口服調(diào)節(jié)血糖藥物的臨床應(yīng)用

1、.我國糖尿病患病率增長迅猛我國糖尿病患病率增長迅猛蘭州會議標準WHO1985WHO1985WHO1999*城市糖尿病患病率（%）CDS.中國2型糖尿病防治指南, 2007: 1.N Eng J Med 2010, 362(12): 1090. .WHO 1999FBG2hPBG正常血糖正常血糖（NGR）6.1 7.8空腹血糖受損空腹血糖受損（IFG）*6.1-7.07.8糖耐量減低糖耐量減低（IGT）*7.07.8-11.1糖尿?。ㄌ悄虿。―M）7.011.1IFG或或IGT統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損（統(tǒng)稱為糖調(diào)節(jié)受損（IGR，即糖尿病前期），即糖尿病前期）糖糖尿尿病病分分型型 細胞破壞，引起胰島素細胞

2、破壞，引起胰島素絕對絕對 不足不足約占約占DM的的 510%z 自身免疫介導(dǎo)自身免疫介導(dǎo)1型糖尿病型糖尿病 經(jīng)典經(jīng)典1型糖尿病型糖尿病 成人隱匿性自身免疫性糖尿病成人隱匿性自身免疫性糖尿病z 特發(fā)性特發(fā)性1型糖尿病型糖尿病 少見少見糖糖尿尿病病分分型型 l 胰島素抵抗為主胰島素抵抗為主l 胰島素分泌不足為主胰島素分泌不足為主糖糖尿尿病病分分型型 l MODY,MODY,線粒體糖尿線粒體糖尿病病l A A型胰島素抵抗，型胰島素抵抗，妖精貌綜合癥，脂肪萎縮性糖尿病等妖精貌綜合癥，脂肪萎縮性糖尿病等l 炎癥，腫瘤，手術(shù)及外傷，炎癥，腫瘤，手術(shù)及外傷，囊性纖維化，纖維鈣化，血色病囊性纖維化，纖維鈣化，

3、血色病 l 肢端肥大癥，肢端肥大癥，CushingCushing綜合癥，綜合癥，胰高糖素瘤，嗜鉻細胞瘤，甲亢，醛固酮瘤胰高糖素瘤，嗜鉻細胞瘤，甲亢，醛固酮瘤糖糖尿尿病病分分型型 l 煙酸，糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素?zé)熕?，糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素 噻嗪類利尿劑，噻嗪類利尿劑，-腎上腺能拮抗劑，腎上腺能拮抗劑， 苯妥英鈉，苯妥英鈉， 干擾素，二氮嗪等干擾素，二氮嗪等 l 先天性風(fēng)疹、巨細胞病毒等先天性風(fēng)疹、巨細胞病毒等l 僵人綜合癥，抗胰島素受體僵人綜合癥，抗胰島素受體 抗體等抗體等l Down 綜合征、綜合征、 Turner綜合征、綜合征、 Klinefelter綜合征、綜合征、 Wolfram綜合征

4、綜合征 舞蹈病，強舞蹈病，強 直性肌營養(yǎng)不良直性肌營養(yǎng)不良,卟啉病等卟啉病等糖糖尿尿病病分分型型 |妊娠期間初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量妊娠期間初次發(fā)現(xiàn)的任何程度的糖耐量 異常。異常。 |分娩后六周重新復(fù)查：分娩后六周重新復(fù)查：m 糖尿病糖尿病m 正常血糖正常血糖m 空腹血糖損害空腹血糖損害m 糖耐量異常糖耐量異常1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病起病年齡起病年齡多在多在30歲前歲前多在多在40歲以歲以后后起病情況起病情況急急緩慢緩慢“三多一少三多一少”癥癥狀狀典型明顯典型明顯輕輕酮癥酸中毒傾酮癥酸中毒傾向向有有無無體型體型正常或消瘦正?；蛳莘逝址逝痔悄虿〖易迨诽悄虿〖易迨烦o常無常有常有診

5、診斷斷與與鑒鑒別別診診斷斷1型糖尿病型糖尿病2型糖尿型糖尿病病胰島素、胰島素、C肽水平肽水平低低正?；蛟稣；蛟龈吒逫CA，IAA，GAD65抗體抗體陽性陽性陰性陰性胰島素治療胰島素治療敏感、必須敏感、必須不敏感不敏感口服降糖藥物治口服降糖藥物治療療無效無效有效有效診診斷斷與與鑒鑒別別診診斷斷 目標值目標值血糖（血糖（mmol/Lmmol/L）* * 空空 腹腹 3.97.2 mmol/l3.97.2 mmol/l 非空腹非空腹 10.0 mmol/l10.0 mmol/l HbA1c HbA1c（%） 血壓（血壓（mmHgmmHg） 130/801.0(40mg/dl1.0(40mg/dl）

6、 女女 性性 1.3(50mg/dl1.3(50mg/dl） TGTG（mmol/lmmol/l） 1.7(150mg/dl1.7(150mg/dl） LDL-CLDL-C（mmol/lmmol/l） 未合并冠心病未合并冠心病 2.6 2.6 合并冠心病合并冠心病 BMI BMI，(kg/m2(kg/m2） 2424尿白蛋白尿白蛋白/ /肌酐比值肌酐比值(mg/mmol) (mg/mmol) 男男 性性 （22mg/g22mg/g） 女女 性（性（31mg/g31mg/g）尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率 20g/min20g/min（30mg/d30mg/d）主動有氧活動（分鐘主動有氧活動（分鐘

7、/ /周）周）150150 *毛細血管血糖毛細血管血糖|高血糖的藥物治療多基于2型糖尿病的兩個主要病理生理改變胰島素抵抗和胰島素分泌受損?？诜堤撬幬锔鶕?jù)作用效果的不同，可以分為|促胰島素分泌劑（磺脲類、格列奈類、DPP-VI抑制劑）|非促胰島素分泌劑（雙胍類、噻唑烷二酮類、-糖苷酶抑制劑）。Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.葡萄糖葡萄糖 胰島素胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織

8、脂肪組織肝臟肝臟胰腺胰腺肌肉肌肉腸腸IG碳水化合物碳水化合物胃胃 - -糖苷酶糖苷酶抑制劑抑制劑胰島素促泌劑胰島素促泌劑雙胍類雙胍類噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物|磺脲類促泌劑|非磺脲類促泌劑-格列奈類|雙胍類|糖苷酶抑制劑|噻唑烷二酮類|DPP_4抑制劑磺脲類磺脲類|第一代：氯磺丙脲 甲苯磺丁脲（D-860)|第二代：格列苯脲：優(yōu)降糖 格列吡嗪：美吡達、瑞易寧（控釋 片）、唐貝克（緩釋膠囊） 格列齊特：達美康、達美康緩釋片 格列喹酮：糖適平 格列波脲|第三代：格列美脲：亞莫利、迪北細胞生成胰島素細胞生成胰島素并儲存在分泌小體中并儲存在分泌小體中丙酮酸丙酮酸電壓門控鈣通道電壓門控鈣通道GGG

9、GGG葡萄糖轉(zhuǎn)運子葡萄糖轉(zhuǎn)運子GGGGGGGGGGGK+通道通道K +K+通道阻斷通道阻斷細胞膜建立極性細胞膜建立極性SRK +氯磺丙脲（氯磺丙脲（ChlorpropamideChlorpropamide） 為第一代磺脲類降糖藥為第一代磺脲類降糖藥 作用緩慢而持久，半衰期長作用緩慢而持久，半衰期長 代謝產(chǎn)物由腎臟排出，代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物由腎臟排出，代謝產(chǎn)物比母藥作用比母藥作用 更強更強 可發(fā)生嚴重低血糖及夜間低血糖可發(fā)生嚴重低血糖及夜間低血糖 其他副作用為水潴留伴低鈉血癥其他副作用為水潴留伴低鈉血癥和酒精誘發(fā)和酒精誘發(fā) 的面部潮紅的面部潮紅 劑量：每日一次，劑量：每日一次，100100500mg

10、500mgJoslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列本脲（格列本脲（Glibenclamide)Glibenclamide)為第二代磺脲類的第一個品種。半衰期較長，口服后與B細胞結(jié)合后緩慢釋放 ，持續(xù)作用時間長。降糖效果與其他磺脲類藥物相當(dāng)。從小劑量開始，每日一次，按需要緩慢調(diào)整。有胃腸道反應(yīng)。嚴重低血糖發(fā)生率高。可使體重中度增加。對不同KATP通道相對缺乏特異性。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列齊特（格列齊特（GliclazideGlic

11、lazide，達美康，達美康 ）為中效磺脲類降糖類藥在血中持續(xù)作用時間可達10-15小時對大多數(shù)患者，一日服用2次即可選擇性與磺脲類受體1結(jié)合朱禧星朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué)現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194. 吸收迅速、生物利用完全，為速效、短效制劑。降糖效果等同于格列本脲。應(yīng)在餐前給藥，攝食對其吸收有輕度延遲。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717格列喹酮格列喹酮（Gliquidone，糖適平）迅速吸收。口服后2-3小時出現(xiàn)血藥峰值，屬短效

12、。主要由肝臟代謝。對輕度腎功能損害患者可考慮應(yīng)用。朱禧星朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué)現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:194.格列美脲（格列美脲（GlimepirideGlimepiride，亞莫利，亞莫利 ）對細胞KATP通道的選擇性較高?？诜?小時濃度明顯上升，2-3小時達峰值，但其降糖作用在24小時仍然存在。在肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物通過腎臟排泄。每日一次給藥，劑量范圍18mg。低血糖發(fā)生率低于格列本脲。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* * Van der Wal PS, et al. Diabet Med 19

13、97;14:556-563| 磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖 老年人慎用，個體差異較大| 體重增加（高胰島素血癥）| 5%的胃腸道反應(yīng)| 皮膚瘙癢、斑丘疹| 少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細胞 缺乏等|過敏反應(yīng)：磺胺交叉過敏朱禧星朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué)現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:195. 原發(fā)性失效:指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個月內(nèi)未能控制病情，此時可加用雙胍類降糖藥聯(lián)合使用，必要時與胰島素合用。繼發(fā)性失效：指開始用磺脲類藥物治療時有明顯的效果，但經(jīng)過1段時間（1個月或1年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過高而被迫加用或改用胰島素治療?？诜堤?/p>

14、藥繼發(fā)失效的原因目前尚未完全闡明。 |磺脲類促泌劑|非磺脲類促泌劑-格列奈類|雙胍類|糖苷酶抑制劑|噻唑烷二酮類|DPP_4抑制劑 胰島素促泌劑藥物受體那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化去極化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）|口服后迅速吸收，口服后迅速吸收，15min15min起效，起效，45455050分鐘達峰值，半衰期分鐘達峰值，半衰期1 1小小時左右，時左右，3 34 4小時后作用基本消小時后作用基本消失。模擬胰島素的生理性分泌失。模擬胰島素的生理性分泌|進餐時服藥，發(fā)生空

15、腹和餐后低進餐時服藥，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小血糖的可能性減小|主要通過肝臟代謝，形成無降糖主要通過肝臟代謝，形成無降糖作用的產(chǎn)物由膽汁排出作用的產(chǎn)物由膽汁排出|老年及腎功能不全患者可以安全老年及腎功能不全患者可以安全使用使用Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719|磺脲類促泌劑|非磺脲類促泌劑-格列奈類|雙胍類|糖苷酶抑制劑|噻唑烷二酮類|DPP_4抑制劑雙胍類藥物作用機制雙胍類藥物作用機制胰 島 素 分 泌 減 少減少肝糖輸出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟American Diabetes Association.Med

16、ical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994l種類二甲雙胍二甲雙胍苯乙雙胍苯乙雙胍l作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌不刺激胰島素分泌Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（

17、包括中國），價格低廉。每日劑量不超過100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為宜。l 對血糖的控制主要由于對空腹血糖的對血糖的控制主要由于對空腹血糖的降低，對餐后高血糖的降低作用不明降低，對餐后高血糖的降低作用不明顯顯l 輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDLLDL膽固醇及升高膽固醇及升高HDLHDL膽固醇膽固醇l 不增加體重，可伴有體重降低不增加體重，可伴有體重降低 二甲雙胍二甲雙胍Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721 消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人,缺氧，心

18、肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意,服用苯乙雙胍的患者相對多見 長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722腎功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性和女性需要藥物治療的充血性心力衰竭患者年齡80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用肝臟疾患長期酗酒者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病靜脈注射造影劑期間Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723 由于其作用特點，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對多見，二甲雙胍在治療劑量

19、使用時少見 單獨使用不會引起低血糖二甲雙胍: 常用劑量 二甲雙胍緩釋片：起始劑量 最大劑量2g/dayJoslins Diabetes Mellitus.2007;41:721|磺脲類促泌劑|非磺脲類促泌劑-格列奈類|雙胍類|糖苷酶抑制劑|噻唑烷二酮類|DPP_4抑制劑v 阿卡波糖阿卡波糖v 伏格列波糖伏格列波糖v 米格列醇米格列醇雙雙糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖單糖單糖寡糖或雙糖寡糖或雙糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -|抑制-糖苷酶，延緩單糖吸收|減輕餐后高血糖|單獨應(yīng)用不引起低血糖|不增加體重 - -糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用糖苷酶抑制劑的臨床應(yīng)用Joslins Di

20、abetes Mellitus.2007;41:728注意：注意：1. 1.進餐時服藥進餐時服藥 2. 2.以低劑量開始，逐漸增加至以低劑量開始，逐漸增加至滿意劑量滿意劑量主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被 吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個別患者出現(xiàn)黃疸Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728|有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）|肝、腎功能損害者|妊娠期和哺乳期|對此藥呈過敏反應(yīng)者|18歲以下糖尿病患者慎用|嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用朱禧星朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué)現(xiàn)代糖尿病學(xué). 上海：復(fù)旦大

21、學(xué)出版社，上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2000.7:200.|磺脲類促泌劑|非磺脲類促泌劑-格列奈類|雙胍類|糖苷酶抑制劑|噻唑烷二酮類|DPP_4抑制劑|Rosiglitazone（羅格列酮）|Pioglitazone（吡格列酮） 高選擇性激活PPAR(過氧化物酶增殖體激活受體 ) 增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取 增強皮下脂肪組織的脂肪合成，而對內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用 增加外周組織對胰島素的敏感性 增加肝臟的胰島素敏感性Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724羅格列酮的安全性問題羅格列酮的安全性問題|因羅格列酮的安全性問題尚存在爭議，其使用在我國受到了較嚴格的

22、限制。|對于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。|對于使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，應(yīng)評估心血管疾病風(fēng)險，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。|磺脲類促泌劑|非磺脲類促泌劑-格列奈類|雙胍類|糖苷酶抑制劑|噻唑烷二酮類|DPP_4抑制劑釋放釋放 腸促胰島激素腸促胰島激素腸道腸道Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res

23、 Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514. 數(shù)分鐘內(nèi)數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和和GIP失活失活DPP-4 酶酶肌肉肌肉脂肪脂肪糖攝取糖攝取肝臟肝臟糖輸出糖輸出 降血糖降血糖 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性 胰島素胰島素b b 細胞細胞 細胞細胞胰胰島島 胰高血糖素胰高血糖素 葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性 24小時小時活性活性GLP-1 和和GIP適應(yīng)證適應(yīng)證FDAFDASFDASFDA配合飲食控制和運動，配合飲食控制和運動，用于改善用于改善2型糖尿病的血糖控制型糖尿病的血糖控制 單藥治療 聯(lián)合雙胍治療 20122012年年4 4月月聯(lián)合磺脲治療 進行中進行中聯(lián)合噻唑烷二酮 進行中進行中聯(lián)合雙胍+磺脲 進行中進行中聯(lián)合雙胍+噻唑烷二酮 進行中進行中聯(lián)合胰島素 進行中進行中|