基孔肯雅熱診斷和治療方案

1、附件1基孔肯雅熱診斷和治療方案基孔肯雅熱（chikungunyafever）是由基孔肯雅病毒（chikungunyavirus,CHIKV）引起，經(jīng)伊蚊傳播，以發(fā)熱、皮疹及關(guān)節(jié)疼痛為主要特征的急性傳染病。1952年首次在坦桑尼亞證實了基孔肯雅熱流行，1956年分離到病毒。本病主要流行于非洲和東南亞地區(qū)，近年在印度洋地區(qū)造成了大規(guī)模流行。一、病原學CHIKV屬于披膜病毒科甲病毒屬的Semlikiforest（SF）抗原復合群。病毒直徑約70nm，有包膜，含有3個結(jié)構(gòu)蛋白（衣殼蛋白C、包膜蛋白E1和E2）和4個非結(jié)構(gòu)蛋白（nsP1、nsP2、nsP3和nsP4）。CHIKV的基因組為不分節(jié)段的正鏈

2、RNA,長度約為1112kb。病毒基因組編碼順序為5'-NS1NS2NS3NS4CE3E2E13。通過病毒部分E1基因的系統(tǒng)發(fā)生分析可將CHIKV分為3個組：第1組包含了全部西非的分離株，第2組是亞洲分離株，東、中、南部非洲的分離株構(gòu)成了第3組。CHIKV可在Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等細胞中繁殖并產(chǎn)生細胞病變。對血細胞如原代淋巴細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞及單核細胞等不敏感。CHIKV可感染非人靈長類、乳鼠等動物。CHIKV對理化因素的抵抗力較弱，對酸、熱、脂溶劑、去污劑、漂白粉、酚、70酒精和甲醛敏感。二、流行病學（一）傳染源。人和非人靈長類動物是CHIKV的主要

3、宿主。急性期患者、隱性感染者和感染病毒的非人靈長類動物是本病的主要傳染源。1 .患者：基孔肯雅熱急性期患者是主要傳染源。人患該病時，在發(fā)病后25天內(nèi)可產(chǎn)生高滴度病毒血癥，有較強的傳染性。2 隱性感染者：是CHIKV的重要傳染源。3 非人靈長類動物：在叢林型疫源地內(nèi)，亦為本病的主要傳染源。已證實非洲綠猴、狒狒、紅尾猴、黑猩猩、長臂猿、獼猴和蝙蝠可自然或?qū)嶒灨腥綜HIKV，并能產(chǎn)生病毒血癥。（二）傳播途徑。埃及伊蚊（Aedesaegypti）和白紋伊蚊（Ae.albopictus）是本病的主要傳播媒介。主要通過感染病毒的伊蚊叮咬而傳播。實驗室內(nèi)可能通過氣溶膠傳播，目前尚無直接人傳人的報道。（三）人

4、群易感性。人對CHIKV普遍易感，感染后可表現(xiàn)為顯性感染或隱性感染。（四）流行特征。4 地區(qū)分布：基孔肯雅熱主要分布于非洲、南亞和東南亞地區(qū)。在非洲主要流行的國家為坦桑尼亞、南非、津巴布韋、扎伊爾、塞內(nèi)加爾、安哥拉、尼日利亞、烏干達、羅得西亞、科摩羅、毛里求斯、馬達加斯加、馬約特島、塞舌爾及法屬留尼旺島等國家和地區(qū)。在亞洲有印度、斯里蘭卡、緬甸、越南、泰國、老撾、柬埔寨、菲律賓和馬來西亞等。20052007年本病在印度洋島嶼、印度和東南亞地區(qū)廣泛流行，導致數(shù)百萬人患病。5 .人群分布：任何年齡均可感染發(fā)病，但新老疫區(qū)有差異。在新疫區(qū)或輸入性流行區(qū)，所有年齡組均可發(fā)??；在非洲和東南亞等長期流行地

5、區(qū)，兒童發(fā)病較多。無性別、職業(yè)和種族差異。6 .季節(jié)分布：本病主要流行季節(jié)為夏、秋季，熱帶地區(qū)一年四季均可流行。季節(jié)分布主要與媒介的活動有關(guān)。7 .輸入性：凡有伊蚊存在地區(qū)，當伊蚊達到一定密度且自然條件適合時，如有CHIKV傳入，就可能引起流行或暴發(fā)。三、發(fā)病機制與病理改變(一)發(fā)病機制。基孔肯雅熱的發(fā)病機制目前尚不清楚，近年來的研究有如下看法。1 .病毒直接侵犯：人被感染CHIKV的蚊子叮咬，約2天后即可發(fā)病。發(fā)病后第12天是高病毒血癥期，第34天病毒載量下降，通常第5天消失。病毒通過其包膜上的E1、E2蛋白與巨噬細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、室管壁膜細胞、小腦膜細胞等細胞上的受體結(jié)

6、合，然后通過網(wǎng)格蛋白(calthrin)介導的細胞內(nèi)吞作用進入細胞，并在細胞內(nèi)復制，導致細胞壞死和凋亡。病毒還可通過胎盤感染胎兒，導致流產(chǎn)或胎兒死亡。動物實驗證明病毒易侵犯新生小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、脾及結(jié)締組織。2 .免疫機制：有研究發(fā)現(xiàn)，患者病后26天血清中一些細胞因子濃度增高，如干擾素？誘導蛋白-10(CXCL-10)、白細胞介素-8(IL-8)、單核細胞化學趨化蛋白-1(MCP-1)和干擾素？誘導的單核因子（MIG/CXCL9）等，而且以CXCL-10增高為主?；颊哐逯懈蓴_素?、腫瘤壞死因子？及Th2細胞因子，如IL-1?、IL-6、IL-10和IL-12的濃度保持在正常范圍。在恢復

7、期，CXCL-10和MCP-1的濃度下降，由于CXCL-10的功能是在細胞免疫反應中對Th1細胞起化學趨化作用，因此病情嚴重程度及進展可能與其濃度持續(xù)在高水平相關(guān)。另外，動物實驗證明，干擾素？起著主要的抗病毒作用。（二）病理改變。1 .骨骼?。褐饕腥境衫w維細胞，在肌外膜檢測到大量的病毒，肌束膜和肌內(nèi)膜有少量的病毒，而且肌外膜可見巨噬細胞浸潤；在肌纖維基底層可見小單核細胞。在感染CHIKV的新生小鼠中可見嚴重的壞死性肌炎，表現(xiàn)為嚴重的肌纖維壞死、淋巴細胞和單核巨噬細胞浸潤。2 .關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)囊成纖維細胞可見病毒抗原。3 .皮膚：深真皮層的成纖維細胞可見病毒抗原。4 .中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小鼠實驗顯示，

8、脈絡叢上皮細胞嚴重的空泡變性，脈絡叢上皮細胞、室管壁膜細胞和小腦膜細胞有大量的病毒，但腦實質(zhì)及構(gòu)成血腦屏障的微血管上皮細胞未見明顯改變。5 .肝臟：免疫標記及透射電鏡顯示，在病毒感染小鼠的肝竇毛細血管上皮細胞、巨噬細胞和Kupffer細胞可見病毒抗原及生芽。6 .脾臟：在紅髓中觀察到病毒抗原。四、臨床表現(xiàn)本病的潛伏期為212天，通常為37天。（一）急性期。1 .發(fā)熱：病人常突然起病，寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫可達39，伴有頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退，淋巴結(jié)腫大。一般發(fā)熱17天即可退熱，有的病人約3天后再次由現(xiàn)較輕微發(fā)熱（雙峰熱），持續(xù)35天恢復正常。有些患者可有結(jié)膜充血和輕度畏光的結(jié)膜炎表現(xiàn)。2 .皮疹

9、：80%的患者在發(fā)病后25天，軀干、四肢的伸展側(cè)、手掌和足底出現(xiàn)皮疹，為斑疹、丘疹或紫癜,疹間皮膚多為正常,部分患者伴有瘙癢感。數(shù)天后消退，可伴有輕微脫屑。3 .關(guān)節(jié)疼痛：發(fā)熱同時，多個關(guān)節(jié)和脊椎出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹，可伴有全身性肌痛。關(guān)節(jié)痛多為游走性，隨運動加劇，晨間較重。病情發(fā)展迅速，往往在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)關(guān)節(jié)功能喪失，不能活動。主要累及小關(guān)節(jié)，如手、腕、踝和趾關(guān)節(jié)等，也可能涉及膝和肩等大關(guān)節(jié),腕關(guān)節(jié)受壓引起的劇烈疼痛是本病的特點。關(guān)節(jié)積液少見。X線檢查正常。4 其他：極少數(shù)患者可出現(xiàn)腦膜腦炎、肝功能損傷、心肌炎及皮膚黏膜出血。（二）恢復期。急性期后，絕大多數(shù)患者的關(guān)節(jié)疼痛及僵硬狀態(tài)可完全恢

10、復。部分患者持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛和僵硬可達數(shù)周至數(shù)月，甚至3年以上。個別患者留有關(guān)節(jié)功能受損等后遺癥。五、實驗室檢查（一）一般檢查。1.血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)多為正常，少數(shù)患者白細胞總數(shù)及淋巴細胞減少、血小板輕度降低。2 .生化檢查：部分患者血清ALT、AST、肌酸激酶（CK）升高。3 .腦脊液檢查：腦膜腦炎患者腦脊液檢查符合病毒性損傷的改變。（二）血清學檢查。1. 血清特異性IgM抗體：采用ELISA、免疫層析等方法檢測，捕獲法檢測IgM抗體的結(jié)果較為可靠。一般情況下，發(fā)病后第1天出現(xiàn)IgM抗體，第5天多數(shù)患者呈陽性。2. 血清特異性IgG抗體：采用ELISA、免疫熒光抗體測定（IFA）、免疫層析

11、等方法檢測。一般情況下，發(fā)病后第2天出現(xiàn)IgG抗體，第5天多數(shù)患者呈陽性。（三）病原學檢查。1. 核酸檢測：采用RT-PCR和Real-timePCR等核酸擴增方法檢測。一般發(fā)病后4天內(nèi)在多數(shù)患者的血清中可檢測到病毒核酸。2. 病毒分離：采集發(fā)病2天內(nèi)患者血清標本，用Vero、C6/36、BHK-21和HeLa等敏感細胞進行病毒分離。六、診斷及鑒別診斷（一）診斷依據(jù)。1. 流行病學資料：生活在基孔肯雅熱流行地區(qū)或12天內(nèi)有疫區(qū)旅行史，發(fā)病前12天內(nèi)有蚊蟲叮咬史。2. 臨床表現(xiàn)：急性起病，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，病程25天由現(xiàn)皮疹，多個關(guān)節(jié)劇烈疼痛。3. 實驗室檢查：（1）血清特異性IgM抗體陽性；（

12、2）恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增高；（3）從患者標本中檢出基孔肯雅病毒RNA；（4）從患者標本中分離到基孔肯雅病毒。（二）診斷標準。1. 疑似診斷：具有上述流行病學史和臨床表現(xiàn)；無流行病學史者，但具有上述典型的臨床表現(xiàn)。2. 確定診斷：疑似診斷基礎上具備診斷依據(jù)中實驗室檢查任一項者。（三）鑒別診斷。1. 登革熱：基孔肯雅熱與登革熱的傳播媒介相同,流行區(qū)域基本相同,臨床表現(xiàn)亦類似，與登革熱較難鑒別?；卓涎艧岚l(fā)熱期較短關(guān)節(jié)痛更為明顯且持續(xù)時間較長，出血傾向較輕。鑒別有賴于實驗室特異性檢測。2. Onyong-nyong等甲病毒感染：Onyong-nyong病毒、Mayaro

13、病毒等甲病毒感染引起的臨床表現(xiàn)和基孔肯雅熱相似，不易根據(jù)臨床表現(xiàn)和一般實驗室檢查進行鑒別，需要通過特異性檢測進行鑒別診斷。由于這些病毒之間存在抗原性交叉，對血清學檢測結(jié)果需要仔細分析。核酸檢測和病毒分離是鑒別這些病毒感染的主要方法。3. 傳染性紅斑：由細小病毒B19引起，首先出現(xiàn)顴部紅斑，伴口周蒼白，25天后由現(xiàn)軀干和四肢的斑丘疹。關(guān)節(jié)受損表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)周圍炎，較多發(fā)生在近端指趾關(guān)節(jié)、掌關(guān)節(jié)，可侵犯腕、膝和踝關(guān)節(jié)。細小病毒B19特異性抗體和核酸檢測陽性。4. 其他：本病還需與流感、麻疹、風疹、傳染性單核細胞增多癥、風濕熱、細菌性關(guān)節(jié)炎等疾病相鑒別。七、治療本病無特效藥物治療，主要為對癥處理。（一）一般治療。發(fā)熱期應臥床休息，不宜過早下地活動，防止病情加重。采取防蚊隔離措施。（二）對癥治療。1. 降溫：對于高熱病人應先采用物理降溫。有明顯出血癥狀的患者，要避免酒精擦浴?？墒褂梅晴摅w消炎藥（NSAIDs），避免使用阿司匹林類藥物。2. 止痛：關(guān)節(jié)疼痛較為嚴重者，可使用鎮(zhèn)痛藥物。3. 腦膜腦炎的治療：治療要點主要為防治腦水腫。可使用甘露醇、速尿等藥物降低顱壓。4. .關(guān)節(jié)疼痛或活動障礙者可進行