探析中藥注射劑過(guò)敏原因及防治對(duì)策

1、探析中藥注射劑過(guò)敏原因及防治對(duì)策摘要： 中藥注射劑導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)是中藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。 本文綜述了發(fā) 生過(guò)敏反應(yīng)的中藥種類(lèi)、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因、中藥注射劑過(guò)敏的防治對(duì)策。目 的在于為在中藥注射劑的研發(fā)過(guò)程中減少其過(guò)敏因素提供新的思路和方法。關(guān)鍵詞：中藥注射劑；過(guò)敏反應(yīng);過(guò)敏原隨著中藥新劑型研究的發(fā)展,中藥注射劑(traditional Chinese medicineinjection ，TCMI)的品種增多,為臨床治療各種疾病提供了更多的選擇。隨其臨床應(yīng)用的日益廣泛,有關(guān)TCMI不良反應(yīng)(ADR)及致死亡病例報(bào)道日益增多，過(guò)敏 反應(yīng)均為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。過(guò)敏反應(yīng)即變態(tài)反應(yīng)，是外源性抗原物

2、質(zhì)與體內(nèi) 抗體間所發(fā)生的一種非正常的免疫反應(yīng)。中草藥中可以誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì)很多， 如蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)具有完全的抗原性；另一些分子較小的化合物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合成全抗原， 從而引起過(guò)敏反應(yīng)，這些半抗原在 中草藥中廣泛存在，如茶堿、丹參酮等。具有生化活性基因的化學(xué)成分都有可能 成為半抗原。1導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的中藥種類(lèi)目前涉及到過(guò)敏反應(yīng)的中藥種類(lèi)很多，大致分 3類(lèi)：?jiǎn)挝吨兴幖爸苿?、?成藥及復(fù)方制劑、有效成分制劑。目前有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了從1994 20XX年國(guó)內(nèi)主要醫(yī)藥期刊報(bào)道的中藥注射劑中發(fā)生不良反應(yīng)的共 193篇，共355例。根據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā) 生頻率較高的前5位藥品依次為：雙黃連粉針、

3、清開(kāi)靈注射液、穿琥寧注射液、 參麥注射液、魚(yú)腥草注射液。另有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了僅河南省20XX-20XX年的中藥注射劑不良反應(yīng)3414例，前五位為雙黃連注射液、清開(kāi)靈注射液、魚(yú)腥草注射液、 復(fù)方丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液。2過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因藥材方面藥材來(lái)源 藥材來(lái)源是造成中藥過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因之一。由于藥材產(chǎn)地 不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件的影響，其中所含成分可能有較大差 異，不同基源的同一藥材差別就更大。 藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性，往往造成中藥注射 劑批次間質(zhì)量的差異，進(jìn)而導(dǎo)致其過(guò)敏反應(yīng)也不盡相同。藥品本身成分復(fù)雜有些藥品成分分子量較大，某些含動(dòng)植物蛋白質(zhì)、生 物大分子物質(zhì)，易作為半抗原-抗原引

4、起過(guò)敏反應(yīng)，如清開(kāi)靈注射液所含的水牛 角成分;而且，這些成分中有些還是重要的熱原物質(zhì)。有些注射劑因可能引入異 性蛋白質(zhì)，而具有抗原性，容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、 羚羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動(dòng)物藥材的注射劑。TCMI中普遍含有綠原酸成分， 而綠原酸是一種廣泛分布于植物界的次代謝產(chǎn)物， 有抗菌和抗病毒等活性，其在 金銀花、忍冬藤、茵陳、魚(yú)腥草、梔子等清熱解毒類(lèi)中藥中含量較高，通常將其 作為有效成分的定性或定量指標(biāo)。已有研究證明，綠原酸具有較強(qiáng)的致敏性，其 與人類(lèi)血清蛋白的結(jié)合物有高度致敏性。而雙黃連、茵梔等主要成分有綠原酸， 清開(kāi)靈同時(shí)含綠原酸和動(dòng)物蛋白。上述藥物有較高的致死報(bào)

5、道率，除使用性因素 外，也可能與其綠原酸的含量有關(guān)。 在非清熱解毒類(lèi)注射劑中，雖然綠原酸可能 不是活性成分，但在制備工藝中有可能未將其除去如： 脈絡(luò)寧、刺五加中含有少 量的綠原酸，使其成為過(guò)敏的原因之一。生產(chǎn)工藝 中藥注射劑成分較為復(fù)雜，相同品種由于不同廠家制備工藝的 差異，致使制劑中鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹(shù)脂等雜質(zhì)含量不同，易引起局部疼痛、過(guò)敏、 紅腫、硬結(jié)等過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。在生產(chǎn)過(guò)程中為了提高有效成分的溶解度、 穩(wěn)定 性而加入助溶劑、穩(wěn)定劑等添加劑，也是發(fā)生藥品過(guò)敏反應(yīng)原因之一。藥物本身的氧化、還原、分解、聚合等所形成的雜質(zhì)均能成為過(guò)敏原物質(zhì)而致機(jī)體過(guò)敏。 中藥及其制劑中的鞣質(zhì)也是致敏的主要原因，

6、所以中藥注射劑中要求除去鞣質(zhì)。臨床應(yīng)用方面微粒疊加 導(dǎo)致微粒增加因素有：注射劑本身微粒較多或藥物未完全溶解 及液體配制后放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；配制后由于溶劑pH值等影響，使某些藥物的成分析 出；藥物間發(fā)生物理或化學(xué)變化生成了沉淀；配藥或輸液過(guò)程中的污染。據(jù)報(bào)道： 有人對(duì)10種中藥注射液加入到常用輸液中、后進(jìn)行微粒檢查，結(jié)果表明，不溶 性微粒顯著增加，超過(guò)藥典規(guī)定的限度，分析其原因可能與pH變化影響，溶媒改變使有效成分或雜質(zhì)析出有關(guān)。中藥注射液與輸液或其他中西藥注射液混合后 發(fā)生配伍禁忌常呈現(xiàn)渾濁、沉淀、變色或產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象。主要原因也是因?yàn)榛?合后pH值發(fā)生改變。個(gè)體差異 中藥注射劑不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)

7、居多。一般認(rèn)為，藥品過(guò)敏多 見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)者，在全部 ADR中約占1/4。3中藥注射劑過(guò)敏的防治對(duì)策生產(chǎn)工藝改進(jìn) 明確中藥注射劑中的有效成分，并應(yīng)用新技術(shù)對(duì)其有效成 分進(jìn)行提取、精制、分離，減少無(wú)效成分和雜質(zhì)，以提高中藥注射劑的安全性。 對(duì)于增溶劑等輔料的使用應(yīng)慎重，并應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究以減少由于該類(lèi)物質(zhì)的加 入而引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。明確引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的物質(zhì)，將其在工藝生產(chǎn)過(guò)程中除 去，并依成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其作限量檢查，避免成品因此類(lèi)物質(zhì)引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)中藥、天然藥物免疫毒性 通常局部給藥發(fā)揮全身作用的藥 物（如注射劑和透皮吸收劑等）需考察I型過(guò)敏反應(yīng)，如注射劑需進(jìn)行全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)和皮膚被

8、動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)，透皮吸收劑需進(jìn)行皮膚主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)等。U和川型過(guò)敏反應(yīng)可在進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中選擇相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行觀察，如觀察動(dòng)物的體征、 一般表現(xiàn)及免疫系統(tǒng)損傷的評(píng)價(jià)指標(biāo)等。經(jīng)皮給藥制劑（包括經(jīng)皮給藥發(fā)揮全身 作用或局部作用的藥物）應(yīng)進(jìn)行W型過(guò)敏反應(yīng)試驗(yàn)。具體試驗(yàn)方法的選擇應(yīng)根據(jù)給藥途徑、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、影響因素和臨 床意義等為基礎(chǔ)進(jìn)行選擇，如皮膚主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)、全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)、皮膚被動(dòng) 過(guò)敏試驗(yàn)、小鼠耳廓腫脹試驗(yàn)（MEST）嚙齒類(lèi)局部淋巴結(jié)實(shí)驗(yàn)（LLNA）、Buehler 分析法、豚鼠最大值法（GPMT等1013。四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所藥品非臨床安全性研究室就是通過(guò) Beagle犬的過(guò)敏反應(yīng)

9、區(qū)別藥物的藥理作用和過(guò)敏反應(yīng)。通過(guò)這個(gè)實(shí)驗(yàn)可以證實(shí) 很多中藥本身含有過(guò)敏物質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)是何種成分致敏，去掉了這個(gè)成分是否影響 藥效14。生物信息學(xué)的應(yīng)用 運(yùn)用生物信息學(xué)在中藥過(guò)敏原研究中的查找可能存在 的變應(yīng)原。包括變應(yīng)原的結(jié)構(gòu)分析，蛋白質(zhì)致敏性的評(píng)估，變應(yīng)原之間交叉反應(yīng) 的預(yù)測(cè)，確定中藥中可能存在的過(guò)敏原。 生物信息學(xué)是以計(jì)算機(jī)為主要工具， 從 核酸和蛋白質(zhì)序列出發(fā)，分析序列中表達(dá)結(jié)構(gòu)和功能的生物信息。它能夠?qū)θ找嬖鲩L(zhǎng)的變應(yīng)原的序列和結(jié)構(gòu)等相關(guān)信息進(jìn)行收集、儲(chǔ)存、提取、加工、分析和研 究，同時(shí)建立理論模型，指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究。4結(jié)語(yǔ)中藥注射劑不良反應(yīng)引起了人們普遍的關(guān)注，提示在開(kāi)發(fā)和使用此類(lèi)制劑 時(shí)

10、要高度重視其安全性問(wèn)題。通過(guò)研制現(xiàn)代化的提取工藝、高科技的控制手段來(lái) 保證中藥注射劑的安全性，這同時(shí)為研究者及生產(chǎn)者帶來(lái)了新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1杜國(guó)安，付志榮，陳世明中藥注射劑不良反應(yīng)的原因及預(yù)防對(duì)策.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，20XX, 16（9）:298-299.2李麗，劉日升.355例中藥注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.中國(guó)藥業(yè),20XX， 13（3）:61-62.3張惠霞,陳建玉.3414例中藥注射劑不良反應(yīng)分析.藥物警戒，20XX3:21-23.4張健民，將三員，余南發(fā).5種常用清熱解毒類(lèi)中藥注射不良反應(yīng)的文 獻(xiàn)綜述.中南藥學(xué)，20XX,10（1）:253- 254.5賴(lài)宇紅,陳浩桉,高錦明.綠

11、原酸及其類(lèi)似物與生物活性.中草藥,20XX，(2):173-176.6劉靜,黃祥,王玉榮.542例中藥注射劑不良反應(yīng)分析.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià) 與分析,20XX,5(5): 307- 309.7楊文昌，李素民,樊德厚,等.注射藥物配伍實(shí)驗(yàn)方法研究概況.中國(guó)醫(yī)院 藥學(xué)雜志，1998,18(5):225-225.8趙永新,徐乃煥,吳碧桃.常用中藥注射劑與其他針劑的配伍.中國(guó)醫(yī)院 藥學(xué)雜志，20XX,2 (9):550-551.9周超凡.中藥注射劑不良反應(yīng)的警示.中國(guó)藥物警戒，20XX, 2(2):68.10喬賜彬，李云波.免疫毒理學(xué)常用方法及其評(píng)價(jià).國(guó)外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分 冊(cè),1987 , 6: 329.11張建英,祁丕東,楊平.中藥注射劑致過(guò)敏反應(yīng)初探.臨床藥學(xué),20XX, 11(2):64.12賴(lài)宇紅,陳浩桉,楊衛(wèi)榮.