拇我K點(diǎn)以支持關(guān)于動脈粥樣硬化進(jìn)展或消退的信息。（三）發(fā)病率和死亡率設(shè)計一個以死亡率為臨床終點(diǎn)的研究時，應(yīng)當(dāng)把重點(diǎn)放在所有原因死亡率和/或心血管死亡率，并由一個設(shè)盲的、獨(dú)立委員會判定。如果選擇心血管死亡率作為（聯(lián)合）主要終點(diǎn)，那么對非心血管死亡率的效應(yīng)也應(yīng)加以考慮。評估心血管死亡率應(yīng)當(dāng)考慮器官損傷的癥狀和體征（如心肌梗死、休克）以及其他治療措施（如CABG和PTCA的次數(shù)和/或其他血管區(qū)的介入)。因?yàn)橐延兴幬铮ㄖ饕撬☆愃幬铮┑挠行院桶踩裕?/p>

9、安慰劑對照不再適用于大規(guī)模和高風(fēng)險患者的臨床試驗(yàn)。四、患者選擇對于評估新藥治療脂代謝紊亂的有效性，其研究人群一般取決于藥物預(yù)期治療的脂代謝紊亂類型。評估新調(diào)脂藥物的有效性或安全性研究主要在患有原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥且膽固醇水平中度到重度升高的患者中進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)注意性別、人種和年齡的影響。若藥物要求用于兒童和18歲以下的青少年時需要進(jìn)行單獨(dú)研究，否則不推薦用于該年齡組。應(yīng)該包含一定數(shù)量的大于65歲的受試者。對于以臨床結(jié)果評價為目標(biāo)的試驗(yàn)，應(yīng)根據(jù)心血管的總體風(fēng)險選擇受試人群，而不論是否存在冠狀動脈疾病以及其基線膽固醇水平。應(yīng)當(dāng)有足夠數(shù)量動脈粥樣硬化和/或2型糖尿病的臨床表現(xiàn)和/或其他表現(xiàn)

10、的患者以便分組統(tǒng)計分析。這些研究可能包含膽固醇水平處于分界線甚至正常的患者。當(dāng)申請?zhí)厥膺m應(yīng)癥時，家族性高膽固醇血癥的患者（雜合子突變和純合子突變）一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床、遺傳和/或功能性的標(biāo)準(zhǔn)在單獨(dú)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。這也適用于其他脂代謝紊亂類型，包括家族型血脂蛋白異常和高乳糜微粒血癥。五、設(shè)計策略與其他用于心血管疾病藥物的臨床研究相比，用于脂代謝紊亂患者的新藥研究原則上沒有區(qū)別。在篩選期后，研究隨機(jī)分組前必須有一個膳食導(dǎo)入期。試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)和入選方法的可靠性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，應(yīng)該考慮到目標(biāo)人群和檢測準(zhǔn)確性等因素。在研究單藥治療時，原有的調(diào)脂治療應(yīng)在該階段開始時撤藥，并需要充分的洗脫。應(yīng)記錄膳食供給、

11、食品及運(yùn)動習(xí)慣，并在整個試驗(yàn)期間維持不變。（一）藥效學(xué)研究應(yīng)當(dāng)至少包含耐受性、作用時間和相關(guān)血液動力學(xué)參數(shù)的評估。進(jìn)一步的研究需要根據(jù)藥物作用機(jī)制和動物毒理學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計，如白內(nèi)障的臨床前期證據(jù)和肌病癥狀體征的發(fā)生。（二）藥代動力學(xué)應(yīng)當(dāng)與藥代動力學(xué)相關(guān)指導(dǎo)原則的要求相一致。調(diào)脂藥物的研究應(yīng)當(dāng)特別注意與其他藥物藥代動力學(xué)的相互作用。（三）治療性研究1.探索性研究劑量探索研究一般應(yīng)該遵循隨機(jī)化、安慰劑對照、雙盲的原則，且至少研究3種劑量以便建立臨床有效的劑量范圍及最佳劑量。對于大多數(shù)劑量探索研究，一般采用固定劑量的平行組設(shè)計方法。劑量組的設(shè)置應(yīng)該能顯示不同劑量之間調(diào)脂效應(yīng)的差別。在老年人和高風(fēng)險患

12、者中，劑量調(diào)整方案應(yīng)該清晰闡明。研究周期一般從4周到3個月。2確證性研究2.1 單藥治療在確證性試驗(yàn)中大多數(shù)采用活性對照，因?yàn)榘参縿φ詹辉龠m用于該領(lǐng)域的大型研究。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥理學(xué)分類、調(diào)脂效應(yīng)類型和適應(yīng)癥選擇合適的對照，對照藥的療效和安全性應(yīng)該經(jīng)過自身的臨床試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)，并具備同種適應(yīng)癥。在同一種類藥物內(nèi)進(jìn)行比較時，應(yīng)注意對照藥的劑量是否合適。非劣性試驗(yàn)界值的設(shè)定和臨床差異性均應(yīng)綜合考慮。包含安慰劑的三臂研究（短期）可能是有價值的，這取決于起始治療研究中療效的大小。確證性試驗(yàn)中，劑量的調(diào)整方案須根據(jù)在目標(biāo)人群中進(jìn)行的劑量探索試驗(yàn)來確定。研究周期取決于其預(yù)期結(jié)果，劑量滴定和達(dá)到最大效果的時間，但

13、應(yīng)該至少持續(xù)3至12個月。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案所確定的用藥原則調(diào)整劑量，并且每個劑量水平的治療持續(xù)時間應(yīng)當(dāng)足夠長，以便在進(jìn)一步改變劑量前評估應(yīng)答效應(yīng)。以臨床獲益為終點(diǎn)的試驗(yàn)，應(yīng)該選擇已顯示臨床獲益的調(diào)脂藥物進(jìn)行比較研究。這些研究通常需要較長時間。2.2 調(diào)脂藥聯(lián)合治療調(diào)脂藥物的聯(lián)合用藥應(yīng)當(dāng)在任一成分均無充分有效反應(yīng)的患者中進(jìn)行專門研究，采用安慰劑為對照。反應(yīng)率應(yīng)根據(jù)要求的調(diào)脂效應(yīng)進(jìn)行定義并符合當(dāng)前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。在新藥僅用于與現(xiàn)有藥物聯(lián)合用藥的情況下，目標(biāo)人群預(yù)期由上市藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量單藥治療控制不充分的患者組成。原則上，聯(lián)合用藥策略不能根據(jù)其對LDL膽固醇和其他脂代謝參數(shù)，特別是單獨(dú)對TG和HDL-C的作

14、用就被批準(zhǔn)作為一線治療，除非申請者能夠證明該策略在發(fā)病率和死亡率上的獲益。六、安全性評價臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件必須完整記錄，并分別分析不良事件/反應(yīng)、脫落、治療期間死亡的患者以及臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果?；谒幬镒饔脵C(jī)制以及其他藥物中所見的潛在安全性信號，特定靶器官安全性監(jiān)測應(yīng)當(dāng)反映非臨床和臨床研究結(jié)果。特別注意以下方面：（一）肝臟應(yīng)注意藥物性肝炎的癥狀和體征，并常規(guī)檢測ALT、膽紅素和其他肝臟生化指標(biāo)，并分別根據(jù)平均改變及數(shù)值大于1倍和大于3倍正常參考值上限的患者數(shù)量進(jìn)行分析。除非是禁忌癥，應(yīng)當(dāng)提交既往有肝損傷，特別是肝硬化患者的信息。（二）肌肉不同種類的調(diào)脂藥物均被發(fā)現(xiàn)與CK升高及肌肉相應(yīng)癥

15、狀。應(yīng)當(dāng)特別注意肌病的癥狀和體征。常規(guī)檢測CK水平，并分別根據(jù)平均改變及數(shù)值>l倍、>3倍、>5倍和>l0倍正常參考值上限的患者數(shù)量進(jìn)行分析。由于嚴(yán)重肌病罕見，因此，應(yīng)考慮上市后監(jiān)測CK和肌肉癥狀。（三）腎臟臨床前數(shù)據(jù)已提示調(diào)脂藥物對腎小管細(xì)胞存在腎毒性效應(yīng)，因此臨床試驗(yàn)中必須監(jiān)測腎功能和蛋白尿。（四）死亡率和心血管發(fā)病率的長期效應(yīng)在短期、小樣本的研究中，非心血管發(fā)病率和死亡率在研究間可能并不一樣（即使是顯示陰性效應(yīng)時），因此要觀察對死亡率和心血管發(fā)病率的長期效應(yīng)。不同性別和年齡組足夠多的患者群應(yīng)持續(xù)暴露于藥物至少一年，但最好更長時間?；颊呷巳簯?yīng)當(dāng)代表了經(jīng)常給予調(diào)脂藥物的臨床疾病，例如糖尿病、缺血性心臟病和高血壓。應(yīng)當(dāng)有充分的安全性數(shù)據(jù)以排除新藥對死亡率的任何可疑不利影響。當(dāng)藥物屬于新的作用機(jī)制時，這個要求可以獲得特異相關(guān)性的結(jié)果。來自臨床項(xiàng)目的關(guān)于死亡率和心血管發(fā)病率的有效數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底分析，也應(yīng)考慮臨床前數(shù)據(jù)及來自其他相同類別或不同類別調(diào)脂藥物的結(jié)果。一種新的調(diào)脂藥物僅在對死亡率和發(fā)病率沒有不利影響時才能注冊。否則，將強(qiáng)制要求進(jìn)行額外的研究來闡明藥物對這些參數(shù)的影響。七、藥物相互作用研究應(yīng)當(dāng)通過一般的聯(lián)合藥物治療臨床研究以及特定的臨床研究進(jìn)行相互作用研究，藥物各成分和活性代謝產(chǎn)物也應(yīng)加以考慮。