替扎尼定治療痙攣性輕癱的概要

1、T|z*nilicliirie HylrochilQrldio Tablet*Journal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204替扎尼定治療痙攣性輕癱的抗輕癱和抗痙攣作用Antiparetic and antispastic effects induced by tizanidine inpatients with spastic paresisE. KNUTSSON, A. M?RTENSSON and L. GRANSBERGDepartmenls Ol Clinical Neurophysiology and Neuroloey

2、, Karolinska Sjukhuset, 10401Stockholm (Swede n)摘要研究替扎尼定治療痙攣性輕癱的作用。研究包括4個部分：1.雙盲交叉試驗，最大劑量為10mg/天，13例患者；2.開放性試驗，最大劑量 32mg/天，10例患者；3.長期藥物治療， 32mg/天, 6 15月，4例患者；4.單劑量(12mg)3例患者。通過臨床檢查、主觀評價、EMG、 步態(tài)分析(gait analysis )、在不同運(yùn)動速度下的踝背屈以及膝和足的等速伸展屈曲的被動阻 抗和主動肌力的定量分析來評價替扎尼定的療效。劑量為3 10mg/天時，除了增加主動膝屈曲的主要運(yùn)動肌的EMG外沒有其它

3、作用。劑量為12 32mg/天時，3項運(yùn)動測試的被動阻抗顯著降低。3種運(yùn)動的最大主動肌力顯著增加，并且通常會增大主要運(yùn)動肌的活動，而常不會減少拮抗肌的共濟(jì)活動。主觀上，功能障礙有所減少，這通過4例患者的步態(tài)改善而得到證實。長期藥物治療期間， 有3例患者停止了用藥，這證明了藥物對運(yùn)動能力的持續(xù)作用。單劑量給藥減少了被動阻抗和增加了主動肌力，并且增加了主要運(yùn)動肌的活動。結(jié)果提示，替扎尼定有效，這個作用部分是通過減輕痙攣，部分是通過提高輕癱肌肉的活動能力實現(xiàn)的。T|z*nilicliirie HylrochilQrldio Tablet*Journal Of the Neurological sci

4、e nee. 1982, 53:187- 204介紹自從 Ri ngwald （ 1977）報告替扎尼定 （5-chloro -4- （2 -imidazolin -2 -yl- ami no）- 2, 1, 3-ben zothiadiazole）具有良好療效以來，已有幾個臨床試驗證實了這種藥物的抗痙攣作用。在 多發(fā)性硬化患者參與的雙盲試驗中，這種藥物對于痙攣、陣攣和肌力的療效與巴氯芬相同。這種藥物通常能夠良好耐受，長期用藥可以觀察到癥狀持續(xù)改善?？墒?，與巴氯芬和丹曲林鈉一樣，在某些患者中的抗痙攣作用比對功能性殘疾的作用更好。迄今為止，通過臨床檢查以及患者體征和癥狀的主觀分級，這種藥物的作用

5、已經(jīng)得到評價。僅僅在小范圍內(nèi)對療效的判斷進(jìn)行了量化。雙盲口服單劑量試驗中，用體表EMG記錄,替扎尼定較巴氯芬更能有效降低被動伸展反應(yīng)。本試驗是為了評價在被動運(yùn)動和最大主動動力強(qiáng)度方面抑制痙攣的量化療效與臨床療效的關(guān)系。同時，判斷藥物怎么影響主動運(yùn)動中紊亂的主要運(yùn)動肌活動和額外的拮抗肌共濟(jì)活動，這對痙攣患者的運(yùn)動障礙很重要。試驗包括4個部分。考慮到在有最好耐受性同時，只需對主要運(yùn)動肌 EMG活動有明顯作用，試驗第一部分使用了低劑量。在試驗的后3部分,包括較高劑量的短期、長期和單劑量試驗，發(fā)現(xiàn)了痙攣抑制和增加主動肌力，這部分主要運(yùn)動肌活動的促與進(jìn)有關(guān)。因此，藥物具有抗痙攣和抗輕癱2個作用?；颊吆头?/p>

6、法17例痙攣性輕癱患者參加了試驗。表1中顯示了一些臨床數(shù)據(jù)。沒有患者經(jīng)過精神治療或有肝、腎、心血管系統(tǒng)疾病的癥狀?；颊叩墓δ苷系K有個體差異。3例需要輪椅，8例使用輔助行走。持續(xù)行走距離為25m - 1km。床旁檢查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者肌張力過高的程度為輕或中度，少數(shù)患者為重度。用巴氯芬治療的14例患者中有4例對抗痙攣藥物有效，用丹曲林鈉治療的4例患者中有1例有效。使用替扎尼定前，停用這些藥物（巴氯芬和丹曲林 鈉）至少1周。試驗期間，維持其它藥物治療和常規(guī)理療。試驗的第1部分為雙盲交叉試驗，評價替扎尼定療效，并與安慰劑進(jìn)行比較。13例患者（表1中的病例1 - 13）參與試驗。在2個連續(xù)3- 4周的周

7、期內(nèi)用試驗藥物和安慰劑貫 序治療，患者用藥順序隨機(jī)分配。每周期的2 3周用于增加、調(diào)整藥物劑量，最大劑量10mg/ 天。藥物療效評價和測量后，劑量再維持一段時間。試驗的第2部分為開放性試驗，10例患者參加（病例 8- 17）。試驗最大劑量為 32mg/ 天。最初給予 4mg/天的劑量，用3周時間持續(xù)增加劑量，直到最終32mg/天劑量或無法忍T|z*niliclilri« HylrochilQ-rldlo Tablet*Journal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204受的副作用發(fā)生。最終的調(diào)整到可以控制副作用的劑量維持不變1

8、周。試驗開始和在一定間隔時間后對癥狀進(jìn)行評價。終劑量1周后的癥狀與試驗開始時癥狀，以及停藥后1周的癥狀進(jìn)行比較，以判斷療效。根據(jù)5級Ashworth量表評價膝關(guān)節(jié)的手動被動運(yùn)動阻力，并保存記錄。根據(jù)3級量表評價陣攣?；颊吖δ苷系K的主觀評價、副作用的表現(xiàn)和程度也在試驗方 案之內(nèi)。表1 :試驗第1、2部分的患者臨床數(shù)據(jù)和藥物劑量編號性別年齡（歲）診斷持續(xù)時間a劑量（mg/天）第1部分第2部分1男61多發(fā)性硬化11y32男61Hered. Spast. paraparesis42y3男47腦梗塞6y44男80多發(fā)性硬化22y105男51Myelopathiach ron35y106男54Hered.

9、 spast, paraparesis24y107男35多發(fā)性硬化10y108男61Myelopathia chron20y10209男56多發(fā)性硬化20y102810男54Myelopathia chron9y101611男39Hered. Spast. paraparesis10y102812女46多發(fā)性硬化12y102413女47Myelopathia chron25y102414男23C5損傷2m3215女49Myelopathia chron8m1216女44Hered. Spast. paraparesis10y3217男50Hered. Spast. paraparesis2y3

10、2m :月；y:年試驗第3部分為4例患者的長期治療（6 15個月）。Journal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204T|z*nilicliirie HylrochilQrldio Tablet*試驗第4部分為口服單劑量療效檢測。最大主動動力強(qiáng)度和被動阻力用等速肌力測定儀測量，儀器有運(yùn)用旋轉(zhuǎn)電位計用于記錄角位移的高精度張力傳感器、放大器和電路。記錄2個跨關(guān)節(jié)的拮抗肌群的 EMG。試驗第 1部分和第2部分的順序有所差異。第1部分試驗方法已經(jīng)有所描述(Knutsson and M?rtensson 1980)。包括測量2個膝關(guān)節(jié)在30&#

11、176; °90 ° 180 7秒的主動運(yùn)動范圍和屈曲的旋轉(zhuǎn)力，并通過分別跨越股四頭肌群和摑繩肌群的2對電極記錄體表 EMG。旋轉(zhuǎn)力和EMG信號顯示在示波器上，并照相。每個速度的每個運(yùn) 動重復(fù)至少3次，僅當(dāng)在重復(fù)試驗中有很好的重復(fù)性時才進(jìn)行測量。測量45。位置的旋轉(zhuǎn)力，并根據(jù)手臂和腿的重量進(jìn)行修正。從信號的峰峰振幅估算EMG活動。與主動運(yùn)動一樣，通過連接到測力計旋轉(zhuǎn)軸的杠杠臂強(qiáng)迫運(yùn)動來測量相同速度下膝關(guān)節(jié)被動運(yùn)動。運(yùn)動速度通過測力計的侍服系統(tǒng)(servo-system )進(jìn)行控制。傳感器通過旋轉(zhuǎn)軸連接到測力計杠桿軸，通過這個裝置就可避免測量到試驗人員所提供的力量。傳感器只記

12、錄可能存在的重力和阻力。因為腿重量可能產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)力，因此標(biāo)準(zhǔn)旋轉(zhuǎn)力需要修正才能用于判 斷被動阻力。所有的測量都在45。位置。與主動運(yùn)動一樣，記錄和評價EMG的活動。全部測試包括24個不同的運(yùn)動(12個主動運(yùn)動和12個被動運(yùn)動)，每個重復(fù) 3次。 可是，12例患者中只有一些完成了試驗，所有的主動運(yùn)動不能完成。因此，有3個慢速、5個中速和13個快速主動運(yùn)動不能完成。在調(diào)控、安慰劑和藥物治療期間進(jìn)行測量。Student's配對t檢驗用于比較調(diào)控和藥物治療期間的所有變量，以及安慰劑和藥物治療期間、調(diào)控和安慰劑期間的所有變量。第2、4部分與試驗的第1部分一樣，記錄主動肌力和被動阻力，但運(yùn)用計算機(jī)擴(kuò)

13、大信號分析。在30 7 60 7 120 7秒情況下，檢測腿部膝、踝關(guān)節(jié)運(yùn)動。用活動電極和通過全波校正與Paynter過濾整合的信號記錄體表 EMG。計算機(jī)系統(tǒng)根據(jù)試驗原則、數(shù)據(jù)收集、修正的旋轉(zhuǎn)力、整 合的EMG進(jìn)行設(shè)計，旋轉(zhuǎn)力的修正是根據(jù)重量、平均值計算和旋轉(zhuǎn)力的可變性。步態(tài)分析根據(jù)最近描述的方法進(jìn)行(Isaksson and Kn utsson 1980 )。包括附著在腿部通過平面偏振光激活的感受器記錄髖、膝、踝的徑向旋轉(zhuǎn)，記錄6個腿部肌肉的矯正、時間平均(time-averaged)體表EMG。所有信號反饋到計算機(jī)和連接腳和地板的信號顯示器。計esmar PHJiaMJiJournal

14、Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204T|z*nilicliirie HylrochilQrldio Tablet*算機(jī)從20個步態(tài)周期中收集數(shù)據(jù)，計算每個平均步態(tài)周期不同階段角度位置的和EMG活動的平均值和SD。而且，根據(jù)測試腿徑向旋轉(zhuǎn)計算平均步幅長度和速度。收集血液標(biāo)本用于判斷血色素、紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞指數(shù)、全部和分裂白細(xì)胞計算、沉 降率、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、內(nèi)源性肌酐、血糖、凝血酶原 和血小板計數(shù)。收集尿液標(biāo)本用于重力、蛋白、糖、丙酮和沉淀物的分析。結(jié)果第1部分：雙盲交叉試驗，最大劑量 10mg天13例患

15、者參與試驗的第 1部分，12例患者完成服用藥物和安慰劑周期。 1例患者服用 安慰劑時因呼吸困難和夜尿而在第 1周期退出試驗。10例患者能夠耐受最大劑量 10mg/天。 2例患者分別使用 3mg和4mg/天的低劑量。臨床檢查。對被動阻力、踝陣攣和功能障礙的療效判斷通過臨床檢查分級，見表2。試驗開始時，對所有患者的被動阻力和功能障礙進(jìn)行評分。9例患者有陣攣。藥物和安慰劑周期內(nèi)有相同的改善。量化判斷和EMG。藥物治療開始前，患者膝伸展和屈曲主動等長收縮肌力較健康者降低。每例患者至少1個運(yùn)動測試的被動阻力增加；調(diào)控期間與藥物治療或安慰劑期間，或者藥物治療與安慰劑期間，主動肌力和被動阻力的配對t檢驗沒有

16、明顯改變。在所有速度下，膝關(guān)節(jié)屈曲，藥物治療期間，主要運(yùn)動肌EMG振幅明顯增加（P<0.01）;安慰劑期間沒有改變。EMG活動在其它改變方面沒有統(tǒng)計學(xué)意義。第2部分：開放性試驗，最大劑量 32mg天3例患者耐受最大劑量 32mg/天。每例患者的最終劑量見表 1,范圍在12 -32mg/天（平 均 24mg/天）。臨床檢查。對被動阻力、陣攣和功能障礙療效的判斷通過臨床檢查分級，見表2。試驗開始時，對所有患者的被動阻力和功能障礙進(jìn)行評分。10例患者中的7例有陣攣。5例患者被動阻力降低，評分降低1-4個等級。2例患者陣攣減少1個等級。4例患者減少功能障礙。 最顯著的改善是增加行走能力。另外，1

17、例患者陣攣緩解。停止藥物治療后，行走能力回到治療前水平。2例患者報告藥物治療期間有改善，但停藥后沒有明顯惡化。詳見圖表。表2:雙盲試驗和開放性試驗中，痙攣阻力、陣攣和功能障礙方面的臨床療效雙盲試驗（n=12）開放性試驗（n=10）替扎尼定安慰劑替扎尼定緩解無變化惡化緩解無變化惡化緩解無變化惡化被動阻力570390550踝陣攣351351250功能障礙11012100460量化判斷和整合的EMG。圖1顯示被動阻力。圖中顯示了藥物治療期間和之前，1例患者中3個不同運(yùn)動速度（30° 60°和120°秒）的足被動背屈角度與旋轉(zhuǎn)力。通過重力修 正旋轉(zhuǎn)力。這個患者被動伸展時，

18、小腿三頭肌有很強(qiáng)的力量。因此，部分阻力是因為痙攣性反射。是否阻力也是因為攣縮還不能確定。如圖所見，旋轉(zhuǎn)力隨著足背屈的增加而增加。在 調(diào)控期間，運(yùn)動末（70°腿和足之間），在 30° 60°和120°秒時，阻力分別達(dá)到 17、29和 36Nm的水平。而在藥物治療期間，分別為11、13和18Nm水平，在不同的速度下分別顯著減少35、45和50%。60 120contrAnglft）圖1調(diào)控期間和藥物治療期間痙攣性輕癱患者的足背屈被動阻力。替扎尼定劑量32mg/天。運(yùn)動速度：A，30° B，60° C，120°秒。運(yùn)動從足和腿之間

19、的 120°開始。每個曲線為 3次重復(fù)試驗的平均。調(diào)控期間和藥物治療期間， 不同運(yùn)動測試的被動運(yùn)動阻力平均值和 SD見表3。調(diào)控期間， 所有膝伸展和足背屈的被動阻力都有增強(qiáng)。 只有3例患者在慢速和中速時、4例患者在快速時， 被動膝屈曲阻力不正常。所有患者的 1個運(yùn)動的足跖屈阻力不正常（1例患者在慢速時）。在藥物治療期間，10例患者中有9例觀察到12個被動運(yùn)動測試中的1 9個（平均4個）的 阻力降低。藥物治療期間，3例患者有1 3個運(yùn)動的被動阻力增加。所有運(yùn)動中的平均峰阻力降低。在調(diào)控和藥物治療期間，除了膝伸展，配對t檢驗都有統(tǒng)計學(xué)意義，見表 3。調(diào)控和藥物治療期間，主動等長收縮肌力的

20、判斷見圖2。圖中顯示了在3個運(yùn)動速度下，6«EDfT PHARMA每個曲線為3次重復(fù)測試的平均值。圖2A為藥物治療前調(diào)控期間測量獲得的曲線。圖2B為藥物治療期間的旋轉(zhuǎn)力曲線。圖中也顯示了每個運(yùn)動中，主動運(yùn)動肌和拮抗肌的整合EMG活動平均值。如圖所示，藥物治TIZAHilidilnv Hy<|lr<bC：hi|0rldl4膝關(guān)節(jié)在不同角度位置伸展屈曲并根據(jù)重量修正的旋轉(zhuǎn)力。在伸展和屈曲運(yùn)療期間所有運(yùn)動的旋轉(zhuǎn)力更大。屈曲運(yùn)動的主動肌力比伸展運(yùn)動增加更多;動中，快速運(yùn)動肌力增加比慢速運(yùn)動更明顯。藥物治療前和治療期間，10例患者主動運(yùn)動的平均旋轉(zhuǎn)力、百分?jǐn)?shù)平均差異和配對差異t檢驗

21、的結(jié)果見表3。膝伸展改變最明顯。最大肌力增加非常明顯，為60%。藥物治療期間，10例患者中有9例的主動肌力有所增加。12個主動運(yùn)動測試中平均有 5個（2-8個）力量有所 增加。2例患者分別有1個和6個運(yùn)動的主動肌力降低。表3:替扎尼定對10例患者（表1中的病例8 -仃）的膝和踝關(guān)節(jié)運(yùn)動被動阻力和主動肌力的影響，理想或最大劑量為12-32mg/天。左列顯示的是，調(diào)控和藥物治療期間3個不同速度下（30° 60°和120°°秒）的每個運(yùn)動。數(shù)值為10例患者3個測量的最大旋轉(zhuǎn)力（Nm）平均值土 SD,并根據(jù)重量進(jìn)行修正。調(diào)控和藥物科瑞德醫(yī)藥esmar PHJia

22、MJi治療期間的平均差異用百分?jǐn)?shù)顯示，用Student's配對差異t檢驗判斷統(tǒng)計學(xué)意義。調(diào)控期替扎尼定治療期間平均差異（）P30 7s607s120 °/s307s60 7s1207s被動運(yùn)動膝伸展9+410±511+68 ±310±58+4-13n.s.膝屈曲6 ±46+410+63 ±33+24+4-55<0.05足跖屈9+38+310+46 ±30+35 ±3-37<0.01足背屈22 ±728+1032+1219±822+1025+12-20<0.001主動運(yùn)動

23、膝伸展70±4566+3238+1786+4373+3847+2218<0.0l膝屈曲26+2122+2217+1940+2633+2231+2060<0.001足跖屈32+1827+2220+1837+1730+1823+1314<0.05足背屈10+93+80+69+95+82+1023n.s.n.s.=沒有統(tǒng)計學(xué)意義Tlzunilicliine HylrochlQrldio Tablet*EMG(mV)Voluntary 杵硼叭從， torque (Nm) 口CMG Quad. 0 (咸)HamstrAngle (d«g.圖2:調(diào)控和藥物治療期間，慢

24、性脊髓病患者等動力主動膝伸展和屈曲的旋轉(zhuǎn)力和平均EMG活動。替扎尼A (control)6D7bVcluntary extension torque (N m)Quad0.1 Hamstr.0.4B (tia nidine )1d一 IB1 -a *L-'L1 JAngle (d«g.)-/ /£- -T J “-L -V.J.丄 一1* 亠”1_)90 C490 C/ 、90丁一-1I2“y.607a1307*EMG為矯正振幅和時間一平定劑量為32mg/天。每個曲線為3個重復(fù)測試的平均。旋轉(zhuǎn)力根據(jù)重量修正。均信號。伸展運(yùn)動在小腿和大腿間的90。開始，并繼續(xù)完全伸展

25、（0°。屈曲運(yùn)動從腿伸直開始。所有運(yùn)動在3個不同的速度（30° 60°和120°秒）下進(jìn)行測試。因為主要原動肌收縮更有力和拮抗肌阻力降低，主動肌力有所增加。 為了說明是否因為拮抗肌共濟(jì)運(yùn)動減少和主要原動肌活動增強(qiáng)而使主動肌力增加，比較調(diào)控和藥物治療期間EMG活動，藥物治療期間肌力明顯增加。除了15個運(yùn)動中有大量拮抗肌共濟(jì)運(yùn)動，只有1個運(yùn)動的拮抗肌EMG活動明顯減少。比較而言，9個運(yùn)動中的主要原動肌 EMG明顯增加。因為 當(dāng)電極特性不能重復(fù)，2個不同情況下比較EMG肌活動就缺乏可靠性，判斷其真實意義就很 困難了。因此，在試驗后期，記錄環(huán)境保持不變的測試藥物

26、單劑量后判斷EMG活動（見后）。步態(tài)分析。圖3顯示了調(diào)控期間（圖3B）和藥物治療期間（圖3C） 1例患者的步態(tài)紀(jì)錄。為了比較，也顯示了健康個體的記錄（圖3A ）。曲線為20個步態(tài)循環(huán)的肌肉和關(guān)節(jié)的平均EMG活動和平均角度位置。在所有關(guān)節(jié)測試中，因為步幅短和前進(jìn)速度慢，調(diào)控期間與正 常比較角度位移減少。在調(diào)控期間的記錄中（圖3B），小腿三頭肌和髖內(nèi)收肌的肌肉活動形式最為顯著。小腿三頭肌活動比正常開始較早。活動強(qiáng)度低。與陣攣發(fā)作一致。這在個體記錄中非常顯著；但20個步態(tài)循環(huán)活動平均后，平均曲線只顯示小小的擺動。髖內(nèi)收肌活動 性低。藥物治療期間（圖3C），在所有關(guān)節(jié)測試中，角度位移很大。這個改變與步

27、幅從0.30m 增加到0.67m一致，與前進(jìn)速度從0.22m/s增加到0.47m/s致。髖內(nèi)收肌活動有所增加。 小腿 三頭肌活動沒有明顯改變，但是在足背屈時可以增加2倍其活動。當(dāng)身體移動支撐腳時，伸8esmar phasmaTlzuniliclilrie HylrochilQrldio Tablet*Journal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204展影響到肌肉，小腿三頭肌通常收縮；或許較低的伸展限度使足背屈更大。藥物治療期間,在這個病例的等速測試中，證明了足背屈較低的被動阻力。最快的等速運(yùn)動的減少與跟腱峰張力從700N減少到350N

28、一致。其他患者中，與小腿三頭肌阻力降低有關(guān)的步幅和前進(jìn)速度也明顯增加。2例患者行走能力的改善雖然小， 但是很明顯。其他患者的步幅和行走速度沒有改變，但是當(dāng)腿向前擺動時髖內(nèi)收肌的阻力有所降低?；颊咝凶吒虞p松。2例患者的行走能力降低（參見 副作用），3例患者沒有改變。第3部分。長期藥物治療試驗第2部分結(jié)束時停止藥物治療后，4例患者參與了長期藥物治療。 經(jīng)過藥物治療，他們都有功能改善。主動肌力、被動阻力和行走能力也有改善。1例患者在6個月后停止藥物治療。目前，3例患者隨訪已經(jīng)12- 15個月。這些患者藥物治療幾個月后，試驗開始前暫時停 藥1周導(dǎo)致癥狀回復(fù)，等速測量顯示主動肌力和被動阻力與藥物治療開

29、始前相同。A (nqrmaB4PP)IJJ-I0譽(yù)哦(蓋O注-UJ204疋血><add.hamAtr.lb. ant-100巳I4J*;£、A<7-j -|qS£*；u.£ 一6 1 0 1 0stance swingWALKING CYCLE圖3:健康個體（A）、痙攣性輕癱患者調(diào)控期間和 藥物治療期間（B和C）的步態(tài)記錄。替扎尼定劑 量為32mg/天。上排為髖、膝和踝關(guān)節(jié)在徑向的角 度位移。下面2排為6個腿部肌肉的平均EMG活動: 髖外展肌和內(nèi)收肌、股四頭肌、摑繩肌、小腿三頭 肌和脛前肌。每個曲線為20個步態(tài)循環(huán)計算的步態(tài) 循環(huán)平均值和SD （

30、圓點(diǎn)）。步態(tài)循環(huán)也就是，相同 腳的2個連續(xù)的足一地接觸之間的間隔，并且這個 循環(huán)由站立和隨后的擺動構(gòu)成。站立和擺動階段由垂直光柵分開：1OD盅芒luJQHYJO301 a>nkl«"hipAg30E汕Id年-廠:廣z 0門w£ D 尹、i v 1廠-o1上70- 011m w匹,11q Uiadi.1 t'iri. auir.1 tri. BUT.-廠 h . r'|1QQ>uAVo-，2j'7-】£ABb.蘋d口refcitk- ant.自 did.ham&tr;h arti r-疝愛WOu A ? w/ I

31、沁； y /_3心h 一 丿 hl.Lb菱nJ1B (control)C (tianldjne 1 owalking匚 YCLE蘭O33第4部分。單劑量替扎尼定對主動肌力和EMG活動的作用3例長期藥物治療患者參與了試驗的這個部分。撤藥后1周，給予單劑量替扎尼定（12mg）之前和之后，測定主動和被動膝伸展和屈曲的旋轉(zhuǎn)力和EMG活動。圖4顯示了主動膝屈曲和EMG。如圖所示，主動肌力在所有 3個運(yùn)動速度下都有增加?？焖偾募×υ黾幼畲蟆?由每個速度下的3次測試綜合的EMG來看，給藥后，主要原動肌活動明顯增加。比較而言， 除了最快速的運(yùn)動外，拮抗肌共濟(jì)活動改變很少。因此，增加的肌力不僅與拮抗肌共濟(jì)

32、活動 減弱有關(guān)，而且也與主要原動肌的改善有關(guān)。3例單劑量（12mg ）的患者中，在研究的第 2部分中短期給藥期間，主動肌力和被動阻 力的改變幾乎一樣。這些改變包括所有病例的主動屈曲肌力顯著增加。主動伸展肌力僅僅在2例患者有輕微增加，所有患者被動阻力降低。主動膝伸展中，所有病例增加的肌力與主要原動肌EMG活動明顯增加有關(guān)。平均來說，有 2例患者拮抗肌共濟(jì)活動增加，1例患者沒有改變。A(C0ntro|)B (tizanidi ne 1207sAngle ()Angle degJVoluntaryFlexion torque (Nm)EMG(mV) Quad307&t%llX：-孔%、w-

33、i嚴(yán)L=V廠,葉T *' / 亠二.r±i1!1L.J1 n二、r -叮 r. yr -+120H/s（B），痙攣性輕癱患者等張主動膝關(guān)節(jié)屈曲圖4：給予單劑量替扎尼定（12mg）之前（A）和之后1小時的旋轉(zhuǎn)力和EMG活動。每個曲線為3次測試的平均，旋轉(zhuǎn)力根據(jù)重力修正。在A和B的記錄之間，EMG沒科瑞德醫(yī)藥esmar PHJiaMJiJournal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204TlzunilicliirieTablet*有變化。記錄運(yùn)動的3個不同速度。30° 60 and 120 7秒。A中的快速屈曲消

34、極旋轉(zhuǎn)力顯示，拮抗肌阻力股四頭肌比主要原動肌產(chǎn)生的屈曲力更大。副反應(yīng)表4概述了研究的第1、2部分發(fā)生的副反應(yīng)。畐皈應(yīng)受劑量限制，第 1部分為2例患者， 第2部分為7例患者。副反應(yīng)通常在給藥后 0.5 1小時出現(xiàn)，1-2小時內(nèi)消失。最常見的副作 用為嗜睡和口干，通常出現(xiàn)在增加劑量后的第 1天，然后會消失。僅僅1例患者長期治療有持 續(xù)的睡意，但可以接受，并認(rèn)為這對運(yùn)動能力的恢復(fù)有好處。5例患者出現(xiàn)肌無力，1例患者持續(xù)時間短，2例患者減少劑量水平后消失。2例患者盡管在等張運(yùn)動測試中增加了主動肌力和降低了被動阻力，但還是發(fā)生了肌無力。這些患者行走的肌肉活動特點(diǎn)為，分散了由股外展肌和四頭肌支撐的重量。通

35、常，這些肌肉在支撐階段備用(Knutsson and Richards 1979)。在這些患者中，重量支撐開始后，首先出現(xiàn)2個肌群的活動?；蛟S，活動需要通過重量負(fù)載誘導(dǎo)(cf. Knutsson and Richards 1979 )。有這些患者中有1例，給藥期間，行走中支撐重量的肌肉活動明顯減弱。其它患者，用藥開始前，肌肉活動 已經(jīng)出現(xiàn)降低。用藥期間，行走的重量支撐不足。因此，因為藥物治療而產(chǎn)生的痙攣反射降低可能減少行走和站立時的支撐，即所謂的"痙攣性支撐( spastic crutch )”。盡管在最大 主動運(yùn)動時增加了肌力，當(dāng)肌無力時，這種類型的作用可能有益。后者由高度意志驅(qū)動

36、實施， 這與通常依靠預(yù)編的中樞命令和外周受體流入而產(chǎn)生的行走運(yùn)動有所不同。表4:研究第1、2部分中的副反應(yīng)雙盲試驗開放試驗替扎尼定(n= 12)安慰劑(n= 13)替扎尼定(n= 10)嗜睡436口干219肌無力15眩暈1睡眠障礙1語言障礙1惡性、嘔吐1夜尿1呼吸困難11例患者發(fā)生了睡眠障礙，在6mg/天的劑量時有入睡困難和多夢。在10mg/天時，報告1esmn PHJiaMJiJournal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204T|z*nilicliirie HylrochilQrldio Tablet*有持續(xù)幾秒的視幻發(fā)生過 2次。

37、其它患者有眩暈發(fā)生過1次。血液和尿液的實驗室檢查沒有發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的異常。討論本研究顯示，在10mg/天劑量時，抗痙攣新藥(替扎尼定)對功能性殘疾、肌張力和主 動肌力沒有明顯作用。較高劑量(16-32mg/天)時，除了 1例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其他所有參與研究患者都顯示運(yùn)動主動肌力增加，痙攣阻力減少。在這個劑量時，10例中有4例患者的運(yùn)動能力得到明顯改善。是否在運(yùn)動中降低痙攣阻力和/或增加主動肌力將導(dǎo)致運(yùn)動能力提高，這有賴于與主要運(yùn)動障礙有關(guān)的改變。因為與行走和從座位上起立時的力量相比較(Richards 1980)，至少在膝關(guān)節(jié)的等張運(yùn)動被動阻力通常很小(Knutsson and M?rte

38、nsson 1980)，所以即使消除被動肌力可能對殘疾也沒有任何明顯作用。如果肌力增加之前的能力相對較好，在殘疾患者有限的每天活動中，主動肌力不必顯著增強(qiáng)(如膝屈肌)。當(dāng)開始時肌力與每天運(yùn)動所需的肌力相差太遠(yuǎn)時，也沒有必要增強(qiáng)肌力而改善功能。仔細(xì)分析主動肌力和痙攣阻力改變以及與主要運(yùn)動障礙的關(guān)系；分析顯示，患者在功能性殘疾方面的期望作用和實際作用一致。在藥物治療期間，行走能力改善與痙攣性阻力降低有關(guān)。1例患者大腿前擺時股內(nèi)收肌肌力降低。肌肉拉長時肌力出現(xiàn)，對運(yùn)動產(chǎn)生阻力(Knutsson and Richards 1979)。3例患者對小腿三頭肌伸展的反應(yīng)降低導(dǎo)致步長和行走速度增加。對于痙攣患

39、者，小腿三頭肌伸展反射活動的較低閾值導(dǎo)致負(fù)重期過早活動(Knutsson and Richards 1979; Knutsson 1980b )。因此，身體越過支撐腳之前肌張力達(dá)到高水平，并且轉(zhuǎn)向前越過腳將抑制或甚至向后拉扯小腿而限制身體向前進(jìn)。因此，增強(qiáng)反射的抑制將導(dǎo)致更長的步幅。因為主動運(yùn)動的痙攣肌阻力通常比被動運(yùn)動更大，因此設(shè)計本試驗判斷抗痙攣藥物怎么改變主動運(yùn)動阻力。除了1例參加第2部分試驗的患者，其它所有患者都有主動等張肌力的增 加。主動等張肌力增加與降低拮抗肌共濟(jì)活動無關(guān)。15個主動運(yùn)動伴有強(qiáng)烈的拮抗肌共濟(jì)活動，除了 1例患者，藥物治療期間主動肌力明顯增加與拮抗肌共濟(jì)活動的增加無關(guān)

40、。這些運(yùn) 動中的大部分，主要原動肌的平均EMG活動有所增加。因為認(rèn)為藥物通過抑制拮抗肌阻力發(fā)揮作用，因此這是一個意外的發(fā)現(xiàn)。 沒有預(yù)料到藥物治療可以有使主動活動更容易的作用。 第1部分試驗發(fā)現(xiàn)主要原動肌 EMG振幅增加，有明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但從未綜合的記錄判斷 EMG活動，因而判斷會包括許多可能存在的誤差。第2部分試驗中，通過綜合和通過幾個測Journal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:187- 204T|z*nilicliirie HylrochilQrldio Tablet*試信號的計算機(jī)平均化，肌活動程度的判斷更精確。盡管如此，也不可能排除當(dāng)

41、記錄2個不同情況時由于電極放置位置改變而產(chǎn)生的不確定性。因此，短期測試中判斷EMG活動應(yīng)使記錄環(huán)境保持一致。 參加測試的患者增加了主動等張肌力， 并給予了長期的藥物治療。 這個 發(fā)現(xiàn)完全與第1、2部分試驗發(fā)現(xiàn)一致；第1、2部分試驗的發(fā)現(xiàn)顯示，主動肌力增加的原因是 由于使主要原動肌的活動更容易。使主要原動肌的活動更容易考慮為中樞性輕癱的減少，但機(jī)制不清。在主要原動肌活動更容易的患者中，肌肉的被動阻力降低，這些肌肉對活動變得容易的肌肉有拮抗作用。因此,在1個肌群中的抗痙攣作用可能與相應(yīng)的肌肉活動促進(jìn)作用一起產(chǎn)生作用；而肌肉活動促進(jìn) 作用在主動運(yùn)動中更容易出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，增加的主要原動肌活動通常與拮

42、抗肌共濟(jì)活動的增加在一起；但不排除有這 2種活動之間有交互的作用。痙攣患者拮抗肌共濟(jì)活動的部分依 賴于伸展反射活動(McLellan 1977; Knutsson and M? rtensson 1980)，這部分的抑制可能由 其它方面的活動增強(qiáng)所掩蓋。參考文獻(xiàn)Ashworth, B. (1964) Preliminary trial of carisoprodol in multiple sclerosis,Practitioner, l2:540542.Chrzanowski, Ch. (1980) A new muscle relaxant, DS 103-282, versus bac

43、lofen in the treatment of chronic spasticity .In: Proceed ings Of 8th Intern ati onal Con gress of Physical Medici ne and Rehabilitation, Stockholm, p. 45.Gerste nbrand, F., A. Lori ncz, H.P. Ludi n and E Rin gwald (1979) Lan gzeitbeha ndlung mit dem Imidazoli nderivat DS 103-282. Nerve narzt. 50:80

44、6-808Gottlieb, G.L. and G. C. Agarwal (1970) Filtering of electromyographic signals.Amer. J. physMed. 49: 142.Gran sberg, L., E. Knu tss on and J.-E. Litt on (1980) A computer programed system tbr the an alysis of active and passive isokinetic movements. In : IEEE 1980 Frontiers of Engineering in He

45、alth Care. pp. 292-295.Hassan, N. and D. L. McLellan (1980) Double-blind comparison of single doses of DS t03-282, baclofen and placebo for suppression of spasticit. J. Neurol. Neurosurg. Psyehiat. 43: 1132-1136.T|z*nilicliirie HylrochilQrldio Tablet*Journal Of the Neurological scie nee. 1982, 53:18

46、7- 204Isakss on, A. I. and E. Knu tss on (1980) Microcomputer impleme ntati on of gait exam inauon in clinical routine. In: IEEE 1980 Frontiers of Engineering in Health Care. pp. 42-45.Knu tss on, E. (1980a) Restra int of spastic muscles in differe nt types of moveme nt In: R.G.Feldma n. R.R. You ng

47、 and W.P. Koella (Eds.), Spasticitv: Disordered Motor Co ntrol,YearBook Medical Publishers, Chicago, London, pp. 123-132.Knu tss on, E. (1980b) Muscle activati on patter ns of gait in spastic hemiparesis, paraparesis and cerebral palsy, Sea nd. J. Rehabil. Med. 12. Suppl. 7: 47-52.Knutsson, E. and A

48、. M? rtensson (1976) Action ofdantrolene sodium in spasticity with a low dependence of fusimotor drive, J. neurol. Sci. 29: 195-212.Knu tss on, E. and A. M? rtensson (1977) Activati on patter ns in spasuc muscles stretched by passive and active movements, Eleetroenceph. ctin. Neurophysiol. 43: 605.K

49、nutsson, E. and A. M? rtensson (1980) Dynamic motor capacity in spastic paresis and lt relation to prime mover dysfu nction, spastic restra int and an tago nist co-activatio n. Scand. J. Rehabil. Med.12: 93-106.Knu tss on, E. and C. Richards (1979) Different types of disturbed motor con trol in gait of hemiparetic patie nts, Brai n, 102: 405-430.Knu tss on. E. U. Lin dblom and A. Martenss