阿片類藥物在全身麻醉中的應用ppt課件

1、奧諾美 期注冊臨床試驗解讀復旦大學附屬中山醫(yī)院麻醉科 薛張綱簡 介n奧諾美：鹽酸羥考酮的商品名n介紹內容n羥考酮的藥理特性n羥考酮的期注冊臨床試驗結果羥考酮的理化特性n阿片生物堿“蒂巴因的半合成產(chǎn)品，1917年使用n無色、無味的結晶，其鹽酸鹽溶于水n脂溶性n和嗎啡相當n脂溶性顯著低于芬太尼n血漿蛋白結合n主要結合于白蛋白n血漿蛋白結合率約為40% 50%（嗎啡約為38%）羥考酮的藥代動力學1n代謝途徑nN-脫甲基：Noroxycodone（ 50% ）nO-脫甲基：Oxymorphone（ 11%）n6-keto reduction：Oxycodol（ 50%CYP3A4/5O-脫甲基11%）

2、CYP2D66-keto 復原 10%N-脫甲基CYP3A4/5O-脫甲基CYP2D6羥考酮的藥代動力學2n去甲基化代謝產(chǎn)物進一步生物轉化n6-keto reductionn和葡萄糖醛酸結合n排泄nNoroxycodone is excreted in the urine as a free formnOxymorphone is mainly excreted in a conjugated formn羥考酮約有8 14%以原型經(jīng)腎臟排出Data on file. Study code: OXI 1202.靜脈注射后羥考酮代謝產(chǎn)物的血漿濃度與羥考酮藥代相關的信息n腎功能障礙n羥考酮及其代謝產(chǎn)

3、物的排泄受損，清除率減小，分布容積增大n終末期腎衰病人應減量n如需要使用多劑量時應加強隨訪n肝功能障礙n肝功能顯著影響羥考酮的藥代和藥效n肝功能障礙病人清除率減小，分布容積增大n終末期肝功能衰竭病人半衰期可長達12小時n羥考酮藥效明顯增強，副作用增多羥考酮的藥代動力學3n催化甲基化的酶nN-demethylation：CYP3A4/5nO-demethylation：CYP2D6nCYP2D6的遺傳多態(tài)性npoor, intermediate, extensive and ultrarapid metabolizersn高加索人種CYP2D6的基因比例nPoor (5% -10%), inte

4、rmediate (10% -15%), extensive (65% - 80%), ultrarapid ( 5% - 10%) 羥考酮的藥代動力學4n分布容積：2 - 3 L/kgn清除率：0.7 - 0.8 L/minn消除半衰期t1/2）n靜脈注射：2 - 3 hn口服速釋膠囊：3 hn口服控釋片劑：4 - 5 h羥考酮的藥效動力學n作用機制n, 和 受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用： 和 受體n與 受體親和力小于嗎啡n與 和 受體親和力小于 受體親和力n適應證n用于治療中、重度慢性疼痛和術后疼痛n劑型：緩釋片、速釋膠囊和針劑n給藥途徑n廣泛：靜脈、肌肉、皮下、黏膜、鼻內和口服等羥考酮的藥效動力

5、學n鎮(zhèn)痛強度n在淺表和矯形手術n羥考酮靜脈注射鎮(zhèn)痛強度與嗎啡相當n在腹腔內手術n鎮(zhèn)痛需要量低于嗎啡，提示內臟痛療效更好n起效時間n約 2 3minn達峰時間約 5min哌替啶哌替啶 (i.m.) 2嗎啡嗎啡 (i.v.) 3芬太尼芬太尼 (i.v.) 4羥考酮羥考酮 (i.v.) 41. 耿立成, 等.地佐辛藥理及臨床應用新進展. 醫(yī)學綜述. 2019;18(23):4029-4031.2. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2019;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2019;52(7):92

6、0-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2019;52(6):845-850. 1052-32-30525201510起效時間起效時間(分鐘分鐘)i.m.：肌注；：肌注； i.v.：靜注：靜注 13地佐辛地佐辛 (i.v.) 115-30羥考酮起效迅速，與芬太尼相當Data on file. Study code: OXI1202. AUC：曲線下面積；：曲線下面積；AUCn：最后一次測定血藥時曲線下面積；：最后一次測定血藥時曲線下面積； Cmax：峰濃度；：峰濃度； tmax：達峰時間；：達峰時間；t1/2z ：終末期半：終末期半衰

7、期衰期參數(shù)參數(shù)靜注靜注 (n=22)皮下皮下 (n=23)肌注肌注 (n=23)口服口服 (n=23)AUCn (ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC (ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax (ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax ( 小時小時)0.080.50.51t1/2z (小時小時)3.453.613.543.32羥考酮不同給藥方式的藥代動力學參數(shù)羥考酮靜注時達峰時間為5分鐘，半衰期為3.5小時n研究目的：比較羥考酮、嗎啡對內臟痛的作用n研究分組：羥考酮組、嗎啡組和安慰劑組n疼痛類型：機械刺激、熱刺激和電刺激n刺

8、激部位：皮膚、肌肉和內臟食管）食管刺激裝置食管熱刺激：嗎啡和羥考酮的比較食管壓力刺激：嗎啡對比羥考酮morphine was better than placebo, and that oxycodone was superior to both morphine and placebo in the attenuation of mechanical visceral pain (P 5分)或芬太尼100 g評估n主要療效指標：在患者PACU入室時、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，均應用NRS進行疼痛強度評分(總體、腹部、切口、肩部)n次要療效指標：在患者PACU入室時、

9、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，評價惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜的發(fā)生情況羥考酮組總體疼痛顯著低于芬太尼組NRS數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛NRS數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛羥考酮組腹痛程度顯著低于芬太尼組研究結論n當羥考酮與芬太尼的劑量轉換比為100:1時，羥考酮組在LC術后早期的疼痛治療上表現(xiàn)出比芬太尼組更好的療效n羥考酮組不良反應發(fā)生情況與芬太尼組相比雖無顯著性差異，但有增高趨勢，提示羥考酮和芬太尼100:1也許并非是等效劑量申 辦 方：萌蒂(中國)制藥有限公司參加單位：北京大學第一醫(yī)院 北京友誼醫(yī)院 復旦大學中山醫(yī)院 上海交通大學醫(yī)學

10、院附屬仁濟醫(yī)院 中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院統(tǒng)計單位：北京大學臨床研究所許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機、盲法、多中心、陽性對照臨床研究. 中華麻醉學雜志. 2019;33(3):269-274.文章作者：許幸 吳新民 薛張綱 王祥瑞 熊利澤 田鳴 姚晨鹽酸羥考酮注射液的III期注冊臨床試驗入選病人n入選標準n年齡 18-65 歲、ASA I 和 II 級、240例行擇期全麻上腹部手術肝、膽、脾、胃、腎、結腸手術和骨科手術，在手術后有急性疼痛的患者n排除標準n有慢性疼痛長期使用鎮(zhèn)痛藥或精神系統(tǒng)藥物包括阿片、NSAIDs、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥）、

11、酒精濫用者、術前肝、腎功能ALT、AST、BUN、Cr嚴重異常、既往有高血壓病史收縮壓180mmHg；舒張壓110mmHg）、患有食道返流癥、在術前24h 使用了鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)吐藥和抗搔癢藥物以及孕婦或產(chǎn)婦研究方案n給藥方案n羥考酮:嗎啡1:1n背景劑量：0.5 mg/hrnBolus：1 mgn鎖定時間：5 minn補救藥物：哌替啶 50 mg i.m.n觀察指標nVAS評分n48小時藥量，補救藥物用量和發(fā)生頻率n不良反應統(tǒng)計術后靜息VAS評分靜息時靜息時VAS評分評分*P0.05咳嗽時咳嗽時VAS評分評分*P0.05許幸, 等. 鹽酸羥考酮注射液用于全麻患者術后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性：前瞻性、隨機、盲法、多中心、陽性對照臨床研究. 中華麻醉學雜志. 2019;33(3):269-274.術后咳嗽時VAS評分總體不良事件發(fā)生率總體不良事件發(fā)生率(%)羥考酮羥考酮 (n=114)嗎嗎 啡啡 (n=107)P0.05兩組總體不良事件發(fā)生率無顯著性差異不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*兩組惡心和嘔吐發(fā)生率不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率(%)*P0.05*骨科手術后的惡心和嘔吐發(fā)生率研究結論n在此藥物配方(0.5mg/ml)和靜脈PCA的使用方式下，鹽酸羥考酮注射液與硫酸嗎啡注射液均可安全有效地減輕大手術后疼痛，二者鎮(zhèn)痛效果相似n骨科手術患者應用鹽酸羥考