腸道微環(huán)保生態(tài)與肝臟疾病

1、+腸道微生態(tài)與肝臟疾病14一個(gè)健康成人的胃腸道內(nèi)大約有10 個(gè)細(xì)菌寄居，包括 30 屬 500種，大致分為需氧菌、兼性厭氧菌和厭氧菌，以厭氧菌為主，主要由厚壁菌、擬桿菌及放線菌等組成，占總腸道菌群的951-2 。成人明顯增加，但成人腸道微生物群落構(gòu)成在物種水平是相對(duì)穩(wěn)定的 3 。其中雙歧桿菌、 乳酸菌等益生菌可促進(jìn)厭氧革蘭陽(yáng)性菌的生長(zhǎng)， 抑制革蘭陰性菌的生長(zhǎng)，并可增強(qiáng)宿主吞噬細(xì)胞的活性，促進(jìn) IgA 分泌，從而增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能 4 。腸道中復(fù)雜的微生物在維持腸道微生態(tài)的功能和穩(wěn)定中起了重要的作用。1 肝臟與腸道微生態(tài)的關(guān)系肝臟是人體最大的器官， 具有來(lái)自肝動(dòng)脈及門靜脈的雙重血液供應(yīng)。其中，肝門

2、靜脈系統(tǒng)主要接收腸道血液并匯至肝臟，從而使得腸道與肝臟之間存在密切聯(lián)系， 形成腸 - 肝軸。由于對(duì)腸 - 肝軸認(rèn)識(shí)的逐步深入，腸道菌群在慢性肝病發(fā)病過(guò)程中的作用備受關(guān)注 5 。內(nèi)毒素也可直接損害肝細(xì)胞， 還可以通過(guò)激活 Kupffer 細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)使肝竇充血， ATP酶活力受抑制以及鈣離子和鉀離子轉(zhuǎn)位發(fā)生改變從而間接損害肝細(xì)胞 6-7 。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明不同程度與意義的腸道菌群改變對(duì)預(yù)防或加劇肝損傷進(jìn)程有著不同的影響， 改變的腸道菌群通過(guò)細(xì)菌移位、 內(nèi)毒素和局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放等三個(gè)方面對(duì)肝損傷產(chǎn)生影響 8 。2 腸道微生態(tài)與脂肪性肝病+研究證實(shí)腸道微生態(tài)失衡不僅與多種代謝

3、性疾病如肥胖、型糖尿病、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)9。而且證實(shí)腸道微生態(tài)失衡參與了的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群能調(diào)節(jié)宿主能量貯存，無(wú)菌小鼠 （） 攝入能量比普通小鼠（ -） 高，而機(jī)體脂肪含量卻比普通小鼠低，隨后研究人員將的腸道菌群移植給 ，發(fā)現(xiàn)移植后轉(zhuǎn)化小鼠的食物攝入量明顯減少，而機(jī)體脂肪含量增加了，說(shuō)明 小鼠能抵御高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和， 由此說(shuō)明腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)對(duì)宿主能量吸收和貯存有著促進(jìn)作用 10。2.1 非酒精性脂肪性肝病腸道細(xì)菌與非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) NAFLD已成為歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家以及我國(guó)大中城市慢性肝病發(fā)生的重要原因， 引起了廣泛關(guān)注。目前，世界范圍 NAFLD患病率為

4、 6.3 -33 11 。中國(guó)發(fā)達(dá)地區(qū)成人 NAFLD患病率為 15左右 12 。NAFLD患者會(huì)發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，其發(fā)病原因主要與代謝異常有關(guān)，包括肥胖、胰島素抵抗 (IR) 、2 型糖尿病、高血脂和高血壓等疾病，統(tǒng)稱為代謝綜合征13 。其中 NAFLD的發(fā)病與肥胖及胰島素抵抗密切相關(guān)， 被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟上的表現(xiàn)。 腸道微生物已經(jīng)被證明可以影響脂肪儲(chǔ)存和能量代謝，因而在胰島素抵抗和相關(guān)代謝疾病的發(fā)展上起著直接作用 14 。在 NAFLD發(fā)生發(fā)展中，腸道菌群促進(jìn) IR 可能包括兩種主要機(jī)制 15 ：一是通過(guò)干擾能量穩(wěn)態(tài)增加宿主機(jī)體膳食源性能量的攝入，在肝臟合成三

5、酰甘油 (TG) 并沉積下來(lái)，同時(shí)增加血漿脂肪因子 ( 如+瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等) 和游離脂肪酸 (FFA) 水平，而脂肪因子和FFA均可導(dǎo)致 IR 和炎癥。二是通過(guò)內(nèi)毒素人血引起腸內(nèi)或腸外的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性 IR。研究發(fā)現(xiàn) NAFLD患者腸道通透性和正常人相比有所增加，另外，小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的患病率也有所增加。由此說(shuō)明 NAFLD與腸道微生態(tài)失衡互為因果 16 。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群可能會(huì)阻止或延緩 NAFLD的進(jìn)展。2.2 酒精性脂肪性肝病腸道茵群與酒精性肝病 (ALD) ALD 的發(fā)病初期通常表現(xiàn)為脂肪肝，進(jìn)而發(fā)展成酒精性肝炎。 ALD患者長(zhǎng)期大量攝入酒精，乙醇及其在體內(nèi)代謝為乙

6、醛的過(guò)程， 使得活性氧自由基和高價(jià)氮氧合酶的產(chǎn)生增加、腸道菌群的種類或比例發(fā)生改變、 革蘭氏陰性桿菌繁殖增加， 引起腸黏膜屏障功能受損，腸道通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌移位，門靜脈中內(nèi)毒素水平升高，內(nèi)毒素直接作用于 Kupffer 細(xì)胞、肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和星狀細(xì)胞，使中性粒細(xì)胞聚集釋放一系列細(xì)胞因子或其他炎性因子而損傷肝臟 17 。飲酒后會(huì)出現(xiàn)腸道菌群失衡， 酒精能夠改變結(jié)腸微生態(tài)成分，菌群失調(diào)促進(jìn)促炎因子產(chǎn)生、 改變肝臟代謝途徑致使腸粘膜通透性增加，成為 ALD的潛在發(fā)病機(jī)制，腸道菌群失調(diào)可能是ALD患者內(nèi)毒素血癥的重要發(fā)病機(jī)制 18 。3 腸道微生態(tài)與肝硬化近年來(lái)對(duì)肝硬化發(fā)展過(guò)程腸道菌群易位的

7、機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)， 腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng) (SIBO) 、腸道通透性增加、 管腔因素促使腸道屏障功能發(fā)生改變等因素均可能促進(jìn)或加重肝硬化。其中，腸道蠕動(dòng)異常導(dǎo)致的+細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)是促進(jìn)菌群易位的主要因素。 SIBO會(huì)使菌群代謝產(chǎn)物L(fēng)PS等內(nèi)毒素增加，通過(guò)炎癥反應(yīng)加重肝臟及腸黏膜損傷， 促進(jìn)了 SIBO 和惡性腫瘤 (MT)的進(jìn)展，并形成惡性循環(huán) 19 。浙江大學(xué)開(kāi)展了重型肝炎腸道微生態(tài)變化研究。 發(fā)現(xiàn)肝病患者存在腸道微生態(tài)失衡， 其程度與肝病的嚴(yán)重性相關(guān)， 重型肝炎患者突出地表現(xiàn)為腸道雙歧桿菌等顯著減少，革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌顯著增加；腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，腸道微生態(tài)失衡與內(nèi)毒素及腸道細(xì)菌移位有密切的關(guān)系。

8、應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可通過(guò)有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，降低肝病及肝缺血 - 再灌注損傷等導(dǎo)致的細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥，有效改善肝臟功能 20-21 。為明確不同類型肝病患者腸道菌群組成之差異，通過(guò)定量 PCR技術(shù)，對(duì)肝硬化失代償期患者、 慢性乙型肝炎患者、 HBV攜帶者及健康對(duì)照組 4組受試者腸道優(yōu)勢(shì)菌群的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析： 與健康對(duì)照組比較，柔嫩梭菌、屎腸球菌和腸桿菌在 HBV攜帶者中顯示出差異，這種差異在慢性乙型肝炎患者及肝硬化失代償期患者中更為顯著； 慢性乙型肝炎組和肝硬化失代償期組腸道雙歧桿菌、乳酸菌的菌群水平顯著低于 HBV攜帶組和健康對(duì)照組，尤其是肝硬化失代償期組中的雙歧桿菌的菌群水平，較健康對(duì)照

9、組低 3個(gè)數(shù)量級(jí) 22 。肝硬化患者腸道菌群結(jié)構(gòu)與正常對(duì)照存在顯著差異，并且腸道微生態(tài)失衡程度與肝硬化病情嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性。肝硬化患者與健康對(duì)照相比，在門的水平上，腸道擬桿菌門比例明顯下降； 在科的水平上， 肝硬化患者腸道腸桿菌科及鏈球菌科細(xì)菌比例明顯增加， 毛螺菌科細(xì)菌比例明顯下降 23 。腸桿菌科細(xì)菌和鏈球菌科細(xì)菌是肝硬化患者感染最常見(jiàn)的兩類致病菌。 以往的+研究者普遍認(rèn)為鏈球菌感染一般為血源性感染， 而最近研究結(jié)果提示腸道來(lái)源的鏈球菌也可能是肝硬化患者腸道感染的來(lái)源之一， 并且肝硬化患者腸道微生態(tài)失衡情況與肝硬化病情嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性。3.1 原發(fā)性腹膜炎正常情況下腸道屏障能阻止腸

10、道內(nèi)細(xì)菌及其分解產(chǎn)物經(jīng)腸壁擴(kuò)散至機(jī)體內(nèi)，肝硬化時(shí)由于小腸血液灌注減少，腸系膜缺血腸道蠕動(dòng)差，使得致病菌易于繁殖，再加上此時(shí)腸系膜上皮細(xì)胞缺血壞死等，致使腸屏障受損、通透性增高，失去了對(duì)細(xì)菌的屏障作用， 肝臟 Kupper細(xì)胞功能受抑制，以及側(cè)支循環(huán)的形成使其對(duì)內(nèi)毒素的清除作用下降，導(dǎo)使腸道內(nèi)毒素得以大量進(jìn)入體循環(huán)；另外，肝硬化造成的腸黏膜屏障損害導(dǎo)致細(xì)菌移位發(fā)生24 。從而可以造成內(nèi)毒素血癥及自發(fā)性腹膜炎 25。3.2 肝性腦病肝性腦病是急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭引起的大腦功能障礙， 也是重型肝炎患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂的必然結(jié)果。 目前認(rèn)為，血氨增高在肝性腦病的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵作用 26 。

11、腸道微生物群落參與腦一腸軸功能的構(gòu)建，影響宿主腸道局部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。4 菌群失調(diào)與益生菌腸道菌群紊亂， 小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)使腸黏膜通透性增加， 導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖等通過(guò)通透性增加的腸黏膜進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)對(duì)肝細(xì)胞的代謝產(chǎn)生影響，引起肝損害27。研究已經(jīng)證實(shí)益生菌在肝臟+疾病治療中的有效性， 補(bǔ)充乳酸桿菌可以減少促炎因子的產(chǎn)生，維持腸道屏障功能及減少細(xì)菌移位，影響肝臟代謝功能等， 從而減輕肝臟的炎癥反應(yīng) 28 。益生菌可以通過(guò)抑制細(xì)菌黏附、侵襲腸上皮，保護(hù)腸道通透性，防止細(xì)菌移位；產(chǎn)生抗菌肽類，減輕炎癥和刺激宿主免疫，從而保護(hù)肝臟的健康 29-30 。腸道微生物代謝產(chǎn)物，如SCFA類也參與腸道

12、健康和免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)31 。益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)降低腸道菌群失調(diào)的發(fā)生率并改善腸道防御屏障功能，對(duì)預(yù)防和延緩NAFLD的進(jìn)展有重要的作用 32。益生菌調(diào)節(jié)腸黏膜屏障功能，減少內(nèi)毒素，影響膽固醇、維生素、氨基酸物質(zhì)代謝，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞黏蛋白及潘氏細(xì)胞 sIgA 分泌等途徑，預(yù)防和改善 NAFLD及 NASH。微生態(tài)制劑可減輕 NAFLD動(dòng)物的肝臟炎癥壞死程度， 顯著降低其血清轉(zhuǎn)氨酶水平，另外還可改善 IR 33 。腸道微生物群落及其代謝途徑受到飲食結(jié)構(gòu)變化的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)， 飲食結(jié)構(gòu)變化可引起腸道內(nèi)有益和有害微生物之間平衡的改變。 高脂飲食、減肥飲食等均可影響腸道微生物群落構(gòu)成和功能， 如持續(xù)性攝

13、入高脂肪、低纖維素飲食人群以擬桿菌屬腸型為特征， 反之則表現(xiàn)為普里沃菌屬腸型特征 34 。飲食因素對(duì)腸道微生物群落構(gòu)成及功能的影響，是未來(lái)腸道微生態(tài)研究的重要方向之一。參考文獻(xiàn)1Lozupone CA1, Stombaugh JI, Gordon JI,et al. Diversity, stability andresilience of the human gut microbiotaJ. Nature.2012,489(7415):220-230.+2Chassaing B1, Etienne-Mesmin L, Gewirtz AT. Microbiota-liver axis in

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