02變更控制—周宏義

1、變 更 控 制 周宏義內(nèi) 容 為什么對變更要進(jìn)行控制？ 范圍 流程 實(shí)施要點(diǎn) 變更控制過程常見問題 風(fēng)險評估沒有或不充分 行動未按期完成，變更不能按期關(guān)閉， 產(chǎn)品不能放行 新物料誤用于未驗(yàn)證過的產(chǎn)品 變更未關(guān)閉，相關(guān)產(chǎn)品已放行 變更行動考慮不全 穩(wěn)定性研究未進(jìn)行或過多 太多的變更 為什么對變更要進(jìn)行控制？ 所有潛在影響物料、產(chǎn)品質(zhì)量的變更應(yīng)予 控制，保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性不 會因變更受到影響。 確保變更符合法律、法規(guī)要求。 產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期里所有變更應(yīng)能有 效追溯。 確保變更涉及的質(zhì)量、經(jīng)營、安全環(huán)境與 健康可能引發(fā)的風(fēng)險進(jìn)行評估和管理。 變更控制的定義 定義：為了改進(jìn)之目 的而提出

2、的對藥品生 產(chǎn)和管理全過程的某 項(xiàng)內(nèi)容的變化。 最重要的質(zhì)量管理系 統(tǒng)之一，貫穿藥品生 產(chǎn)的整個生命周期， 與企業(yè)內(nèi)各管理系統(tǒng) 緊密的聯(lián)系 。 中國新版GMP關(guān)于變更控制 第四節(jié) 變更控制 企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變 更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的 變更應(yīng)在得到批準(zhǔn)后方可實(shí)施。 應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、 檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生 產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn) 和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。 任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。 企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影

3、 響的程度將變更分類（如主要、次要變更）。判斷變 更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué) 依據(jù)。 中國新版GMP關(guān)于變更控制 第四節(jié) 變更控制 任何與本規(guī)范有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由 質(zhì)量管理部門評估、審核和批準(zhǔn)，制訂變更實(shí)施的 計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工，并監(jiān)督實(shí)施。變更實(shí) 施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工 藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其它影響藥品質(zhì)量的主要因 素時，還應(yīng)對變更實(shí)施后最初至少三個批次的藥品 質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更可能影響藥品的有效期， 則質(zhì)量評估還應(yīng)包括對變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行 穩(wěn)定性考察。 變更控制管理 變更控制系統(tǒng)負(fù)責(zé)人 變更申請

4、人 變更實(shí)施人 質(zhì)量部 變更評估小組 技術(shù)與法規(guī)評估小組 變更控制的范圍 所有有計(jì)劃的變更-對GMP，產(chǎn)品質(zhì)量，安 全性、有效性、穩(wěn)定性、安全環(huán)境與健康及 驗(yàn)證狀態(tài)有潛在影響 有計(jì)劃的變更需事先批準(zhǔn) 分類，制定變更行動檢查單 - 文件 - 供應(yīng)商 - 產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)處方及批記錄 - 設(shè)施與設(shè)備 - 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法 - 產(chǎn)品包裝材料 - 生產(chǎn)場所 - 組織結(jié)構(gòu) 變更控制的范圍：例 生產(chǎn)地點(diǎn)或供應(yīng)途徑 生產(chǎn)處方及批記錄 檢測方法、穩(wěn)定性草案，產(chǎn)品或物料的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn),SOP等體系文件 清潔方法及流程 各類物料、產(chǎn)品、臨床研究用藥的變化，包 括其標(biāo)簽及供應(yīng)商的變化 高效空氣過濾系統(tǒng)、水系統(tǒng)、蒸汽系

5、統(tǒng)、壓 縮空氣系統(tǒng)及真空系統(tǒng) 生產(chǎn)、檢測、控制用設(shè)備（包括廠房設(shè)施） 變更控制的范圍：例 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，包括硬件、軟件及其相關(guān)數(shù)據(jù) 計(jì)量允差及周期 控制策略及設(shè)計(jì)空間 購買新設(shè)備，替換已有的設(shè)備,實(shí)驗(yàn)室設(shè)備或零部 件 ,但不包括"完全相同" 安裝新的管路、閥門、熱交換器、泵、電子儀器 設(shè)備 已安裝的儀器設(shè)備以及相關(guān)廠房設(shè)施的移位 報廢陳舊的設(shè)備 重大組織結(jié)構(gòu)變化 有計(jì)劃的變更都需要事先批準(zhǔn)嗎？ STEP 1 提出變更申請 STEP 2 評估變更申請 流 STEP 3 實(shí)施變更 關(guān)鍵點(diǎn) 是否符合變更控制 范圍 關(guān)鍵點(diǎn) 確定批準(zhǔn)層級及行 動計(jì)劃 關(guān)鍵點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 變更相關(guān)物料產(chǎn) 品

6、不能放行 程 STEP 4 變更用于常規(guī)生產(chǎn) STEP 5 系統(tǒng)回顧 確保按批準(zhǔn)的行動計(jì) 劃實(shí)施變更 關(guān)鍵點(diǎn) 確保結(jié)果滿足接收標(biāo) 準(zhǔn)，相關(guān)產(chǎn)品放行 關(guān)鍵點(diǎn) 年度變更控制系統(tǒng) 有效性回顧 流程1提出申請 STEP 1 提出變更申請 變更申請人 - 確保符合變更范圍 - 目前狀況 - 目標(biāo)狀況 - 風(fēng)險評估 - 如成本高，效益評估 STEP 2 評估變更申請 關(guān)鍵點(diǎn) 是否符合變更控 制范圍 關(guān)鍵點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 以往有無類似 變更 確定批準(zhǔn)層級 STEP 3 實(shí)施變更 關(guān)鍵點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 確保按批準(zhǔn)的行動 計(jì)劃實(shí)施變更 變更相關(guān)物料產(chǎn) 品不能放行 STEP 4 變更用于常規(guī)生 產(chǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 確保結(jié)果滿足接收標(biāo)

7、準(zhǔn) ，相關(guān)產(chǎn)品放行 關(guān)鍵點(diǎn) STEP 5 系統(tǒng)回顧 年度變更控制系 統(tǒng)有效性回顧 流程2評估 STEP 1 提出變更申請 確定批準(zhǔn)層級 - 主要變更 - 次要變更 確定詳細(xì)行動方案 確定是否進(jìn)行變更 后評估 變更申請批準(zhǔn)無論 哪個層級的變更， 都應(yīng)進(jìn)行環(huán)境健康 安全方面的評估 STEP 2 評估變更申請 關(guān)鍵點(diǎn) 是否符合變更 控制范圍 關(guān)鍵點(diǎn) 確定批準(zhǔn)層級 關(guān)鍵點(diǎn) 以往有無類似 變更 STEP 3 實(shí)施變更 STEP 4 變更用于常規(guī)生 產(chǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 確保按批準(zhǔn)的行 動計(jì)劃實(shí)施變更 關(guān)鍵點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 變更相關(guān)物料 產(chǎn)品不能放行 確保結(jié)果滿足接收標(biāo)準(zhǔn) ，相關(guān)產(chǎn)品放行 關(guān)鍵點(diǎn) 年度變更控制系統(tǒng) 有效性

8、回顧 STEP 5 系統(tǒng)回顧 次要變更：對產(chǎn)品生產(chǎn)/測試/ 分發(fā)等幾乎沒有影響 無需重要的支持性數(shù)據(jù)（如：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)） 對生產(chǎn)相關(guān)的EHS 幾乎沒有影響 對產(chǎn)品的質(zhì)量，安全性和有效性幾乎沒有影響 對注冊信息，集團(tuán)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證狀態(tài)沒有影響 ； 變更影響僅限于部門內(nèi)部，不會影響其他部門 的狀態(tài)，驗(yàn)證/確認(rèn)文件記錄的細(xì)微更新 主要變更：對以下方面有潛在影響的變更 注冊信息 驗(yàn)證狀態(tài) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 原料 集團(tuán)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 其他工廠，部門，組織結(jié)構(gòu)或第三方 產(chǎn)品質(zhì)量，安全性和有效性 影響EHS體系和生產(chǎn)操作 流程3實(shí)施 如需對已批準(zhǔn)的 變更行動計(jì)劃進(jìn) 行調(diào)整，應(yīng)提出 申請 并批準(zhǔn) 如遇驗(yàn)證失敗、 穩(wěn)定性試驗(yàn)失

9、敗 等情況，可考慮 終止此變更，應(yīng) 提出申請并批準(zhǔn) 變更實(shí)施階段的控制要點(diǎn) 按照已批準(zhǔn)的行動計(jì)劃及時限實(shí)施變更 任何用以支持變更實(shí)施的草案、文件都應(yīng)得到質(zhì)量 部的批準(zhǔn) 任何變更涉及的產(chǎn)品批次（如：驗(yàn)證批次的物料和 產(chǎn)品），必須被隔離存放直至變更關(guān)閉時才能被放 行到市場 所有和產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備或部件，在進(jìn)行改造后 都需進(jìn)行徹底清洗。 改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工 藝、主要生產(chǎn)設(shè)備等可能影響藥品質(zhì)量的變更，應(yīng) 評估是否需要 - 實(shí)施實(shí)驗(yàn)、驗(yàn)證 - 穩(wěn)定性考察 - 注冊的影響等 確保與變更相關(guān)的文件均已修訂。 流程4正式實(shí)施 變更行動計(jì)劃全部完成 質(zhì)量部審核所有證明性文 件（驗(yàn)證報

10、告、審計(jì)報 告、對比試驗(yàn)結(jié)論、補(bǔ)充 注冊批件等）的內(nèi)容進(jìn)行 逐一核對。 當(dāng)符合接收標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量部 批準(zhǔn)變更可用于常規(guī)生 產(chǎn)。相關(guān)的驗(yàn)證批次可以 放行。 如某個變更涉及多個產(chǎn) 品，其中某個產(chǎn)品滿足接 收標(biāo)準(zhǔn)時，可對此產(chǎn)品進(jìn) 行中期關(guān)閉，其變更涉及 產(chǎn)品批次可以單獨(dú)放行。 提出變更申請 評估變更申請 實(shí)施變更 變更用于常規(guī)生 產(chǎn) 系統(tǒng)回顧 - - - - - - - - - - 例：變更實(shí)施新供應(yīng)商 新供應(yīng)商資質(zhì)、審計(jì)結(jié)果 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn) 三批小樣檢驗(yàn) 新編碼 試驗(yàn)批次，進(jìn)行工藝參數(shù)摸索 進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證 進(jìn)行穩(wěn)定性研究 申報并獲得藥監(jiān)部門 更新批記錄 更新合格供應(yīng)商目錄 流程4正式實(shí)施（續(xù)） 變更涉

11、及產(chǎn)品批次 - 變更申請被批準(zhǔn) 至變更應(yīng)用于常 規(guī)生產(chǎn)之間的所 有產(chǎn)品批次。 - 變更涉及的產(chǎn)品 批次的批號以書 面的形式及時提 交給質(zhì)量部 - 被質(zhì)量部批準(zhǔn)應(yīng) 用于常規(guī)生產(chǎn)之 前不能放行 STEP 1 提出變更申請 關(guān)鍵點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 以往有無類似變 更 STEP 2 評估變更申請 是否符合變更控 制范圍 關(guān)鍵點(diǎn) 確定批準(zhǔn)層級 STEP 3 實(shí)施變更 關(guān)鍵點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 確保按批準(zhǔn)的行動 計(jì)劃實(shí)施變更 變更相關(guān)物料產(chǎn) 品不能放行 STEP 4 變更用于常規(guī)生產(chǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 確保結(jié)果滿足接收標(biāo) 準(zhǔn)，相關(guān)產(chǎn)品放行 STEP 5 系統(tǒng)回顧 關(guān)鍵點(diǎn) 年度變更控制系 統(tǒng)有效性回顧 變更效果的評估 變更效果的評價的

12、方式有多種，常見的有以下 三種： - 回顧周期內(nèi)有無因?yàn)榇俗兏鶎?dǎo)致的偏差或 OOS。如有，確認(rèn)是偶然因素所致還是新流 程存在某種缺陷，制定改進(jìn)計(jì)劃。 - 大型的變更項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)分享與回顧，有哪些收 獲和哪些有待改進(jìn)的地方。 - 從卓越運(yùn)作的角度分析，對比變更實(shí)際成本 與變更后的收效，檢查是否100%達(dá)到了設(shè)想 的變更收益。 流程5系統(tǒng)回顧 定期對變更控制 系統(tǒng)的有效性、 可操作性和規(guī)程 執(zhí)行的符合性進(jìn) 行回顧，采取年 度質(zhì)量系統(tǒng)回 顧、公司內(nèi)審或 管理評審的方式 進(jìn)行。 STEP 1 提出變更申請 STEP 2 評估變更申請 關(guān)鍵點(diǎn) 是否符合變更控制 范圍 關(guān)鍵點(diǎn) 關(guān)鍵點(diǎn) 以往有無類似變 更 確定批準(zhǔn)層級 STEP 3