2021靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞治療中防治乙型肝炎病毒再激活的中國專家共識(shí)(全文)

1、2021靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞治療中防治乙型肝炎病毒再激 活的中國專家共識(shí)（全文）近年來，嵌合抗原受體 T細(xì)胞（CAR-T ）療法在治療難治/復(fù)發(fā)B細(xì)胞非 霍奇金淋巴瘤（B-NHL ）、急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL ）、多發(fā)性骨 髓瘤（MM ）等多種血液腫瘤中取得了突破性進(jìn)展。其中，針對(duì)B-ALL、大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤和MM的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品已在多個(gè)國家正式進(jìn)入臨床應(yīng)用。在我國，針對(duì) CD19、CD22、CD20、 BCMA、CD38、CD30等多個(gè)靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法也在多家臨床中心 幵展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。已有多項(xiàng)研究報(bào)道靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞的CAR-T細(xì)

2、胞治療可誘發(fā)HBV再激活，少數(shù)病例甚至引起暴發(fā)性肝炎、肝衰竭，甚 至死亡。在我國，合并乙型肝炎病毒（HBV ）感染的血液腫瘤患者人數(shù)眾 多，為在這些患者中安全地幵展CAR-T細(xì)胞治療，中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)組織制定了本專家共識(shí)。此共識(shí)在 防治血液腫瘤患者 HBV再激活相關(guān)指南和專家共識(shí)的基礎(chǔ)上，納入我國 多家臨床中心在CAR-T細(xì)胞治療后HBV再激活方面的主要研究成果和臨 床經(jīng)驗(yàn)，目的是在此新領(lǐng)域迅速形成符合我國情況的診療規(guī)范，為各中心 幵展CAR-T細(xì)胞治療提供指導(dǎo)性意見。一、相關(guān)概念1 .慢性HBV感染：乙型肝炎表面抗原（HBsAg ）陽性的患者。2 .慢性乙

3、型肝炎: 由HBV持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。3 .乙型肝炎康復(fù)：HBsAg陰性、HBV核心抗體（即抗-HBc ）陽性、HBV表面抗原抗體（即 抗-HBs ）陽性或陰性、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）在正常范圍。4 . HBV再激活：在接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時(shí)，慢性HBV感染者或乙型肝炎康復(fù)者HBV DNA 較基線升高100倍，或基線HBV DNA 陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或 HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性。5 .病毒學(xué)突破：核苷（酸）類似物（NAs ）治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況 下，HBV DNA水平比治療中最低值升高 10倍，或HBV DNA陰性又轉(zhuǎn) 為陽性，可有或無 ALT升高。6 .

4、耐藥：在抗病毒治療過程中，檢測到與HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥。體外實(shí)驗(yàn)顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為 表型耐藥；針對(duì)1種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外I種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥；至少對(duì)2種不同類別的NAs耐藥，稱為多重耐藥。7 . B淋巴細(xì)胞消減：外周血B淋巴細(xì)胞低于白細(xì)胞總數(shù)的1%，或低于淋巴細(xì)胞總數(shù)的 3%，即低于外周血B淋巴細(xì)胞的正常低限。8 . B淋巴細(xì)胞恢復(fù)：外周血B淋巴細(xì)胞白細(xì)胞總數(shù)的1%，或淋巴細(xì)胞總數(shù)的3%，即超過 外周血B淋巴細(xì)胞的正常低限。二、淋巴瘤治療中的HBV再激活研究表明慢性HBV感染會(huì)顯著增加包括彌漫大 B細(xì)胞淋巴

5、瘤（DLBCL） 在內(nèi)的NHL患病風(fēng)險(xiǎn)，且合并 HBV感染的DLBCL患者有獨(dú)特的臨床和 組學(xué)特征，提示HBV感染能促進(jìn)DLBCL等NHL的發(fā)生。在我國，9%30% 的NHL （包括25%的DLBCL）患者為 HBV慢性感染者，20%44% 的 DLBCL患者為乙型肝炎康復(fù)者。 HBV感染在NHL，尤其是DLBCL患者 中的發(fā)生率明顯高于其他腫瘤患者，相應(yīng)的，NHL患者在治療后會(huì)有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生HBV再激活。HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)隨患者HBV血清學(xué)狀況和治療方式的不同而異。HBsAg陽性和HBV DNA陽性是HBV再激活的病毒學(xué)危險(xiǎn)因素。 接受造 血干細(xì)胞移植或化學(xué)免疫治療（包括利妥昔單抗和糖皮質(zhì)

6、激素的化療方 案）的HBV慢性感染者和乙型肝炎康復(fù)者是發(fā)生HBV再激活的高危人群。由于利妥昔單抗可誘導(dǎo)持續(xù)的B細(xì)胞消減和體液免疫缺陷，在接受化學(xué)免疫治療的B-NHL 患者中，21%60% 的HBV慢性感染者和 2%41.5% 的乙型肝炎康復(fù)者會(huì)發(fā)生 HBV再激活。隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，在這些 接受化學(xué)免疫治療的血液腫瘤患者中，預(yù)防性使用NAs能將HBV慢性感染者和乙型肝炎康復(fù)者病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)降至2.1%6.6% o三、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的HBV再激活CAR-T細(xì)胞治療可以誘導(dǎo)持久的 B淋巴細(xì)胞消減。在CTL019治療有效的 DLBCL患者中，B淋巴細(xì)胞恢復(fù)的中位時(shí)間為回輸后6.7個(gè)月。因

7、此，CAR-T細(xì)胞治療同樣是誘發(fā) HBV再激活的高危因素。國內(nèi)外多個(gè)中心報(bào) 道了 HBV慢性感染和乙型肝炎康復(fù)者在接受抗CD19、CD22或BCMACAR-T細(xì)胞治療后發(fā)生HBV再激活的病例。這些患者可表現(xiàn)為無癥狀性 HBV DNA拷貝數(shù)升高或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝炎癥狀，甚 至因暴發(fā)性肝衰竭而死亡。 HBV再激活多發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后6個(gè) 月內(nèi)，但也有在CAR-T輸注后16個(gè)月發(fā)生再激活的報(bào)道。對(duì) HBV慢性感染者，即便在CAR-T細(xì)胞治療中預(yù)防性使用包括恩替卡韋（ETV）在內(nèi)的NAs，仍有5.3%20%的病例發(fā)生HBV再激活。大多僅表現(xiàn)為無癥狀 的HBV DNA拷貝數(shù)升高

8、，肝炎的風(fēng)險(xiǎn)約為 5.3%。對(duì)乙型肝炎康復(fù)者， HBV再激活發(fā)生在3.4%16.7%未接受NAs預(yù)防的乙型肝炎康復(fù)者中， 但能被NAs及時(shí)控制。預(yù)防性使用 NAs可能會(huì)降低CAR-T細(xì)胞治療相 關(guān)的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)。但過早停用NAs能激活HBV，嚴(yán)重者造成暴發(fā)性 肝炎甚至肝衰竭。及時(shí)發(fā)現(xiàn)并重啟NAs治療，仍能有效控制病毒再激活。四、合并HBV感染對(duì)CAR-T細(xì)胞治療的影響動(dòng)物試驗(yàn)和大多數(shù)臨床研究表明，HBV感染并沒有影響CAR-T細(xì)胞的活性和臨床療效；沒有明顯升高CAR-T細(xì)胞治療中血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、IL-6 和C-反應(yīng)蛋白的水平；也沒有增加細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)

9、毒性綜合征的發(fā)生率或嚴(yán)重程度。因此，目前并沒有確切 的證據(jù)提示HBV感染會(huì)影響CAR-T細(xì)胞療法的安全性和有效性。五、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)HBV再激活的防治策略1 .預(yù)防HBV再激活的治療前篩查：應(yīng)仔細(xì)詢問擬行CAR-T細(xì)胞治療的血液腫瘤患者既往肝臟疾病史和用藥治療史。治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBV血清學(xué)標(biāo)志物（HBsAg、HBsAb和HBcAb ）、HBV DNA和肝功能（ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋 白、凝血酶原時(shí)間等）。對(duì)于既往抗腫瘤治療期間已預(yù)防性應(yīng)用NAs的患者，仔細(xì)詢問其既往 NAs使用情況及抗腫瘤期間肝功能和HBV-DNA狀況。2 . CAR-T相關(guān)HBV再激活的預(yù)防策略：HB

10、V慢性感染者和乙型肝炎康復(fù)者是發(fā)生CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)HBV再激活的高危人群。對(duì)于 HBV慢性感染者和HBV DNA陽性的乙型肝炎康復(fù) 者,應(yīng)預(yù)防性使用NAs （圖1） o對(duì)于HBV DNA陰性的乙型肝炎康復(fù)者， 可預(yù)防性使用NAs ;若未給予NAs預(yù)防，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測HBV再激活，及時(shí) 發(fā)現(xiàn)并治療可能發(fā)生的病毒激活（圖1 ） o對(duì)于HBV監(jiān)測依從性差的乙型肝炎康復(fù)者，建議進(jìn)行抗病毒預(yù)防。有研究指出HBsAb6.41 X103 IU/L的乙型肝炎康復(fù)者易發(fā)生 HBV再激活，對(duì)此類具 有危險(xiǎn)因素的乙型肝炎康復(fù)者同樣可以預(yù)防性使用NAs o此外，慢性乙型肝炎患者應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估其接受 CAR-T細(xì)胞治療的

11、風(fēng)險(xiǎn)，其NAs抗病毒治療 的療程、隨訪監(jiān)測和停藥原則應(yīng)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué) 會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）對(duì)于普通慢性乙型肝炎患者的診療建議。HBsAg | HBcAb 一按CART細(xì)胞 治療常規(guī)施訪CAR-T :嵌合抗原受體T細(xì)胞；NAs :核苷（酸）類似物 圖1 CAR-T相關(guān)HBV再激活的預(yù)防策略3 .預(yù)防性使用NAs的藥物選擇和療程：預(yù)防性NAs應(yīng)在預(yù)處理前1周給予（圖2），應(yīng)首選強(qiáng)效且低耐藥的 NAs， 包括ETV、富馬酸替諾福韋酯（TDF）或富馬酸丙酚替諾福韋（TAF ）。不建議使用拉米夫定（LAM ）或阿德福韋酯（ADV ）。對(duì)于曾經(jīng)使用過

12、LAM或替比夫定（LdT ）的HBV感染者，因易出現(xiàn)對(duì) ETV的耐藥，應(yīng)選擇無交叉耐藥的TDF或TAF預(yù)防（無交叉耐藥NAs的選擇可參考文獻(xiàn)）預(yù)處理化疔15細(xì)胞恢復(fù)I11111周12個(gè)月12個(gè)月NAsfiilfifr HBV44激活的監(jiān)測J NAs :核苷（酸）類似物。a若未預(yù)防性使用NAs，HBV再激活的監(jiān)測應(yīng) 持續(xù)至外周血B淋巴細(xì)胞恢復(fù)后12個(gè)月圖2預(yù)防性使用NAs和監(jiān)測HBV再激活的時(shí)程由于不同個(gè)體接受CAR-T細(xì)胞輸注后，B淋巴細(xì)胞消減持續(xù)的時(shí)間并不一 致，預(yù)防性使用NAs的療程應(yīng)取決于患者 B淋巴細(xì)胞消減持續(xù)的時(shí)間。 我們建議監(jiān)測患者外周血淋巴細(xì)胞亞群，當(dāng)出現(xiàn)外周血B淋巴細(xì)胞恢復(fù)后繼

13、續(xù)預(yù)防性使用NAs 12個(gè)月（圖2） o4 . HBV再激活的監(jiān)測與停藥：對(duì)于接受NAs預(yù)防的HBV慢性感染者和乙型肝炎康復(fù)者，應(yīng)每13個(gè)月監(jiān)測HBV DNA、HBV血清學(xué)標(biāo)志物和肝功能，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并應(yīng)對(duì) HBV再激活。HBV DNA定量采用實(shí)時(shí)定量 PCRo HBV再激活多發(fā)生在 CAR-T細(xì)胞輸注后6個(gè)月內(nèi)，在接受NAs預(yù)防期間，應(yīng)每月監(jiān)測1次上 述指標(biāo)，半年后每3個(gè)月監(jiān)測1次（圖2）o因有停用NAs半年內(nèi)發(fā)生 HBV再激活的案例，故在停用 NAs預(yù)防后仍應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測上述指標(biāo)，停用 NAs半年內(nèi)每1個(gè)月監(jiān)測1次，半年后每3個(gè)月監(jiān)測1次，直至停用NAs 后12個(gè)月（圖2） o對(duì)于未接受NAs

14、預(yù)防的乙型肝炎康復(fù)者，更應(yīng)積極采用上述監(jiān)測方法，直至外周血B淋巴細(xì)胞恢復(fù)后12個(gè)月。5 . HBV再激活的治療：若發(fā)生HBV再激活，應(yīng)在復(fù)核檢查結(jié)果的同時(shí)，立即啟動(dòng)或調(diào)整NAs治療。對(duì)未預(yù)防性使用NAs的患者，無論ALT是否升高，均應(yīng)立即啟動(dòng)NAs 治療（圖1），盡可能將HBV再激活控制在HBV DNA拷貝數(shù)上升的早 期無癥狀階段，以避免發(fā)展為 HBV相關(guān)肝炎，甚至因急性肝衰竭而危及 生命，即搶先治療。對(duì)已使用 NAs預(yù)防的患者，應(yīng)立即換用或聯(lián)用無交 叉耐藥的NAs治療（圖1），即挽救治療。采用ETV者換用TDF或TAF， 采用TDF或TAF者換用ETV，或2種藥物聯(lián)合使用（無交叉耐藥NAs的

15、 選擇可參考文獻(xiàn)）。此外，發(fā)生病毒性突破的患者，除上述治療外，還可進(jìn)行HBV耐藥突變檢測，尤其是既往對(duì)拉米夫定耐藥的患者，他們更易被誘導(dǎo)出對(duì)ETV交叉 耐藥的突變。建議咨詢肝病科醫(yī)師指導(dǎo)抗病毒治療方案。發(fā)生HBV相關(guān)肝炎或肝衰竭的患者，應(yīng)與淋巴瘤、其他病原、藥物或毒物、酒精、脂肪 肝、自身免疫和代謝性疾病等病因相鑒別，并與肝病科積極協(xié)作進(jìn)行治療。六、其他需要關(guān)注的問題我們需要評(píng)估患者年齡、系統(tǒng)性疾病和其他肝臟問題及其治療對(duì)HBV再激活的影響。對(duì)復(fù)雜病例，應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)、內(nèi)窺鏡和肝纖維化的檢查，以 全面評(píng)估包括肝硬化、門靜脈高壓在內(nèi)的治療風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)咨詢肝病科醫(yī) 師。應(yīng)結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果及患者依從性，綜合考慮患者 HBV再激活的危險(xiǎn)因素，采用合適的防治策略。我們需要做好患者教育，提高患者接受NAs預(yù)防和HBV再激活監(jiān)測的依從性，幫助醫(yī)師和患者及時(shí)識(shí)別NAs少見的不良反應(yīng)（腎功能不全、低磷性骨病、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等），避免不規(guī)范治療和長期 用藥導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)。此外，我國