彭道泉?jiǎng)用}粥樣硬化易損斑塊的研究進(jìn)展

1、彭道泉：動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的研究進(jìn)展2014年07月18日10:37來(lái)源：門診雜志窗體頂端盡管目前藥物、導(dǎo)管介入、外科手術(shù)等冠心病治療手段發(fā)展迅猛，但冠心病仍是全球發(fā)病率及死亡率高的主要原因。而急性冠脈綜合征（ACS）作為冠心病患者中最主要的急性心血管事件，其發(fā)病率呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)。如何減少ACS的發(fā)生已成為近年來(lái)心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。從目前臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，許多ACS患者冠狀動(dòng)脈造影僅提示輕到中度狹窄，甚至有不少冠心病患者在積極藥物治療的情況下冠脈管腔仍呈進(jìn)行性狹窄。由此而引發(fā)了對(duì)其發(fā)病機(jī)制更深入的探討研究，尤其是作為ACS病理基礎(chǔ)的不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，又稱易損斑塊。對(duì)心血管?？漆t(yī)師而言，

2、深層次了解易損斑塊，早期識(shí)別易損斑塊并給予積極的干預(yù)措施對(duì)ACS的轉(zhuǎn)歸相當(dāng)重要。本文主要從三方面來(lái)介紹易損斑塊，主要包括病理特點(diǎn)、早期識(shí)別手段及其形成發(fā)展的可能機(jī)制。一、易損斑塊病理特點(diǎn)所謂易損斑塊，簡(jiǎn)單而言即為促發(fā)血栓形成的斑塊，是ACS治療最重要的環(huán)節(jié)。2003年發(fā)表的一份國(guó)際共識(shí)性文件將其定義為：所有具有破裂傾向、易于發(fā)生血栓形成和（或）進(jìn)展迅速的危險(xiǎn)斑塊。其病理學(xué)主要分為三大類，包括斑塊破裂、斑塊糜爛及鈣化結(jié)節(jié)。1. 斑塊破裂根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)回顧，包括22項(xiàng)尸檢研究在內(nèi)，均顯示斑塊破裂是引起血栓形成最常見的原因（約占73），尤其在男性患者及亞洲人群中。斑塊破裂主要是指薄纖維帽纖維斑塊（圖1

3、）破裂。其病理組織特點(diǎn)可形象概括為“薄皮大餡的爛餃子”?！氨∑ぁ敝钙浔±w維帽（65 m），“大餡”指其大面積壞死的脂質(zhì)核心（占斑塊面積30以上），其中還含有大量巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞及少量的平滑肌細(xì)胞。此種易于破裂的斑塊還具有通過(guò)擴(kuò)張性重構(gòu)保證血管腔正常，來(lái)自滋養(yǎng)血管的新生血管形成導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血以及漿膜層血管周圍炎性和斑點(diǎn)狀鈣化的特點(diǎn)。這些特點(diǎn)均增加了易損斑塊的隱匿性及不穩(wěn)定性。圖12. 斑塊糜爛斑塊糜爛是另一種易于形成血栓的易損斑塊，其在形成血栓時(shí)斑塊并不發(fā)生破裂，血栓與脂質(zhì)湖并無(wú)直接接觸，多見于女性（圖2）。與斑塊破裂不同，斑塊糜爛主要以內(nèi)皮缺失，富含平滑肌細(xì)胞及糖蛋白基質(zhì)為特點(diǎn)，其炎癥及鈣化

4、均較少，存在血管負(fù)性重構(gòu)，并與血栓及凝血狀態(tài)相關(guān)。此種斑塊在影像學(xué)中甚至難以與穩(wěn)定斑塊相鑒別,但實(shí)際上其導(dǎo)致的冠脈血栓事件并不比斑塊破裂少。圖23. 鈣化結(jié)節(jié)至于鈣化結(jié)節(jié)，作為較為罕見的易損斑塊，2000年由Virmani等首次介紹，其冠脈血栓不是由斑塊破裂引起，而是由突入管腔分裂狀鈣化結(jié)節(jié)所導(dǎo)致（圖3），多見于老年患者以及扭曲嚴(yán)重的鈣化冠狀動(dòng)脈。其IVUS顯示不規(guī)則和凸面的管腔內(nèi)膜，極具特征性。PROSPECT研究顯示，鈣化結(jié)節(jié)在3年隨訪患者中較少引起事件。圖3二、易損斑塊的識(shí)別各個(gè)影像學(xué)檢查的優(yōu)缺點(diǎn)斑塊的穩(wěn)定性決定著ACS的發(fā)生與否，因此，如何早期識(shí)別易損斑塊顯得尤為重要。目前，臨床上主要

5、通過(guò)侵入性及非侵入性的影像學(xué)方法對(duì)斑塊穩(wěn)定性進(jìn)行判斷。其中侵入性的方法包括IVUS虛擬組織學(xué)成像，光學(xué)相干斷層成像（OCT），近紅外光譜成像（NIRS），血管內(nèi)MRI（IV圖1 MRI），熱成像以及剪切力成像等。非侵入性方法包括多排螺旋CT，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET），單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT），MRI以及分子顯像等。下面介紹幾種主要的影像學(xué)技術(shù)。1. 冠脈CT造影（CTA）冠脈CT造影作為冠心病診斷的“銀標(biāo)準(zhǔn)”，雖然還不能成為常規(guī)介入冠脈造影的替代，但其對(duì)易損斑塊的識(shí)別及ACS事件的預(yù)測(cè)方面有著自身優(yōu)勢(shì)。高分辨率冠脈CT造影可用于顯示血管壁成分，為判斷易損斑塊提供線索，

6、如正性重構(gòu)、點(diǎn)片狀鈣化、低密度斑塊（CT值30 HU）等。一些前瞻性研究顯示，正性重構(gòu)（重構(gòu)指數(shù)1.1），低CT衰減（CT值30 HU）以及餐巾環(huán)征（圍繞斑塊環(huán)的衰減高于斑塊，但CT值130 HU）可作為急性冠脈綜合征發(fā)生的三大重要及獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。當(dāng)然，與血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像等相比，冠脈CT血管成像（CTA）也有著自己的局限性。例如其空間分辨率相對(duì)較低，不能直接測(cè)量纖維帽的厚度以識(shí)別薄纖維帽纖維斑塊；且受圖像噪聲及對(duì)比劑干擾等因素影響，對(duì)低密度成分（如脂肪和纖維組織）的區(qū)分不佳，不能直接反映斑塊的炎癥程度，只能通過(guò)間接的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)（如管壁環(huán)狀強(qiáng)化）推測(cè)斑塊的炎癥程度。因此，其研究方向

7、還在逐漸轉(zhuǎn)變，例如利用新型對(duì)比劑選擇性結(jié)合巨噬細(xì)胞，通過(guò)巨噬細(xì)胞顯像，從而判定易損斑塊等。2. 血管內(nèi)超聲成像（IVUS）和血管內(nèi)超聲虛擬組織成像（IVUS-VH）相對(duì)于冠脈造影評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊僅能通過(guò)間接影響的管腔，IVUS具有顯著優(yōu)勢(shì)。其可通過(guò)強(qiáng)度信號(hào)來(lái)觀察區(qū)分血管的三層結(jié)構(gòu)，并對(duì)斑塊進(jìn)行精確測(cè)量。如灰色回聲代表軟斑塊，信號(hào)高且強(qiáng)度明亮伴聲影的代表鈣化灶，中等強(qiáng)度回聲則代表纖維化，而無(wú)回聲區(qū)域代表脂質(zhì)的積累。IVUS-VH是一種比較新的IVUS后處理技術(shù)。其基本原理是利用反向散射的射頻信號(hào)的頻譜分析，應(yīng)用定量的光譜參數(shù)和先進(jìn)的數(shù)學(xué)技術(shù)重建實(shí)時(shí)斑塊的組織圖像,對(duì)斑塊結(jié)構(gòu)及性質(zhì)進(jìn)行更準(zhǔn)確分

8、辨。VH-IVUS能用4種不同顏色表達(dá)不同性質(zhì)的斑塊，例如纖維化為綠色，纖維脂質(zhì)為黃色，鈣化為白色，鈣化壞死為紅色。目前，一項(xiàng)旨在評(píng)估易損斑塊的自然進(jìn)程的前瞻性、多中心的研究PROSPECT研究，正是利用了IVUS的方法來(lái)明確發(fā)生MACE高?；颊叩呐R床及病變相關(guān)的特點(diǎn)。該研究表明，薄帽斑塊與事件密切相關(guān)。3. 光學(xué)相干斷層成像（OCT）OCT技術(shù)是一種新型的光學(xué)模擬超聲成像系統(tǒng)。與IVUS相比，其分辨率更高（1020 m），可對(duì)冠脈橫截面成像，能夠更好地檢測(cè)和定量易損斑塊薄纖維帽和脂質(zhì)核心的大小。微米級(jí)OCT甚至可以評(píng)估巨噬細(xì)胞及血小板的分布，分辨顯微組織結(jié)構(gòu)，從而對(duì)斑塊穩(wěn)定性變化方面的檢測(cè)更

9、具優(yōu)勢(shì)。研究顯示，在ACS及急性心肌梗死患者中應(yīng)用OCT是安全可行的。體內(nèi)研究顯示，OCT可以準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)罪犯病變的形態(tài)。4. 磁共振顯像（MRI）技術(shù)MRI對(duì)于監(jiān)測(cè)斑塊發(fā)生和組織成分的動(dòng)態(tài)改變具有重要價(jià)值。之前主要用于對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的評(píng)估，近期已有系列研究轉(zhuǎn)向?qū)诿}斑塊的評(píng)估。其無(wú)需使用造影劑，主要根據(jù)不同序列圖像中信號(hào)強(qiáng)弱的不同來(lái)區(qū)分纖維帽的厚度和完整性。易損斑塊動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描特征包括斑塊呈顯著早期強(qiáng)化，晚期強(qiáng)化亦明顯或強(qiáng)化程度明顯下降。但MRI亦有其局限性，例如呼吸運(yùn)動(dòng)、心跳以及圖像分辨率對(duì)活體冠狀動(dòng)脈斑塊檢測(cè)的影響，無(wú)法評(píng)估斑塊炎癥活動(dòng)程度等。目前MRI與分子探針的結(jié)合可謂是復(fù)合影像技術(shù)的一

10、大飛躍。5. 分子影像檢測(cè)AS斑塊分子影像技術(shù)為分子生物學(xué)技術(shù)與影像學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，其前景極其廣闊。目前常用的有單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT）和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）兩種代謝與功能成像技術(shù)。PET成像原理為探測(cè)正電子放射性核素。這些放射性核素可以標(biāo)記各種細(xì)胞代謝成分，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)動(dòng)脈粥樣斑塊的功能性成像。例如18F標(biāo)記脫氧葡萄糖在炎癥斑塊中的聚集，用于示蹤不穩(wěn)定斑塊；又如HDL納米顆?？墒聚檮?dòng)脈粥樣硬化斑塊，2-脫氧-2-18氟右旋甘露醇示蹤動(dòng)脈粥樣硬化斑塊等。三、易損斑塊的發(fā)展變化機(jī)制通過(guò)了解易損斑塊的發(fā)展變化過(guò)程，對(duì)于早期識(shí)別易損斑塊，尋找相關(guān)檢測(cè)方法及干預(yù)措施至關(guān)重要。

11、對(duì)于斑塊穩(wěn)定性的變化，須重視的兩方面包括：斑塊特性的變化及斑塊內(nèi)出血或繼發(fā)血栓導(dǎo)致斑塊體積迅速增長(zhǎng)。1. 斑塊特性變化易損斑塊為何易于破裂，為何易于形成血栓，歸根究底是其結(jié)構(gòu)特性所決定，主要包括脂質(zhì)核心的大小、纖維帽的厚度以及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)程度。在動(dòng)脈粥樣斑塊形成過(guò)程中，致動(dòng)脈粥樣硬化作用的脂蛋白沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜近腔側(cè)，逐漸被氧化修飾而進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。形成的脂質(zhì)池募集大量巨噬細(xì)胞于其中，其分泌蛋白水解酶并大量吞噬脂質(zhì)，加之其凋亡程序受損，白細(xì)胞外滲于其中，使得壞死的脂質(zhì)核心逐步增大。此時(shí)，覆蓋其上的纖維帽除受到血管內(nèi)的局部血流形態(tài)和剪切力作用外，還受到脂質(zhì)核心逐步膨脹的作用，因此越薄越易于破裂，導(dǎo)致血栓形成。浸潤(rùn)于纖維帽中巨噬細(xì)胞因分泌蛋白水解酶使得纖維帽降解變薄甚至破裂。除此之外，近年許多研究還發(fā)現(xiàn)了如線粒體損傷、IL-6信號(hào)、游離血紅蛋白、白細(xì)胞微粒、miRNA及Lp-PLA2等參與斑塊發(fā)展的影響因素。2. 斑塊體積快速增長(zhǎng)斑塊體積迅速增長(zhǎng)的原因除壞死核心增大之外，最為重要的是斑塊內(nèi)出血。斑塊出血的來(lái)源包括內(nèi)部滋養(yǎng)血管破裂出血、管腔內(nèi)血液進(jìn)入斑塊裂隙、斑塊內(nèi)缺乏細(xì)胞支持致懸浮狀態(tài)較脆的毛細(xì)血管破裂出血。斑塊