喹唑啉酮類衍生物的發(fā)展

1、 輕化創(chuàng)新拓展所在學院： 食品與輕工學院 專 業(yè)： 輕 化 工 程 學生姓名： 張 麗 學 號： 332004100306 課程題目： 喹唑啉酮類化合物的作用及其合成方法指導教師： 汪海波老師 完成時間： 2013.07.05 喹唑啉酮類化合物的作用 及其合成方法摘要:喹唑啉酮類生物堿是生物堿中的一大類，是中藥成分常山堿、異常山堿、色胺酮等的主要結(jié)構(gòu)單元。這些成分主要存在于常山、大青葉等中藥中，具有廣泛的生物活性。近年來的研究表明，含有此類結(jié)構(gòu)的化合物具有多重生物活性，主要表現(xiàn)在對表皮生長因子受體(EGFR)或其酪氨酸激酶(EGFR.TK)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因

2、子受體(PDGFR)、神經(jīng)生長因子受體(NGFR)及其他多個作用靶點有抑制活性，從而發(fā)揮抗癌、抗菌、抗病毒等多種藥理作用。由于此類結(jié)構(gòu)化合物具有優(yōu)異的藥理活性，從而引起了醫(yī)藥研究人員的極大興趣。對以喹唑啉酮類化合物為基礎的衍生物研究成為熱點，特別是對4(3H)喹唑啉酮類衍生物進行結(jié)構(gòu)修飾和改造。目前報道的喹唑啉酮類化合物的合成方法較多，這些方法各有優(yōu)缺點。關鍵詞：喹唑啉酮；衍生物；生物堿；合成方法簡述:生物堿（alkaloids）一般指存在于生物體內(nèi)的堿性含氮化合物，除過簡單的有機胺類、氨基酸類。多數(shù)生物堿具有復雜的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，有光學活性和顯著的生理效應 1 。生物堿的發(fā)現(xiàn)始于19世紀初，是

3、人們研究得最早而且最多的一類天然有機化臺物。據(jù)統(tǒng)計，1952年以前共發(fā)現(xiàn)生物堿950種 2 ，到1962年達到1107種，1972年又上升到了3443種 3 ，目前已發(fā)現(xiàn)生物堿約6000種并且仍以每年約100種的速度遞增著4 。在現(xiàn)今開發(fā)的藥物當中，有47%的藥物來自天然產(chǎn)物及其衍生物，特別是在抗癌和抗感染方面，例如，紫杉醇、長春堿、喜樹堿、鬼臼毒素的衍生物已經(jīng)廣泛應用于臨床。喹唑啉酮類生物堿，存在于虎耳草科、大青葉等植物中，有相似的母核結(jié)構(gòu)，具有廣泛的生物活性。近年來的研究表明，喹唑啉酮類化合物具有多重生物活性，主要表現(xiàn)在對表皮生長因子受體（EGFR）或其酪氨酸激酶(EGFR-TK)、血管內(nèi)

4、皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、神經(jīng)生長因子受體(NGFR)及其他多個作用靶點的抑制活性，從而發(fā)揮抗癌、抗菌、抗病毒等多種藥理作用 6- 10 。因此，喹唑啉酮類化合物引起了醫(yī)藥研究人員的極大興趣。 近年來，對以喹唑啉酮酮類化合物為基礎的衍生物研究是國內(nèi)外的熱點。特別是對喹唑啉酮類衍生物進行結(jié)構(gòu)修飾和改造，進而開發(fā)成新藥成為當今研發(fā)的重點。有些已經(jīng)進入了臨床使用階段，如具有4（3H）-喹唑啉酮結(jié)構(gòu)片段的經(jīng)典抗葉酸劑雷替曲塞（raltitrexed）已用于晚期結(jié)、直腸癌的治療 11,12 。1 常見喹唑啉酮類生物堿 喹唑琳酮類生物堿約150多個化合物，有關這類

5、生物堿的化學性質(zhì)，已有專門的論述。下面介紹幾個常見的具有良好生物活性的喹唑酮類生物堿。如：色胺酮、駱駝寧堿、常山堿甲、常山堿乙等。 1.1 山堿甲(febriugine)和常山堿乙(isfebriugine)常山堿(1)和異常山堿(2)最早是從我國中藥常山中提取出的小分子物質(zhì)。常山為虎耳草科植物，其根作為中藥常用來除痰截瘧，清熱行水。由于其具有抗瘧的作用，引起了科學家們的興趣，并對其進行大量的研究。最早發(fā)現(xiàn)它的有效成分是在上世紀四十年代末，由Koepfly 13,14 等，從常山(Dichroafebrifuga)里面分離出了常山堿甲和常山堿乙，這兩種成分均為喹唑啉生物堿。全合成是在1952年

6、，由Baker首次報道了這兩個化合物的合成方法，到1999年Kobayashi 15 進行了不對稱全合成后，才鑒定出這兩個化合物正確的立體結(jié)構(gòu)。由于其具有良好的抗瘧活性，現(xiàn)主要用于家禽、家畜抗球蟲病、抗瘧疾的預防和治療。以奎寧作為抗瘧標準的話，常山堿的抗瘧性是奎寧的100倍，異常山堿的抗瘧活性基本跟奎寧一樣，且常山堿和異常山?jīng)]有抗藥性。最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，該類化合物對許多惡性腫瘤的腫瘤細胞具有良好的抑制作用，如膀胱、前列腺、乳腺、皮膚和肺部癌癥細胞，這使得對常山堿及其衍生物的研究更加具有廣闊的應用前景。 1.2 Chrysogine 1973年，Hikino等從青霉素菌株(Penicilliu

7、m chrysogenum)分離出來的霉菌代謝產(chǎn)物Chrysogine 16, 17 。Chrysogine(3)是一種新型抗生素，具有很好的抗菌活性。隨后，相繼有Chadwick等從Fuscarium culmorum和Alternaria cirri分離出了的類似物2-乙酞基喹嘩啉-4(3H)酮(4)，接著又從Penicillium chrysogenum和colletotrichum lagenarium中分離出了2-乙酞丙酮氨基苯甲酞胺(5)18 。1993年Tsantrizos等從Fusariumlaterritium中分離出了R-構(gòu)型的Chrysogine.Bergman19,20

8、在1990年首次對其進行全合成，并通過不對稱合成確定了Chrysogine的絕對構(gòu)型：為(S)-(-)-2 -(卜羥乙基)-喹唑啉-4(3H)酮（圖1-3）。 1.3 色胺酮(Tryptanthrin) 色胺酮(啪nt城n)，為吲哚喹唑啉類生物堿，其化學名稱為吲哚2,1-b喹唑啉-6,12 -二酮(6,12-dihydro-6，12-dioxoindolo2,1-b-quinazoline)。主要存在于馬藍(Strobilanthescusia)、蓼藍(Polygonum tinctorium Lour)、菘藍(Isatis tinctoriaL)等產(chǎn)藍植物中。結(jié)構(gòu)式如圖： 近年來，國內(nèi)外學者

9、對色胺酮的藥理進行了部分研究。其作用主要表現(xiàn)在抗菌、抗炎、抗腫瘤及抗寄生蟲等方面。藥理實驗表明，色胺酮對羊毛狀小孢子菌、斷發(fā)癬菌、石膏樣小孢子菌、紫色癬菌、石膏樣癬菌、紅色癬菌、絮狀表皮癬菌等7種皮膚病真菌有較強的抑菌作用，其最小抑菌濃度為5gmL21，在抗炎方面，Oberthur等22發(fā)現(xiàn)了色胺酮可抑制5 -脂氧合酶 ( 5-LOX ) 活性。結(jié)果顯示，色胺酮具有雙重抑制COX-2和5-LOX的活性刪。在抗腫瘤方面，蓼藍中的色胺酮能誘導白血病細胞凋亡 2 4 ，色胺酮呈濃度依賴性抑制培養(yǎng)腫瘤細胞的DNA合成 2 5 ，色胺酮可以抑制生成肝細胞生長因子，殺傷腫瘤細胞。色胺酮的結(jié)構(gòu)類似于氯喹，B

10、hattacharjee等依據(jù)色胺酮母體及17個衍生物建立了三維QSAR藥效基團模型。色胺酮還有很好的抗抗利什曼原蟲、抗錐形蟲等多種微生物的活性 26, 27 。色胺酮的人工合成國內(nèi)研究較少，國外研究較多。早在1915年，F(xiàn)riedlander采用高錳酸鉀水溶液處理吲哚醌合成了色胺酮。1983年我國學者例通過吲哚醌氧化合成了色胺酮。Eung等 2 9 以2-吲哚酮為原料，用三氯氧磷作縮合劑，和鄰氨基甲酸甲酯縮合反應后得到喹唑啉酮衍生物中間體，然后用醋酸酐作溶劑，和苯甲醛反應，再用臭氧和硫甲醚處理得到色胺酮，反應步驟較長。Witt等 3 0 在溶劑苯中，用強堿處理3 -(0-氯苯基)-2 -甲基

11、-4-(3)-喹啉，得到中間體，然后氧化得到色胺酮。本實驗室在搞清色胺酮的生物合成機制后，設計仿生合成路線，以靛紅酸酐和吲哚醌為原料在催化劑存在下一步合成色胺酮取得了成功。從多年來色胺酮及其衍生物的合成方法來看，主要以吲哚醌和吲哚酮為起始原料，主流方法為吲哚醌和靛紅酸酐的反應，除了合成色胺酮母體化合物外，通過兩種原料的衍生物也可以合成多種色胺酮衍生物 31 。 1.4 駱駝寧堿A 駱駝寧堿A和駱駝寧堿B、E是Ma吲等于1997年從中國藥用植物駱駝篙(Prganumnigelloastrum)中分離出來的喹唑啉酮類天然產(chǎn)物。駱駝篙是蒺藜科(Zygophyllaceae)駱駝蓬屬(Peganum)

12、多年生草本植物。駱駝蓬屬植物資源豐富蘊藏量大，在我國作為民間藥或民族藥使用用于治療風濕、炎癥、膿腫等疾病。由于它的結(jié)構(gòu)與拓撲異構(gòu)酶抑制劑一喜樹堿非常相似，并且為2003年的實驗所證實具有類似喜樹堿的抑制拓撲異構(gòu)酶I的活性。因此引起科學家對其進行大量的研究研究。 2 喹唑啉類化合物生物活性 2.1 對表皮生長因子受體(EGFR)和酪氨酸激酶(EGFR-TK)具抑制活性的喹唑啉類化合物 酪氨酸激酶介導的細胞生長信號通路在癌癥的形成和發(fā)展過程中起重要作用。在許多不同的實體瘤患者中過表達，包括非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、前列腺癌、膀耽癌、結(jié)腸癌和膠質(zhì)細胞瘤等，常與術后不良、放化療抗性、

13、腫瘤血管形成和腫瘤的轉(zhuǎn)移有關。因此EGFR靶向藥物已成為腫瘤治療研究的新熱點，近年來EGFR靶向藥物主要有兩類，一類是作用于受體細胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)，另一類是作用于受體細胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。喹唑啉類抑制劑，從20世紀90年代中期開始成為EGFR-TKI的主要發(fā)展方向。最先是由美國阿斯利康公司開發(fā)的第1個喹唑啉類化合物(13)對具EGFR過量表達的小鼠A431癌細胞有抑制作用，且對具EGFR表達的良性腫瘤也有抑制活性。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌有良好的治療作用，可作為EGFR-TKI用于治療癌癥。第2個喹唑啉類化合物(14)是由美國輝瑞公司開發(fā)的，對蒼鼠頭、頸癌細胞的E

14、GF自動磷酸化抑制有良好的抗癌活性，目前正處III期臨床試驗階段 33 。 圖1-6第3個喹唑啉類化合物(15)由美國帕克戴維公司合成，是一含溴化合物。此后，又發(fā)現(xiàn)合成的(16)、(17)等喹唑啉類化合物對EGFR-TK和人類表皮生長因子受體2(HER2)-TK具不可逆抑制作用。在選擇性小分子TKI的抗癌活性喹唑啉類化合物當中p41，包括化合物(13)、(14)、(16)和(17)，均具有良好的生物活性。其中化合物(17)對EGFR-TK的IC50為25nmolL，對表皮生長因子受體ErbB家族中ErbB2的IC50為13 u molL，對EGFR的IC50為80nmolL，同時對EGFR信號

15、傳導途徑也有很高的抑制活性。 圖1-8VanBrocklin 34 合成了22個新型喹唑啉類化合物(20)實驗表明，大多數(shù)目標化合物其IC50小于20nmolL，最好的可達到0.6nmolL?；衔?14)與化合物(13)一樣，也是一個選擇性EGFR抑制劑，對EGFR-TK的IC50為2nmolL，對ErbB2、病毒癌基因、細胞原癌基因和胰島素樣生長因子受體(IGF-IR)也同樣具有較高的選擇性抑制活性，另對具EGFR7過量表達的癌細胞的IC50為20nmolL，對EGFR磷酸化激酶也有抑制活性。其中化合物(13)已進入III期臨床試驗，化合物(14)也已進入II期臨床試驗， 而化合物(18)

16、和化合物(19)則已進入I期臨床試驗。 圖1-9喹唑啉類化合物對EGFR或EGFR-TK有突出的抑制活性。從結(jié)構(gòu)式中可以看出對活性起重要作用的為4-鹵代苯胺基-6,7-(二)取代喹唑啉類化合物，其中4位鹵代苯胺基和6或7位取代基團對化合物的活性起著至關重要的作用。隨著近幾年來對喹唑啉類化合物研究的深入，將會開發(fā)出一系列具有EGFR抑制活性的新喹唑啉類化合物，并有可能開發(fā)成新藥，為人類健康服務。 2.2 對VEGFR具抑制活性的喹唑啉類化合物Nakamura 35 、Wi ll iams 36 和McCarty 37 分別對化合物(21)、化合物(22)進行研究。實驗表明化合物(21)對VEGF

17、R2-TK的磷酸化有抑制作用(IC50=1.16nmolL)，化合物(22)使用劑量分別為25和50mg(kg·d)時，具有很好的抑制作用，使用劑量為50和100mg(kg·d)劑量時，對血管癌具有良好的抑制作用。 Wedge 38 報道了一個VE6FR2-TKIA ZD2171，體外實驗表明，可抑帶VEGF刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)增殖活性，IC50 為0.4nmolL，小鼠體內(nèi)活性試驗表明使用劑量為1.5mg(kg·d)對各種癌細胞模型(肺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌)均有良好的抑制效果。Jin 39 合成了化合物(23)，實驗表明具良好的抗癌活性。

18、這也是一類結(jié)構(gòu)新穎的喹唑啉化合物，特別在5和8位有基團存在的情況下仍有良好的抗癌活性是不多見的，為進一步拓展對具生物活性的喹唑啉類化合物結(jié)構(gòu)研究提供了新的思路。 從該類喹唑啉化合物的結(jié)構(gòu)可見，4位為取代苯氧基或羥基可使化合物活性提高，是活性的關鍵部位。 2.3 具水腫因子抑制活性的喹唑啉類化合物水腫因子(EF)是腺嘌呤核苷?；h(huán)化酶毒素，可以引起炭疽感染的組織或皮膚水腫。Soelaiman等 40 報道了一類吡咯并喹唑啉化合物，如化合物(24)，化合物(25)和化合物(26)均有良好的抑制活性。生物活性測試表明，化合物(24)對EF有較高的抑制活性(IC50=90molL)，它在100和500

19、molL濃度下，對EF的抑制率達80和95；化合物(25)和化合物(26)對EF的IC50達60和25molL。 2.4 對PDGFR及其磷酸化抑制作用的喹唑啉類化合物 Lokker 41 報道了一個喹唑啉化合物(25)，通過采用Western Blot方法對NIH3T3細胞系的PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D、PDGFR、PDGFR進行實驗，結(jié)果表明，對以上細胞的抑制率大多可達N80以上，對PDGFR磷酸化的IC50達到100200 n molL。另外本品還能縮小具PDGF表達的3T3細胞腫瘤。 圖1-13 2.5 具有腎上腺素能受體阻斷活性的喹唑啉類化合物喹唑啉類化合

20、物抑制或阻斷1腎上腺素能受體(1-AR)的活性可以表現(xiàn)為對惡性及良性前列腺腫瘤細胞增殖的抑制作用。Kyprianou等 42 報道了兩個1-AR阻斷劑terazosin(28)和doxazosin(29)，體外RT-PCR分析測試表明，這兩個化合物在15 molL濃度下，對1-AR有較高的抑制（圖1-14）。 圖1-14 Keledjian等 43 在2001年也報道了化合物(28)作為1-AR抑制劑治療男性良性前列腺癌的研究，并對治療后癌細胞進行了TUNEL、細胞增殖抗原Ki-67、微血管密度(MVD)、VEGF表達及前列腺特異抗原(PSA)免疫活性等測定，結(jié)果顯示前列腺癌血管中MVD明顯降

21、低。結(jié)果表明喹唑啉堿是1-AR選擇性拮抗劑，能降低前列腺癌細胞中的微血管密度，可用作人類前列腺癌的有效治療藥物。以上實驗表明這兩個喹唑啉類化合物對前列腺癌有良好的選擇性治療作用。 Fox 44 的專利報道了一系列喹唑啉和喹啉類化合物(28)的合成及其對良性前列腺癌腫瘤的治療作用，所有目標化合物的抗前列腺癌活性測試顯示，其中有一化合物的競爭性拮抗活性參數(shù)pA2值達9.2。由具有a-AR阻斷活性的喹唑啉類化合物結(jié)構(gòu)可見，4位為氨基，2位有胺基取代，對化合物活性的提高起重要作用（圖1-15）。 2.6 具有止痛作用的喹唑啉類化合物Radl等 45 模擬止痛藥allpinoline的合成路線，設計合成

22、了喹唑啉或6-氯喹唑啉類化合物(29)，并對這類化合物作用于止痛藥anpitolineH樣的靶標5-HTIB和5-HTIA受體而產(chǎn)生的止痛效果進行了測試，結(jié)果顯示，當口服使用劑量300 mgkg時，對雄性小鼠可產(chǎn)生較好的止痛效果（圖1-16）。 圖1-16 2.7 對NGFR具抑制活性的喹唑啉類化合物NGF有兩個受體，一個為酪氨酸激酶TrkA，另一個為普通的神經(jīng)受體p75NTR。一般認為，這兩個受體之間是沒有相互作用的，即喹唑啉類化合物僅對其中的一個受體有抑制作用。對NGFR有抑制活性的喹唑啉類化合物主要為喹唑啉酮類或喹唑啉酮稠雜環(huán)類化合物（圖1-17）。 Colquhoun等 46 研究了喹

23、唑啉類化合物(32)對NGFR的抑制作用，結(jié)果表明，TrKA和p75NTR之間有相互的作用，不僅僅是對其p75NTR結(jié)合影響的作用，說明的兩個受體之間是相互影響的。表現(xiàn)在當化合物與p75NTR結(jié)合而表現(xiàn)出抑制作用時，TrkA的存在與否會對此抑制作用產(chǎn)生影響。試驗測得實驗測得化合物(32)對p75NTR的IC50為0.5molL。此項研究結(jié)果對開發(fā)具NGFR抑制活性的新型喹唑啉類化合物提供了新的理論基礎。 2.8具抗炎活性的喹唑啉類化合物Gineinah等47報道了3類新型喹唑啉和喹唑啉基-4-羰基喹唑啉類化合物(3335)，設計抗炎模型對其進行抗炎活性的研究，對小鼠角叉菜膠水腫在100mgKg

24、劑量下，其水腫消除活性可達6088。在進行抗?jié)冄芯繒r，結(jié)果表明在50 mg(kg·d)劑量劑量下，部分化合物表現(xiàn)出比對照藥劑Ketoprofen較高的抗?jié)兓钚裕▓D1-18）。 3 喹唑啉酮類化合物的合成方法 喹唑琳酮類化合物的生物活性可以看出，尋找和探索這類化合物的合成方法對于尋找新的抗癌、抗菌藥物等先導化合物具有較大的理論和應用價值。主要且常見的合成方法有以下幾種： 3.1 Niementowski反應 Niementowski反應是以鄰氨基苯甲酸和甲酰胺合成4(3H)-喹唑啉酮 48，反應通式如下(圖1-19)： 圖1-19另外由于Niementowski反應的溫度過高，產(chǎn)物

25、容易碳化，給分離純化帶來困難，在改進該反應的過程中發(fā)現(xiàn)加入三氯氧磷 49 ，可以明顯的降低反應溫度( 圖1-20 )。 圖1-20Aza-Wittig串聯(lián)反應法用膦亞胺與異氰酸酯、取代酚(或其他親核試劑)3組分順次發(fā)生aza-Wittig反應、親核加成反應、分子內(nèi)成環(huán)反應，得到2位引入芳氧(硫)基的4(3H)-喹唑啉酮 50 。該合成方法反應條件溫和，產(chǎn)率較高，但異氰酸酯毒性大( 圖1-21)。 圖1-21 3.2 以4H3，1苯并嗯嗪4酮為中間體的合成法用4H - 3，1苯并嗯嗪 - 4 - 酮與不同的胺或甲酰胺反應 51 ，即得到4(3H)2喹唑啉酮。該方法分離、純化簡單，但反應步驟較多。

26、如化合物(36)的合成( 圖1-22 )。 圖1-22 3.3 金屬有機化合物為催化劑的合成法以銠配合物Ru3(C0)12及其他過渡金屬配合物為催化劑合成 52 。該方法直接以CO反應，原料簡單，但催化劑較昂貴(圖1-23)。以鈀催化羰基化反應一步合成化合物 53 。但是不足的是在高壓的反應條件下才可以反應(圖1-24)。 以低價鈦試劑(TiCl4-Sm體系)為催化劑合成化合物 54 。該方法直接由酮縮合成喹唑啉酮環(huán)，但催化體系復雜，產(chǎn)物難分離(圖125)。 鄰硝基苯甲酰芳胺與原甲酸三乙酯在低價鈦試劑作用下發(fā)生分子間還原成環(huán)反應， 一步合成了喹唑啉4(3H)酮的衍生物 55 ( 圖1-26 )

27、。 3.4 由鄰酰胺基苯甲酸與胺加熱反應制得5 6, 5 7 由鄰酰胺基苯甲酸與胺，以聚鄰苯二甲酰胺和氯化膦作為催化劑，在170加熱回流，即可(圖1-28)。 3.5 利用原甲酸三甲酯合成支氣管藥喹胍丁醋或喹胍異定脂 58,59 2 -氨基苯腈及其衍生物作為起始原料與甲氧基乙酰氯，在以吡啶作為催化劑，DMF作為溶劑，進行加熱回流的條件下，先生成N -(2-cyanophenyl)-2-methoxyacetamide，N-(2-cyanophenyl)-2-methoxyacetamide在以UPH作為催化劑與碳酸鉀在82下反應40h可得目標產(chǎn)物(圖1-29)。 3.6 由鄰酞胺甲苯酞胺分子內(nèi)

28、反應制得鄰酞胺甲苯酞胺分子內(nèi)反應在加熱160170加熱回流2h 60,61 ( 圖1-30 )。 圖1-30 3.7 由苯甲酸衍生物與胺反應制得 2 -乙酰氨基苯甲酸與等摩爾量的含氨基取代的化合物，如胺，聯(lián)氨，及其衍生物，在150190加熱回流3060min62,63，即可(圖1-31)。 圖1-31 3.8 利用尿素合成抗高血壓藥物喹唑嗪和呱唑嗪以2-amino-4,5-dimethoxybenzamide為起始原料，與尿素合成具有抗高血壓作用的藥物喹唑嗪和呱唑嗪 64,65 ( 圖1-32 )。 圖1-32 3.9 利用對甲基硫尿合成3-對甲苯基-2-疏基-4-喹唑啉酮 66, 67 3.

29、10 合成利尿藥甲苯喹唑酮 68, 79 圖1-34參考文獻:l南京大學化學系有機化學教研室。有機化學(下冊M)北京：高等教育出版杜，1988.3292全國中等衛(wèi)生學校統(tǒng)編教材中草藥化學編寫組.中草藥化學(M)南京：江蘇科學技術出版杜，1980.23陳友梅.中藥化學(M)濟南：山東科學技術出版社，1988.514馬養(yǎng)民， 傅建熙1，生物堿的研究概況(J)，陜西林業(yè)科技，1997.1：755Lee J Y，Park Y K，Seo S H，et a1.1,4-Dioxane·fused 4-anilinoquinazoline as inhibitors Of epidermal gr

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38、et a1Novel indolo2，1-bquinazoline analoguesas cytostatic agents：synthesis，biological e2valuation and structure2activity relationshipJBioorg Med ChemLett，2002，12(1 7)：2303-724王振義白血病的誘導凋亡療法N中國醫(yī)學論壇報，2003，29(1)：72525Mu B ZA new cytotoxic active principle isolated from PolygonumtinctoriumJ.N atMed，1999，5

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40、esJJ B ioorg Med Chem，2002，10：19798927Scovill J，Blank E，KonnickM，ct a1Antitrypanosomal activities of tryp tanthrinsJAntim icrob Agents Chem other，2002，46(3)：882328Li Q H，Jin J S，ZhongM C，et a1Study on antifungal constituentsof indigo pulveratalevisJChin Trad Herb D rug，1983，14(10)：8-929Lee E S，Park

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44、lfer B A，Brave S，et a1ZD6474，a potentinhibitor of vascularendothelial growth factor signaling，combined、，itIl radiotherapy：chedule dependentenhancement ofantitumor activityJc，加Cancer Res，2004，1 0(24)：858728593 l37McCartyM F，Wey J，Stoeltzing O，et a1ZD6474，a vascular endothelial growth factorreceptor t

45、yrosine kinase inhibitorwith additional activity against epidermal growth factor receptor tyrosine kinase， inhibits orthotopic growth and angiogenesis of gastric cancerJ. Mol CancerThe，2004，3(9)：104121048138Wedge S R，KendrewJ，Hennequin L F，et a1AZD2171：ahi#1ly potent，orallybioavailable，vascular endo

46、thelial growthfactor receptor tyrosine kinase inhibitor for thetreatment ofcancerJCancer Res，2005，65(10)：438924400139Jin Y，Zhou Z Y，Tian W，et a14-Alkoxyl substitution enhancing the antimitotic effectof 52(3´，4´，5´2 substituted)aniline-4-hydroxy-8-nitroquinazolines as a novel class ofa

47、nti2microtubule agentsJBioorg Med Chem Lett，2006，16(22)：586425869140Soelaiman S，Wei B Q，Bergson P，et a1Structure based inhibitor discovery againstadenylyl cyclase toxins from pathogenic bacteria that cause anthrax and whooping coupJJBiol Chem，2003，278(28)：259902259939Jin Y，Zhou Z Y，Tian W，et a14-Alk

48、oxyl substitution enhancing the antimitotic effectof 52(3，4，5'2 substituted)aniline-4-hydroxy-8-nitroquinazolines as a novel class ofanti2microtubule agents川Bioorg Med Chem Lett，2006， 16(22)：586425869140Soelaiman S，Wei B Q，Bergson P，et a1Structure based inhibitor discovery againstadenylyl cyclas

49、e toxins from pathogenic bacteria that cause anthrax and whooping coughJJBiol Chem，2003，278(28)：259902259945RMl S，Hezky P，Prolka J，et a1Synthesis and analgesic activity of some quinazolineanalogs ofanpirtolineJArchPharm(Weinheim)，2000，333(1 1)：3812386146Colquhoun A，Lawrance GM，Shamovsky I L，etalDiff

50、erential activity ofthenervegrowth factor(NGF)antagonist PD907807-(benzolylamino)-4，dihydro-4-methyl-9-OXO·Pyrazolo5,1-bquinazoline-2-carboxylicacidsuggestsaltered NGF-p75NTR interactions in thepresence ofTrkAJJPharmacol Exp Ther，2004，310(2)：5052511147Gineinah MM，EL 2Sherbeny MA，Nasr MN，etalSyn

51、the2sis and antiinflammatoryscreening of some quinazoline andquinazolyl2420xoquinazoline derivativesJArchPharm(Weinheim)，2002, 335(11)：5562562148劉志紅，孫曉莉，張生勇對Niementowski反應的改進J有機化學，2001，21(12)：11612116349許志鋒，鄺代治，張復興，等串連aza2Wittig反應合成2芳氧(硫)基·3苯基喹唑啉-4-酮J化學試劑，2004，26(3)：163216450丁明武，楊尚君，陳云峰2·烷

52、氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成與殺菌活性J有機化學，2004，24(8)：92329265l施沁清，劉志平喹唑啉酮類化合物的合成J上?；?，2000，9(9)：1822052Akazome M，Kondo T，WatanabeYTransitionmetal complex catalyzed reductiveN-heterocyclization：Synthesis of 4(3H)-quinazolinone derivativesfrom N-(2-nitrobenzoyl) amidesJJOrgChem，1993，58(2)：310231253Larksarp C，Alper HP

53、alladium catalyzed cyclocarbonylmionof oiodoanlin withheterocumulenes：Regioselective preparation of 4(3H)-quinazolinone defivmivesJJ.OrgChem2000，65(9)：27732277754CoutureA，CometH，Grandclaudon PAnexpeditious synthesis of 2-aryl and2-alkylquinazolin-4(3H)-onesJSynthesis，1991：10092101055史達清，王香善，屠樹江，等32苯基喹唑啉24(3H)2酮的合成及晶體結(jié)構(gòu)J結(jié)構(gòu)化