莫尼塔投資現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)基因測(cè)序風(fēng)雨之后彩虹更美

1、塔行業(yè)研究專題研究塔行業(yè)研究2014 年 7 月 3 日星期四現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)基因測(cè)序，風(fēng)雨之后彩虹更美提示基因測(cè)序行業(yè)巨頭 Illumina 公司 3 月份宣布測(cè)序一個(gè)人類基因組的成本已可控制在 1000，這引起了國內(nèi)外資本市場(chǎng)對(duì)基因測(cè)序公司的追捧。二代基因測(cè)序在無創(chuàng)產(chǎn)前腫瘤個(gè)性化用藥領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景，陸續(xù)得到各國的保護(hù)和支持，而在個(gè)人基因測(cè)序領(lǐng)域的應(yīng)用仍然有很因素。我國在 NGS 應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)處于世界領(lǐng)先水平。報(bào)告摘要全球二代基因測(cè)序（NGS）應(yīng)用市場(chǎng)規(guī)模 200 億 60%：，腫瘤lNGS 是目前基因測(cè)序最主流的技術(shù)，根據(jù) Illumina 公司數(shù)據(jù)，全球 NGS的應(yīng)用市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)為 2

2、00 億，藥品研發(fā)和臨床應(yīng)用是增速最快的領(lǐng)域，增速超過 15%，腫瘤和個(gè)性化用藥是最有應(yīng)用前景的領(lǐng)域，市場(chǎng)規(guī)模 120 億。儀器與數(shù)據(jù)分析是基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈的 環(huán)節(jié)，龍頭公司積極向產(chǎn)業(yè)鏈 上下游延伸：NGS 儀器的生產(chǎn)具有很高的技術(shù)壁壘，目前全球市場(chǎng)由Illumina, Life 和 Roche 主導(dǎo)。位于中游的基因測(cè)序服務(wù)提供商提供的檢測(cè)結(jié)果取決于自身具有數(shù)據(jù)庫的大小和數(shù)據(jù)分析能力，隨著高通量測(cè)序儀的推出，數(shù)據(jù)分析能力成為行業(yè)發(fā)展的瓶頸。目前產(chǎn)業(yè)鏈上各龍頭公l馬冬凡 CFA司都是積極進(jìn)行上下游擴(kuò)展，構(gòu)建基因測(cè)序業(yè)鏈服務(wù)。dfma無創(chuàng)產(chǎn)前（NIPT）是目前市場(chǎng)化程度最高的臨床應(yīng)用，NIPTl目標(biāo)

3、市場(chǎng)有望超過 100 億元：全球范圍來看，NIPT 是目前市場(chǎng)化程度最高的 NGS 臨床應(yīng)用，隨著 NIPT 成本的下降和消費(fèi)者接受程度提高，趙 璐NIPT 的量有望達(dá)到 150 億元。過去 2 年和康兩家公司主導(dǎo)。我們樂觀估計(jì)lzhao的 NIPT 市場(chǎng)主要被華大基因和 保駕護(hù)航，基因測(cè)序臨床應(yīng)用服務(wù)將步入正軌：2014年 2 月， 發(fā)表文件首批lCFDA 和國內(nèi)基因測(cè)序的臨床應(yīng)用，3 月，通知各機(jī)構(gòu)可以進(jìn)行基因測(cè)序臨床試點(diǎn)的申報(bào)，6 月，個(gè)體化醫(yī)學(xué)試點(diǎn)。7 月初，CFDA 首次批準(zhǔn)華大基因的二代基因測(cè)序上市。中所提供的參考。報(bào)告根據(jù)國際和行業(yè)通行的準(zhǔn)則，以合法獲得這些，盡可能保證可靠、準(zhǔn)確

4、和完整，但并不保證報(bào)告所述的準(zhǔn)確性和完整性。本報(bào)告不能作為投資研究決策的依據(jù)，不能作為道義的、責(zé)任的和法律的依據(jù)或者憑證，無論是否已經(jīng)明示或者暗示。塔(上海)投資發(fā)展1We Go Further二代測(cè)序仍然是基因測(cè)序最主流的技術(shù)目前基因測(cè)序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代1：第一代DNA測(cè)序技術(shù)用的主要是1975年由（Sanger）和（Coulson）開創(chuàng)的鏈終止法。第二代DNA測(cè)序技術(shù)（NGS）目前使用最，以Roche公司的454技術(shù)、Illumina公司的Solexa，Hiseq技術(shù)和Life公司的Solid技術(shù)為標(biāo)志。第三代DNA技術(shù)（TGS）以PacBio公司的SMRT和OxfordNanopor

5、e Technologies的納米需進(jìn)行PCR擴(kuò)增。分子測(cè)序技術(shù)為代表，測(cè)序過程無NGS在5-10年內(nèi)仍然是基因測(cè)序的主流：NGS憑借其高通量、低成本和高準(zhǔn)確度取代第一代測(cè)序技術(shù)成為測(cè)序市場(chǎng)的主流。由于第三代DNA測(cè)序技術(shù)目前測(cè)序成本高和測(cè)序結(jié)果準(zhǔn)確度相對(duì)較低的市場(chǎng)化瓶頸，因此TGS儀器大規(guī)模商業(yè)化仍然需要較長的時(shí)間。NGS各環(huán)節(jié)對(duì)測(cè)序結(jié)果有重要影響：NGS測(cè)序流程樣本收集、基因提取、文庫構(gòu)建、基因測(cè)序和數(shù)據(jù)分析，各環(huán)節(jié)的準(zhǔn)確性對(duì)測(cè)序結(jié)果有重要影響，比對(duì)數(shù)據(jù)庫的規(guī)模直接影響數(shù)據(jù)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。圖表 1 基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展歷程70s90s020406081012一代測(cè)序二代測(cè)序三代測(cè)序數(shù)據(jù)來源：

6、學(xué)術(shù)，塔公司圖表 2 三代測(cè)序技術(shù)比較通量準(zhǔn)確度讀長成本代表機(jī)器生產(chǎn)廠商二代測(cè)序（NGS）高較高短200-500 bps低Illumina, LIFE Roche 454數(shù)據(jù)來源：學(xué)術(shù)，塔公司圖表 3 NGS 測(cè)序的操作流程測(cè)序最的環(huán)節(jié)，技術(shù)基本被 Illumina 和 Life文庫構(gòu)建樣本收集數(shù)據(jù)分析基因提取測(cè)序要求有大量的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行比對(duì)，技術(shù)要求 很高；目前準(zhǔn)確性提高的瓶頸二代測(cè)序特有步驟，基因測(cè)序的環(huán)節(jié)之一數(shù)據(jù)來源：學(xué)術(shù)，塔公司1.具體技術(shù)詳見附錄塔(上海)投資發(fā)展22014 年 7 月 3 日三代測(cè)序很高單次為 85%，可通 長高PACB SMRT（TGS）過多次進(jìn)行糾錯(cuò)100 kbO

7、xford Nanopore一代測(cè)序低高中高ABI/LIFE（Sanger）99.999%1000 bps現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序全球 NGS 應(yīng)用市場(chǎng)規(guī)模 200 億，腫瘤60%藥品研發(fā)和臨床應(yīng)用領(lǐng)域增速超過15%：隨著NGS儀器的普及，基因測(cè)序在科研、藥品研發(fā)和臨床領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。近年來，科研投入逐漸降低，增速減緩，而藥品研發(fā)和臨床領(lǐng)域的應(yīng)用均保持15%以上的增速。藥品研發(fā)領(lǐng)域制藥企業(yè)通過使用基因測(cè)序篩選適應(yīng)的群體，提高研發(fā)的效率；臨床應(yīng)用領(lǐng)域則遺傳病檢測(cè)（婚前檢測(cè)、胚胎植入前遺傳學(xué)、NIPT、新生兒?jiǎn)位蜻z傳病檢測(cè)、微缺失等）和化用藥指導(dǎo)等）。檢測(cè)（遺傳性腫瘤易感、腫瘤個(gè)性腫瘤是

8、最有前景的應(yīng)用領(lǐng)域：根據(jù)NGS儀器生產(chǎn)龍頭公司Illumina預(yù)測(cè)，NGS目前應(yīng)用市場(chǎng)總規(guī)模為200億，腫瘤領(lǐng)域60%，是最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。新興應(yīng)用即指?jìng)€(gè)人基因測(cè)序、司法鑒定、移植分型等目前較為小眾的應(yīng)用領(lǐng)域，市場(chǎng)規(guī)模估算為10億。圖表規(guī)模42012 年 NGS 儀器全球細(xì)分市場(chǎng)圖表 5位：億NGS 儀器全球市場(chǎng)增長率（單）醫(yī)院和第器購買量增速最快27儀門 遺傳病篩查 靶向用藥人類研究 高校學(xué)術(shù)研究和科研機(jī)構(gòu)（76.9%）醫(yī)院和第三方（7.6%）12制藥企業(yè)（3.8%）其他行業(yè)（3.8%） 藥品試驗(yàn)對(duì)象篩查 基因組學(xué) 司法鑒定 農(nóng)業(yè)生物學(xué)20122017數(shù)據(jù)來源：Markets and Mar

9、kets,塔公司數(shù)據(jù)來源：Markets and Markets,塔公司圖表 6 NGS 應(yīng)用領(lǐng)域NGS 市場(chǎng)規(guī)模（TAM）圖表7 易感 靶向用藥 微生物基因組學(xué) 農(nóng)業(yè)基因組學(xué)腫瘤120億生命科學(xué)50億遺傳病檢測(cè)20億新興應(yīng)用10億 婚前 孕前 產(chǎn)前 新生兒基因檢測(cè) 個(gè)人基因測(cè)序 司法鑒定 移植分型 其他新興應(yīng)用數(shù)據(jù)來源：Illumina,塔公司數(shù)據(jù)來源：Illumina,塔公司總量200 億總量12 億塔(上海)投資發(fā)展32014 年 7 月 3 日現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈分析：儀器與數(shù)據(jù)分析是環(huán)節(jié)產(chǎn)業(yè)鏈上游的儀器生產(chǎn)商技術(shù)壁壘最高：NGS儀器的生產(chǎn)商作為產(chǎn)業(yè)鏈的第一個(gè)環(huán)節(jié)

10、，是技術(shù)壁壘最高的環(huán)節(jié)， Illumina占有50%以上的市場(chǎng)份額。中游的第測(cè)序服務(wù)機(jī)構(gòu)是聯(lián)通產(chǎn)業(yè)鏈不同環(huán)節(jié)的橋梁，通過使用NGS儀器和生物分析為醫(yī)院、藥企和研究機(jī)構(gòu)提供第測(cè)序服務(wù)。數(shù)據(jù)分析是目前行業(yè)發(fā)展的瓶頸環(huán)節(jié)：Illumina推出HiSeq系列高通量測(cè)序儀后，終端的數(shù)據(jù)分析成為行業(yè)發(fā)展的瓶頸。由于數(shù)據(jù)庫是決定檢測(cè)比對(duì)結(jié)果準(zhǔn)確度和精確度的重要因提供商主要的競(jìng)爭(zhēng)壁壘之一。一，因此是數(shù)據(jù)分析目前產(chǎn)業(yè)鏈上各龍頭公司都在積極進(jìn)行上下游擴(kuò)展，構(gòu)建基因測(cè)序全 產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)：Illumina于2013年先后收購測(cè)序服務(wù)提供商Verinata和數(shù)供應(yīng)商N(yùn)extBio,華大基因也研發(fā)據(jù)分析的數(shù)據(jù)分析Hecat

11、e和Gaea等。由于儀器生產(chǎn)和數(shù)據(jù)分析是產(chǎn)業(yè)發(fā)展最的環(huán)節(jié)，只有具有儀器生產(chǎn)能力和數(shù)據(jù)分析能力的企業(yè)才能真正實(shí)現(xiàn)業(yè)鏈的整合。圖表 8 基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈第測(cè)序服務(wù)機(jī)構(gòu) Illumina Life Tech Roche CLC Bio (QIAGEN)NextBIO(Illumina) BiomattersBGI華大基因BGI 華大基因Macrogene千年基因Broad Institute in Cambridge 藥明&耗材供應(yīng)商生物分析提供商 醫(yī)院 制藥企業(yè)研究機(jī)構(gòu) 高校研究所數(shù)據(jù)來源：塔公司圖表 9 2013 年 NGS 儀器生產(chǎn)商全球市場(chǎng)份額Others1%Roche8%Illumi

12、na53%Life Tech38%數(shù)據(jù)來源：Illumina,塔公司塔(上海)投資發(fā)展42014 年 7 月 3 日現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序NIPT:采用與保險(xiǎn)公司合作的商業(yè)模式 NIPT選擇與保險(xiǎn)公司合作的商業(yè)模式：NIPT是NGS目前最成熟的商業(yè)化應(yīng)用。2013年，約完成30萬例NIPT檢測(cè)，的市場(chǎng)主要由4家測(cè)序服務(wù)商主導(dǎo)，歐洲則由一家獨(dú)占。由下表對(duì)比可以看出，主要的商業(yè)模式還是和保險(xiǎn)公司合作，參加指定保險(xiǎn)的客戶只要支付少量的費(fèi)用就可以進(jìn)行NIPT檢測(cè)。發(fā)達(dá)將NIPT定義為孕婦選擇項(xiàng)目：目前的四家機(jī)構(gòu)都通過了CAP和CLIA的認(rèn)證，并有兩家在申報(bào)IVD, PMA和FDA的認(rèn)方面，考慮到

13、NIPT的檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性仍然需要進(jìn)一步提證。升，現(xiàn)階段都不推薦將NIPT檢測(cè)、歐洲和作為取代血將NIPT作為孕婦清篩查的普篩檢測(cè)，但都選擇的項(xiàng)目。圖表10發(fā)達(dá)NIPT 市場(chǎng)現(xiàn)狀SequenomVerinata Health（Illumina 收購）Ariosa DiagnosticsNateraLifeCodexx德國、檢測(cè)技術(shù)高通量全基因組測(cè)序高通量全基因組測(cè)序數(shù)字靶向區(qū)域選擇及靶向區(qū)域測(cè)序基于 SNP 的靶向區(qū)域測(cè)序高通量全基因組測(cè)序收費(fèi)自費(fèi) $1700； 保險(xiǎn)與個(gè)人共擔(dān)（個(gè)人：$235k,opl;+ ?。?2900）自費(fèi) $1200； 保險(xiǎn)與個(gè)人共擔(dān)（個(gè)人：$200+健：$1200）自

14、費(fèi) $795,保險(xiǎn)與個(gè)人共擔(dān)： 個(gè)人：$95自費(fèi)：N/A保險(xiǎn)與個(gè)人共擔(dān)：直接向保險(xiǎn)公司繳納?。?1495自費(fèi)： 985 歐元CAP, CLIA 認(rèn)證；計(jì)劃提交IVD,PMA 申請(qǐng)CAP ,CLIA 認(rèn)證；計(jì)劃提交 IVD, PMA,FDA 申請(qǐng)CAP, CLIA 認(rèn)證CAP, CLIA 認(rèn)證IVDD 認(rèn)證監(jiān)管狀況數(shù)據(jù)來源：丁香通，塔公司圖表 12 2012 全球 NIPT 市場(chǎng)格局圖表 11 NIPT 全球市場(chǎng)（億）36.2其他16%歐洲19%65%620132019數(shù)據(jù)來源：Transparency，塔公司，數(shù)據(jù)來源：Transparency，塔公司，塔(上海)投資發(fā)展52014 年 7 月

15、 3 日周期8-10 天8-10 天8-10 天15 天10 個(gè)工作日檢測(cè)HiSeq2000HiSeq2000HiSeq2000HiSeq2000HiSeq2000平臺(tái)上2011.102012.32012.52012.122012.08市時(shí)間名MaterniT21VerifiHarmony PrenatalPanorama PrenatalPrenaTestTestTest現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序NIPT：前市場(chǎng)被兩家公司主導(dǎo)，商業(yè)模式有改進(jìn)空間 NIPT市場(chǎng)被兩家公司主導(dǎo)：在CFDA基因測(cè)序之前，的NIPT市場(chǎng)被和華大基因兩家公司主導(dǎo)，其中華大基因約和康占據(jù)40%的市場(chǎng)份額。各基因測(cè)序服

16、占據(jù)46%的市場(chǎng)份額，務(wù)商除了提供NIPT服務(wù)外，也提供單基因病、新生兒遺傳代謝疾 病、個(gè)人基因測(cè)序等服務(wù)，但目前只有NIPT市場(chǎng)化程度較高，其他檢測(cè)的市場(chǎng)接受程度普遍偏低。我國NIPT商業(yè)模式有改進(jìn)空間：目前基因測(cè)序服務(wù)商主要作為與醫(yī)院合作的第檢測(cè)機(jī)構(gòu)，客戶來源是合作醫(yī)院醫(yī)生的。由于NIPT的整個(gè)檢測(cè)流程對(duì)檢測(cè)的技術(shù)要求非常高，因此目前只有進(jìn)行NIPT的檢測(cè)，基因測(cè)序服務(wù)商通過極少數(shù)的三甲醫(yī)院可以給醫(yī)院提供試劑等耗材實(shí)現(xiàn)。一個(gè)較為理想的模式是基因測(cè)序檢測(cè)機(jī)構(gòu)，去除依賴中間醫(yī)院醫(yī)生引服務(wù)提供商作為的第完成NIPT的檢測(cè)。流的環(huán)節(jié)，圖表 13 公司覆蓋的相關(guān)服務(wù)N I P T胚胎植入前單基因病地

17、中海貧血新生兒耳聾新兒傳謝病生遺代疾乳腺癌腫 瘤基 因檢測(cè)心腦個(gè)全因人基組染體缺微復(fù)色微失重基因檢測(cè)檢測(cè)YYY和康YYYY致源YYYY千年基因數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)，塔公司圖表 14 2013 年NIPT 市場(chǎng)格局圖表15NIPT 商業(yè)模式作為與醫(yī)院合作的檢測(cè)，需要其他7%安達(dá)7%華大基因46%將儀器投放到醫(yī)院，收取試劑等耗材和康40%作為的第檢測(cè)，不需要與醫(yī)院合作（目前還沒有，未來可市場(chǎng)總量：30數(shù)據(jù)來源：和康，塔公司數(shù)據(jù)來源：塔公司塔(上海)投資發(fā)展62014 年 7 月 3 日能的主要方向）的費(fèi)用醫(yī)生（目前主流商業(yè)模式）愛健生物YYYY安達(dá)YYYYYYY華大醫(yī)學(xué)YYYYY現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研

18、究基因測(cè)序NIPT：目標(biāo)市場(chǎng)樂觀估計(jì)超過 100 億元，CFDA 的認(rèn)證牌照有可能改變市場(chǎng)格局 NIPT市場(chǎng)規(guī)模或有望超過100億元：目前參與NIPT檢測(cè)的2類人群，即通過血清篩查結(jié)果顯示為陽性的孕婦和部分高齡產(chǎn)婦。在成本降到足夠低和保險(xiǎn)制度完善的理想狀況下，NIPT有希望取代血清篩查成為所有孕婦必須接受的產(chǎn)前普篩項(xiàng)目，即達(dá)到每年157億元的市場(chǎng)規(guī)模。CFDA的認(rèn)證牌照和數(shù)據(jù)庫資源是業(yè)內(nèi)公司主要的競(jìng)爭(zhēng)壁壘：暫時(shí)還沒有掌握NGS測(cè)序儀的技術(shù)，CFDA的認(rèn)證牌照和公司已經(jīng)擁有的數(shù)據(jù)庫資源是行業(yè)內(nèi)公司的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。由于儀器對(duì)試劑的相對(duì)封閉性以及實(shí)驗(yàn)過程對(duì)試劑的決定性作用，試劑銷售收入仍將是現(xiàn)有儀器生產(chǎn)

19、商主要利潤來源，其他公司暫時(shí)很難搶占試劑的市場(chǎng)份額。CFDA的認(rèn)證牌照有可能改變市場(chǎng)格局：2014年7月2日，CFDA首次批準(zhǔn)華大基因的第二代基因測(cè)序上市，基因的檢測(cè)試劑盒也于6月19日進(jìn)入可拿到創(chuàng)新醫(yī)療器械創(chuàng)新醫(yī)療器械特批綠色通道，預(yù)計(jì)7月下旬即證，而和康的還未進(jìn)入醫(yī)療器械分類流程。圖表 16NIPT 市場(chǎng)規(guī)模估算無NIPT的市場(chǎng)市場(chǎng)現(xiàn)狀未來理想狀態(tài)數(shù)據(jù)來源：塔公司圖表 17NIPT 市場(chǎng)規(guī)模預(yù)估假設(shè)條件NIPT 檢測(cè)單價(jià)（RMB）非高齡產(chǎn)婦非高齡產(chǎn)婦參與率高齡產(chǎn)婦高齡產(chǎn)婦參與率目標(biāo)市場(chǎng)份額（億元）（）（）中性1500147520%16460%59樂觀：檢測(cè)單價(jià)降低，積極推廣，保險(xiǎn)可以部分覆

20、蓋，NIPT 成為取代血清篩查的普篩項(xiàng)目中性：檢測(cè)單價(jià)降低，NIPT 滲透率提高悲觀：維持現(xiàn)狀，NIPT 仍然是高齡產(chǎn)婦和血清篩查顯示高危人群使用的檢測(cè)數(shù)據(jù)來源：，塔公司塔(上海)投資發(fā)展72014 年 7 月 3 日悲觀300014751%16410%9樂觀1500147560%164100%157羊水穿刺（0.5%率）羊水穿刺（0.5%率）NIPT（檢出率：99.6%）陽性羊水穿刺（0.5%率）NIPT（檢出率：99.6%）陽性少數(shù)孕婦和部分高齡產(chǎn)婦血清篩查（檢出率：60%）陽性血清篩查（檢出率：60%）陽性所有孕婦多數(shù)孕婦和部分高齡產(chǎn)婦65%的孕婦現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序腫瘤個(gè)性化用

21、藥，NGS 應(yīng)用的新藍(lán)海腫瘤個(gè)性化用藥應(yīng)用前景廣闊：腫瘤個(gè)性化用藥即依靠的伴侶診斷試劑盒實(shí)現(xiàn)分子靶向療效檢測(cè)、化療療效檢測(cè)以及化療藥，根據(jù)Bayer Healthcare物毒性檢測(cè)。我國每年約有300死于統(tǒng)計(jì)，普通治療只能對(duì)25%的人起到很治療效果，而個(gè)性化治療的使用人群進(jìn)行了初步是誘發(fā)腫瘤的基因進(jìn)行靶向用藥，對(duì)篩選，大大提高治愈率，是腫瘤患者的。截至目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了約20個(gè)的伴侶試劑盒的應(yīng)用。將NGS用于伴侶試劑盒的檢測(cè)可以得到更有效的結(jié)果：與傳統(tǒng)的伴侶試劑盒檢測(cè)相比，NGS檢測(cè)全面、能輔助醫(yī)生做出正確的決策，可以更的護(hù)理和預(yù)后。與大型藥企合作是NGS應(yīng)用推廣的必經(jīng)之路：目前的伴侶試劑

22、盒是目標(biāo)的研發(fā)商或者其他大型藥企主導(dǎo)研發(fā)的，研發(fā)方可以決定伴侶試劑盒使用的檢測(cè)技術(shù)甚至可以指定專有的檢測(cè)機(jī)構(gòu)。圖表18可以進(jìn)行個(gè)性化用藥的腫瘤列表數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，塔公司圖表 19患病率以及率（2012）806040200發(fā)數(shù)（每十）（每十）數(shù)據(jù)來源：WHO，塔公司塔(上海)投資發(fā)展82014 年 7 月 3 日腫瘤類型相關(guān)基因用藥指導(dǎo)腫瘤類型相關(guān)基因用藥指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌EGFR 基因突變、骨髓增殖性疾病JAK2 基因 V617F 突變?cè)撏蛔儥z測(cè)可用于骨髓增生性疾病ROS1 基因重組克唑替尼 乳HER2赫ALK-EML4克唑替尼EGFRC-MET 基因擴(kuò)增、 凱耐藥腎癌VEGFR,PDGFR

23、貝伐單抗、PIK3CA 基因 5中突變、 凱耐藥胃癌HER-2, VEGFR, PTEN,PDGFR曲妥珠單抗、貝伐單 抗、替尼、西妥昔單抗非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌KRAS 基因 7 種突變愛必妥、單抗、食道癌C-Kit, K-ras, B-raf, EGFR, VEGFR替尼、西妥昔單抗、貝伐單抗結(jié)直腸癌、甲BRAF 基因V600E 突變肝癌VEGFR,PDGFR貝伐單抗、狀、肺癌胃腸間質(zhì)瘤PDGFRA 基因D842V 突變格列衛(wèi)宮頸癌VEGFR貝伐單抗C-KIT 基因D816V 突變格列衛(wèi) 胰K-ras，B-raf厄洛替尼白血病BCR-ABL 基因T3151 突變格列衛(wèi) 癌HER-2， VE

24、GFR,CYP2D6*10曲妥珠單抗、貝伐單抗、他芬現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序個(gè)人基因測(cè)序：人類站在“”的門檻上醫(yī)學(xué)觀念轉(zhuǎn)變，人類站在“”的門檻上：目前主流的醫(yī)學(xué)觀念逐漸由“治療”向“預(yù)防”轉(zhuǎn)變，消費(fèi)者通過完成自身的基因組測(cè)序，可以得到全部的遺傳，進(jìn)而得到某些疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，消費(fèi)者可以根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，調(diào)整低患病風(fēng)險(xiǎn)。的生活飲食習(xí)慣，降個(gè)人基因測(cè)序流程趨向簡(jiǎn)單，價(jià)格降低：23andme的DNA測(cè)序訂購流程非常簡(jiǎn)單，消費(fèi)者只需網(wǎng)上下訂單，幾天后就可以收到公司的DNAKit，其中一個(gè)專有的條形碼和樣本收集器，消費(fèi)者準(zhǔn)確自己的條形碼并將唾液樣本郵寄到公司，經(jīng)過3-4周的測(cè)序時(shí)間，消費(fèi)者即可以得到的

25、健康報(bào)告。前該業(yè)務(wù)價(jià)格已下降到99。個(gè)人基因測(cè)序尚需規(guī)范：2013年底，F(xiàn)DA了全球DNA測(cè)序最負(fù)盛名的公司23andMe的業(yè)務(wù)。截至2013年9月，23andMe 已經(jīng)積累了70的基因數(shù)據(jù)庫，是一筆非常寶貴的資源。但該公司的個(gè)人基因測(cè)序業(yè)務(wù)一直都飽受爭(zhēng)議，一方面測(cè)序結(jié)果只能給出某些疾病的患病概率，而非結(jié)果，結(jié)果的準(zhǔn)確性直接影響到消費(fèi)者的生活，測(cè)序的結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致基因；另一方面，個(gè)人基因測(cè)序業(yè)務(wù)在很大程度上會(huì)影響到保險(xiǎn)公司的利益，患病概率高的消費(fèi)者會(huì)有性的進(jìn)行投保。因此個(gè)人基因測(cè)序業(yè)務(wù)的發(fā)展仍有很的因素。圖表 20 23andme 公司個(gè)人基因測(cè)序業(yè)務(wù)訂購流程數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，塔公司圖表 2

26、1 Viaguard 公司提供的服務(wù)數(shù)據(jù)來源：公司官網(wǎng)，塔公司塔(上海)投資發(fā)展92014 年 7 月 3 日現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序保駕護(hù)航，基因測(cè)序臨床服務(wù)將步入正軌頻繁出臺(tái)，提高基因測(cè)序行業(yè)準(zhǔn)入門檻：2014年1月，CFDA明確規(guī)定基因分析儀為第三類醫(yī)療器械。在2014年2月基因測(cè)序。醫(yī)療獲得CFDA服務(wù)后，3月，表示機(jī)構(gòu)可以進(jìn)行試點(diǎn)申報(bào)和儀器器械監(jiān)督管理?xiàng)l例中指出進(jìn)口的第三類醫(yī)療器械認(rèn)證的前提是獲得生產(chǎn)（如FDA）的認(rèn)證，而現(xiàn)有測(cè)序儀只有MiSeq通過了FDA的認(rèn)證，因此其他進(jìn)口儀器只能通過與國內(nèi)公司合作貼牌生產(chǎn)才可以推廣，或者在批準(zhǔn)的試點(diǎn)機(jī)構(gòu)使用。6月，首批個(gè)體化醫(yī)學(xué)試點(diǎn)，旨在協(xié)

27、助對(duì)新的醫(yī)行業(yè)行上市。學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證、評(píng)價(jià)及先期試行，制定為。7月初，CFDA首次批準(zhǔn)華大基因的二代基因測(cè)序NIPT通過或地區(qū)主管機(jī)構(gòu)認(rèn)證，但仍不批準(zhǔn)NIPT完全發(fā)達(dá)取代血清篩查：NIPT應(yīng)用的公司無創(chuàng)產(chǎn)前、意大利、等發(fā)達(dá)均批準(zhǔn)，如2014年2月12日，紐約州正式授予Ariosa證，但如果未來考慮將NIPT替代目前傳，需要臨床驗(yàn)證證明NIPT作為一線篩查統(tǒng)篩查的可行性，并且需要對(duì)其進(jìn)行衛(wèi)生FDA批準(zhǔn)了約20種學(xué)分析。試劑盒的市場(chǎng)化應(yīng)用：截至2014年的伴侶初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了約20種的伴侶試劑盒的應(yīng)用，要求在使用某些腫瘤治療之前，一定要使用配套的伴侶試劑盒。個(gè)人基因測(cè)序尚沒有得到支持：FDA于

28、2013年底了23andme的個(gè)人基因測(cè)序服務(wù)，暢通時(shí)間目前仍是未知數(shù)，其他地區(qū)也沒有出臺(tái)相應(yīng)的支持。圖表 22基因測(cè)序行業(yè)相關(guān)時(shí)間頒發(fā)部門相關(guān)文件相關(guān)內(nèi)容2014.01CFDA關(guān)于基因分析儀等3 個(gè)規(guī)定基因分析儀為第三類醫(yī)療器械界定2014.02CFDA 和關(guān)于加強(qiáng)臨床使用基因測(cè)序基因測(cè)序相關(guān)的臨床服務(wù)相關(guān)和技術(shù)管理2014.03 關(guān)于開展高通量技通知各機(jī)構(gòu)可以進(jìn)行試點(diǎn)申報(bào)術(shù)臨床應(yīng)用試點(diǎn)申報(bào)工作和儀器2014.03CFDA醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例 進(jìn)口的第三類醫(yī)療器械需要原（2014 年 6 月開始實(shí)行）產(chǎn)國主管部門的認(rèn)證2014.06 “衛(wèi)生計(jì)生委個(gè)體化首批試點(diǎn)醫(yī)科大醫(yī)學(xué)檢測(cè)試點(diǎn)”學(xué)第一附屬醫(yī)

29、院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所、檢驗(yàn)所等三家醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)2014.07CFDA第二代基因測(cè)序上市批準(zhǔn)批準(zhǔn)華大基因的第二代基因測(cè)序上市數(shù)據(jù)來源：互聯(lián)網(wǎng)，塔公司塔(上海)投資發(fā)展102014 年 7 月 3 日現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序基因測(cè)序應(yīng)用市場(chǎng)：風(fēng)雨之后，彩虹更美 基因測(cè)序服務(wù)處于世界領(lǐng)先水平：服務(wù)商還是依賴國外的儀器和耗材，但在應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)處于世界領(lǐng)先水平，華大基因是全球最大的基因組學(xué)研究中心，其子公司華大醫(yī)學(xué)在全球具有14個(gè)NGS，是唯一實(shí)現(xiàn)全球覆蓋的NGS基因的科研實(shí)力，在NIPT領(lǐng)域與服務(wù)提供商。的Sequenom齊頭和康憑借并進(jìn)，檢測(cè)所需時(shí)間以及檢測(cè)準(zhǔn)確度等指標(biāo)均處于行業(yè)領(lǐng)先地位。

30、處于產(chǎn)業(yè)鏈不同環(huán)節(jié)的企業(yè)積極研發(fā)創(chuàng)新，提升的競(jìng)爭(zhēng)力：華大基因于2013年3月收購基因測(cè)序儀生產(chǎn)公司CompleteGenomics（CG），以降低對(duì)Illumina等上游和耗材生產(chǎn)商的依合作，已于今年5月份推出第二代基因測(cè)序儀賴；紫鑫藥業(yè)與的樣機(jī)，盡管距離市場(chǎng)化應(yīng)用還有一段距離，但這表示我國已經(jīng)具備了一定的研發(fā)能力；目前以NIPT檢測(cè)為主營業(yè)務(wù)的和康公司則積極研發(fā)新生兒?jiǎn)位蜻z傳病的檢測(cè)的檢測(cè)領(lǐng)域。，希望能將NGS技術(shù)應(yīng)用到技術(shù)壁壘、先發(fā)優(yōu)勢(shì)和支持是基因測(cè)序服務(wù)公司發(fā)展的三把利器：目前國內(nèi)基因測(cè)序服務(wù)商主要的商業(yè)模式還是同醫(yī)院合作，借助醫(yī)生，因此先發(fā)優(yōu)勢(shì)決定了公司可以占據(jù)的市場(chǎng)份額。NGS的數(shù)

31、據(jù)分析環(huán)節(jié)需要有足夠的比對(duì)數(shù)據(jù)庫和精巧的數(shù)據(jù)分析算法，同時(shí)由于基因數(shù)據(jù)庫，因此有和人的人種不同，并不能直接使用的種基因數(shù)據(jù)積累的公司具有很強(qiáng)的先發(fā)優(yōu)支持也是不容忽視的因素，獲得NGS臨床應(yīng)用資歷認(rèn)證是提勢(shì)。供基因測(cè)序服務(wù)的前提條件。 的NGS應(yīng)用，風(fēng)雨之后彩虹才更美：從全球范圍來看，NGS已經(jīng)成熟應(yīng)用在NIPT和腫瘤個(gè)性化用藥檢測(cè)領(lǐng)域，這兩方面的應(yīng)用在美國都已經(jīng)得到了FDA的批準(zhǔn)， CFDA自2月NIPT后，7月份批準(zhǔn)華大醫(yī)療第二代基因測(cè)序上市，其他公司還在申請(qǐng)中。而其他領(lǐng)域的應(yīng)用仍然處于起步階段，離市場(chǎng)化還有一段距離。圖表 23 NGS 臨床應(yīng)用服務(wù)發(fā)展周期數(shù)據(jù)來源：塔公司塔(上海)投資發(fā)展

32、112014 年 7 月 3 日腫瘤檢測(cè)單基因疾病檢測(cè) NIPT人類胚胎植入前基因 腫瘤個(gè)性化治療檢測(cè)研發(fā)期導(dǎo)入期成長期成熟期期現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序附錄：三代基因測(cè)序-第一代基因測(cè)序第一代基因測(cè)序以Sanger法（雙脫氧鏈終止法）的出現(xiàn)為標(biāo)志， 基于Sanger原理的熒光自動(dòng)測(cè)序技術(shù)和雜交測(cè)序技術(shù)。雙脫氧鏈終止法原理：核酸模板在DNA聚合酶、引物、4 種單脫氧核苷三磷酸 ( d NTP，其中的一種用放射性P32標(biāo)記 )條件下時(shí)，在四管反應(yīng)系統(tǒng)中分別按比例引入4種雙脫氧核苷三磷 ( dd NTP )，因?yàn)殡p脫氧核苷沒有3-O H，所以只要雙脫氧核苷摻入鏈的末端，該鏈就停止延長，若鏈端摻入

33、單脫氧核苷，鏈就可以繼續(xù)延長。如此每管反應(yīng)體系中便以各自的雙脫氧堿基為3端的一系列長度不等的核酸片段。反應(yīng)終止后，分4個(gè)泳道進(jìn)行凝膠電 泳，分離長短不一的核酸片段，長度相鄰的片段相差一個(gè)堿基。經(jīng)過放射自顯影后，根據(jù)片段3端的雙脫氧核苷，便可依次閱讀段的堿基排列順序。熒光自動(dòng)測(cè)序技術(shù)：基于Sanger 原理，用熒光標(biāo)記代替同位素標(biāo)記，并用成像系統(tǒng)自動(dòng)檢測(cè)，從而提高了D NA測(cè)序的速度和準(zhǔn)確性。雜交測(cè)序技術(shù)：利用 DNA雜交原理, 將一系列已知序列的單鏈寡核苷酸片段固定在基片上, 把待測(cè)的 DN A 樣品片段變性后與其雜交。片圖表 24 Sanger 測(cè)序原理圖數(shù)據(jù)來源：互聯(lián)網(wǎng)，塔公司塔(上海)投

34、資發(fā)展122014 年 7 月 3 日現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序附錄：三代基因測(cè)序-第二代基因測(cè)序LIFE Solid平臺(tái)測(cè)序原理：鏈接酶法SOLiD使用鏈接法測(cè)序獲得基于“雙堿基編碼原理”的SOLiD顏色編碼序列，隨后的數(shù)據(jù)分析比較原始顏色序列與轉(zhuǎn)換成顏色編碼的reference序列，把SOLiD顏色序列定位到reference上，同時(shí)校正測(cè)序發(fā)現(xiàn)潛在SNP位點(diǎn)。錯(cuò)誤，并可結(jié)合原始顏色序列的質(zhì)量LIFE ION系列測(cè)序原理： DNA聚合酶以單鏈DNA為模板，按堿基互補(bǔ)原理，互補(bǔ)的DNA鏈。DNA鏈每延伸一個(gè)堿基時(shí)，就會(huì)一個(gè)質(zhì)子，導(dǎo)致局部PH變化。PH變化能夠被IS-FET場(chǎng)效應(yīng)管感應(yīng)引起電

35、流的變化，最終電流信號(hào)，讀出ATGC的測(cè)序序列。Life Technologies 公司于2010年收購Ion Torrent并于2010年推出IONProton。由于基于SOLiD平臺(tái)的新點(diǎn)會(huì)集中在ION平臺(tái)上。較少，Life表示未來的研發(fā)重Life Technologies 于2013年被Thermo Fisher收購。圖表 25 SOLiD 測(cè)序原理圖數(shù)據(jù)來源：學(xué)術(shù)，塔公司圖表 26 ION 測(cè)序流程圖數(shù)據(jù)來源：學(xué)術(shù)，塔公司塔(上海)投資發(fā)展132014 年 7 月 3 日現(xiàn)代醫(yī)療服務(wù)專題研究基因測(cè)序附錄：三代基因測(cè)序-第二代基因測(cè)序第二代基因測(cè)序技術(shù)以高通量低成本著稱：Roche 45

36、4測(cè)序儀（GS FLX Titanium System）：焦磷酸測(cè)序原理Roche測(cè)序儀使用了一種叫做“Pico TiterPlate”（PTP）的平板，它含有160多萬個(gè)由光纖組成的孔，載有化學(xué)發(fā)光反應(yīng)所需的各種酶和底物。測(cè)序開始時(shí)，放臵在四個(gè)單獨(dú)的試劑瓶里的四種堿基，依照T、A、C、G的順序依次循環(huán)進(jìn)入PTP板，每次只進(jìn)入一個(gè)堿基。如果發(fā)生堿基配對(duì)，就會(huì)一個(gè)焦磷酸。這個(gè)焦磷酸在各種酶的作用下，經(jīng)過一個(gè)化熒光素，同時(shí)反應(yīng)和一個(gè)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)，最終將熒光素氧化成氧出光信號(hào)。此反應(yīng)出的光信號(hào)實(shí)時(shí)被儀器配臵的高靈敏度CCD捕獲到。有一個(gè)堿基和測(cè)序模板進(jìn)行配對(duì)，就會(huì)捕獲到一分子的光信號(hào)；由此一一對(duì)應(yīng)，