變更管理程序（完整）(共13頁(yè))

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上1 主題內(nèi)容與適用范圍 本程序規(guī)定了藥品生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)關(guān)鍵崗位負(fù)責(zé)人、廠房設(shè)施、設(shè)備儀器、物料、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)控制方法等發(fā)生變更時(shí)控制管理的基本要求。 本程序適用于公司藥品生產(chǎn)制造全過(guò)程發(fā)生變更時(shí)使用。2 引用標(biāo)準(zhǔn)SFDA藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP（1998年）（2009年征求意見(jiàn)稿）SFDA藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（局令第14號(hào)）（2004年）SFDA藥品注冊(cè)管理辦法（局令第28號(hào)）（2007年）參照澳大利亞藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)（2002年） 參照SFDA中藥、天然藥物新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2006年版）參照SFDA已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

2、（討論稿）3 術(shù)語(yǔ)和定義 本程序不涉及術(shù)語(yǔ)和定義4 變更管理的基本要求4.1 關(guān)鍵崗位人員變更管理：4.1.1 公司所設(shè)置的職能部門生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人,在聘用配備和變更時(shí)，應(yīng)選聘具有藥學(xué)專業(yè)或相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科學(xué)歷，具有藥品生產(chǎn)管理和從事藥品質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員擔(dān)任。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)有三年從事藥品生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、一年以上藥品生產(chǎn)管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)培訓(xùn)；質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人應(yīng)有五年藥品質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、從事過(guò)藥品定性、定量分析檢驗(yàn)、藥品質(zhì)量保證相關(guān)檢查、一年質(zhì)量管理實(shí)踐培訓(xùn)。根據(jù)企業(yè)需要，當(dāng)公司法人代表、企業(yè)負(fù)責(zé)人、主管質(zhì)量負(fù)責(zé)人、主管生產(chǎn)負(fù)責(zé)人以及生產(chǎn)技術(shù)管理部門、質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人變更時(shí)

3、，在符合選聘條件的要求，按GMP要求，按上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)變更規(guī)定的程序申請(qǐng)變更，上報(bào)備案。在變更前，應(yīng)由人力資源部門填寫變更人信息和相關(guān)資質(zhì)復(fù)印件和培訓(xùn)記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核符合條件后，上報(bào)公司批準(zhǔn)，實(shí)施變更。4.1.2公司質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)人員，在聘用配備和變更時(shí)，應(yīng)選聘具有藥學(xué)專業(yè)或相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，經(jīng)過(guò)一定時(shí)限檢驗(yàn)操作相關(guān)實(shí)踐培訓(xùn)和通過(guò)培訓(xùn)考核；選聘中藥材鑒別人員應(yīng)具有藥學(xué)專業(yè)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，具有八年以上實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)擔(dān)任；在變更時(shí)，應(yīng)由人力資源部門填寫變更人信息和相關(guān)資質(zhì)復(fù)印件和培訓(xùn)記錄，經(jīng)質(zhì)量管理部門審核符合條件后，上報(bào)公司批準(zhǔn)，實(shí)施變更。4.1.3 公司關(guān)

4、鍵崗位從事藥品生產(chǎn)操作人員，應(yīng)保持相對(duì)固定，變更轉(zhuǎn)崗時(shí)，由所在車間提出變更轉(zhuǎn)崗申請(qǐng)記錄表，報(bào)人力資源部門審核，經(jīng)主管負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，方可變更轉(zhuǎn)崗。對(duì)調(diào)入或變更轉(zhuǎn)崗人員應(yīng)經(jīng)過(guò)對(duì)應(yīng)崗位以及相關(guān)程序的培訓(xùn)與考核，培訓(xùn)考核合格上崗。4.2 廠房設(shè)施變更管理4.2.1根據(jù)企業(yè)需要，非潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更，應(yīng)由工程部門負(fù)責(zé)組織，對(duì)廠房設(shè)施進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量分析評(píng)估，經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)工藝布局符合要求，不對(duì)藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量造成影響，環(huán)境條件符合藥品生產(chǎn)要求，經(jīng)生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門審核后，批準(zhǔn)變更。對(duì)潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更，應(yīng)組織生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門對(duì)環(huán)境質(zhì)量進(jìn)行分析評(píng)估，對(duì)工藝布局進(jìn)行評(píng)估，檢測(cè)空氣

5、凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設(shè)施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等，同時(shí)對(duì)空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、照明設(shè)施、潔凈區(qū)域溫、濕度、壓差等開展驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，考察環(huán)境質(zhì)量的穩(wěn)定性，經(jīng)過(guò)評(píng)估和驗(yàn)證確認(rèn)符合要求后，進(jìn)行變更。4.2.2根據(jù)企業(yè)需要，在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，按照生產(chǎn)產(chǎn)品制劑劑型,生產(chǎn)品種所使用的生產(chǎn)線應(yīng)保持相對(duì)固定,在生產(chǎn)產(chǎn)品所使用的廠房、車間內(nèi)部，相同劑型不同生產(chǎn)線需要進(jìn)行變更時(shí)，由生產(chǎn)車間提出生產(chǎn)線變更申請(qǐng),報(bào)生產(chǎn)技術(shù)部門審核,并由生產(chǎn)技術(shù)部門組織,對(duì)變更的廠房、車間生產(chǎn)線以及相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備等，針對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品劑型，組織3批產(chǎn)品進(jìn)行小試驗(yàn)，對(duì)系統(tǒng)性進(jìn)行分析評(píng)估，并對(duì)產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)設(shè)備等進(jìn)行驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，考察

6、工藝和質(zhì)量穩(wěn)定性，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)符合要求后，進(jìn)行變更生產(chǎn)。4.2.3當(dāng)產(chǎn)品生產(chǎn)變更為異地生產(chǎn)，應(yīng)選擇取得藥品GMP認(rèn)證的廠房、車間生產(chǎn)線，由生產(chǎn)方生產(chǎn)技術(shù)部門組織,對(duì)廠房、車間生產(chǎn)線以及相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備、環(huán)境等,進(jìn)行系統(tǒng)性分析評(píng)估和工藝、設(shè)備、環(huán)境等進(jìn)行驗(yàn)證，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證確認(rèn)符合要求后,按規(guī)定程序向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)，經(jīng)批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行異地生產(chǎn)。4.3 生產(chǎn)設(shè)備和檢測(cè)儀器變更管理：4.3.1當(dāng)藥品生產(chǎn)過(guò)程中所使用的關(guān)鍵設(shè)備發(fā)生變更時(shí)，由工程部門負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門，對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品，同批次產(chǎn)品分三批小樣進(jìn)行同步驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，對(duì)設(shè)備性能、工藝技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量穩(wěn)定性進(jìn)行質(zhì)量分析評(píng)估，經(jīng)過(guò)確

7、認(rèn)符合要求后，方可變更使用。4.3.2對(duì)新增加的生產(chǎn)設(shè)備，由工程部門負(fù)責(zé)組織生產(chǎn)技術(shù)部門、質(zhì)量管理部門，應(yīng)按設(shè)備管理規(guī)定的程序要求，對(duì)設(shè)備進(jìn)行安裝確認(rèn)，運(yùn)行確認(rèn)，同品種同批次進(jìn)行同步驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，分析設(shè)備性能、工藝參數(shù)和質(zhì)量穩(wěn)定性評(píng)估，符合要求方可進(jìn)行使用，同時(shí)對(duì)新增設(shè)備向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。4.3.3檢測(cè)儀器發(fā)生變更時(shí)，由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)組織，對(duì)儀器進(jìn)行再驗(yàn)證或進(jìn)行檢定，確認(rèn)檢測(cè)儀器的穩(wěn)定性，選擇三批不同產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)儀器再驗(yàn)證，收集數(shù)據(jù)，分析和評(píng)估檢測(cè)儀器設(shè)備的穩(wěn)定性，經(jīng)確認(rèn)符合要求后，方可變更使用。同時(shí)要對(duì)新增儀器設(shè)備，送法定部門進(jìn)行檢定和校正，取得合格證后方可使用。 4.4 物料

8、變更控制管理：4.4.1 在藥品生產(chǎn)制造過(guò)程中，國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)或合同下委托加工產(chǎn)品中所規(guī)定的原料、藥用輔料以及產(chǎn)品使用的內(nèi)包裝材料要求變更時(shí)，應(yīng)按國(guó)家統(tǒng)一的規(guī)定進(jìn)行變更，由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)，按規(guī)定修訂物料質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，并嚴(yán)格執(zhí)行；4.4.2當(dāng)產(chǎn)品所使用的原料、藥用輔料以及產(chǎn)品使用的內(nèi)包裝材料供應(yīng)商發(fā)生變更時(shí)，由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)組織，按規(guī)定對(duì)供應(yīng)商有效資質(zhì)和質(zhì)量體系進(jìn)行評(píng)審，并對(duì)首次供應(yīng)物料檢驗(yàn)三批，經(jīng)過(guò)各項(xiàng)評(píng)審和檢驗(yàn)符合要求，方可確定為合格的供應(yīng)商。4.4.3對(duì)產(chǎn)品所使用的外包裝的標(biāo)示內(nèi)容發(fā)生變更時(shí)，如變更藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱、修改說(shuō)明書，補(bǔ)充說(shuō)明書內(nèi)容，標(biāo)簽內(nèi)容，有效期等，應(yīng)按規(guī)定向

9、上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提交申請(qǐng)變更和備案，經(jīng)備案后方可進(jìn)行變更。4.5 工藝變更管理:4.5.1變更生產(chǎn)工藝，包括變更生產(chǎn)設(shè)備，變更生產(chǎn)工藝流程、工藝方法、工藝技術(shù)參數(shù)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，所涉及到生產(chǎn)過(guò)程中的前處理工藝全過(guò)程、凈料提取全過(guò)程和制劑全過(guò)程，其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及上述多個(gè)環(huán)節(jié)，同時(shí)在工藝中增加或刪除工序或某環(huán)節(jié)，也屬于生產(chǎn)工藝的變更。生產(chǎn)工藝變更分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變，對(duì)藥品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥

10、物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響；III類變更屬于重較大變更，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究工作證明其變更對(duì)藥品的質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。 I 類變更 如變更無(wú)揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒(méi)有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等。此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作：a)變更的原因、變更前后的比較研究資料，說(shuō)明變更的必要性、合理性。b)涉及質(zhì)量標(biāo)

11、準(zhǔn)改變的，需提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗(yàn)證研究及相關(guān)圖譜等。c)變更后連續(xù)3個(gè)批號(hào)樣品的檢驗(yàn)。 類變更 此類變更對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。如工藝過(guò)程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒等。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作：a)變更的原因、變更前后的比較研究，說(shuō)明變更的必要性、合理性。b)變更所涉及的生產(chǎn)工藝的詳細(xì)研究、工藝驗(yàn)證，必要時(shí)，需包括變更前后的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究等。c)

12、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究，包括質(zhì)量比較研究、驗(yàn)證研究。d)變更后連續(xù)3個(gè)批號(hào)樣品的檢驗(yàn)。e)穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。f)臨床試驗(yàn)比較研究資料。 類變更 此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述進(jìn)行類變更相關(guān)工作外，尚需進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研

13、究。 變更注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)程序及相關(guān)技術(shù)資料要求a)生產(chǎn)部門提出藥品生產(chǎn)工藝的變更申請(qǐng)。b)藥品生產(chǎn)工藝的變更，依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法歸屬于藥品補(bǔ)充申請(qǐng)，由省SFDA提出審核意意見(jiàn)后，報(bào)送國(guó)家SFDA審批。省藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行藥品生產(chǎn)工藝的變更標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。c)生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)對(duì)變更后生產(chǎn)工藝（或設(shè)備）進(jìn)行驗(yàn)證研究，收集資料及數(shù)據(jù)，對(duì)擬變更生產(chǎn)工藝（或設(shè)備）批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料的整理，負(fù)責(zé)提供有關(guān)變更藥品生產(chǎn)工藝相關(guān)的生產(chǎn)樣品，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購(gòu)進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)。d)質(zhì)量部對(duì)變更前后藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量比較研究，如提供變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生變化的研究資料及相

14、關(guān)圖譜，考察變更前后藥品質(zhì)控指標(biāo)的差異。對(duì)擬變更后藥品標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，提供變更后連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不少于3批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，有關(guān)技術(shù)要求依據(jù)本公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行，考察期屆滿時(shí)需同時(shí)提交連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)考察檢測(cè)原始記錄。依據(jù)藥品長(zhǎng)期留樣考察結(jié)果，由公司質(zhì)量部提出相關(guān)藥品變更藥品有效期和/或貯藏條件要求。e)新產(chǎn)品研發(fā)中心對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和修訂，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關(guān)圖譜等。依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法及中藥注冊(cè)管理辦法補(bǔ)充規(guī)定中有關(guān)變更藥品生產(chǎn)工藝申請(qǐng)技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)

15、藥品變更的申報(bào)資料的整理和向省SFDA提交注冊(cè)變更申請(qǐng)等相關(guān)工作。f)按省SFDA現(xiàn)場(chǎng)核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部配合共同完成擬變更藥品生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作。g)國(guó)家SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。h)變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報(bào)資料由新產(chǎn)品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。i)資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.5.2在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，不改變標(biāo)準(zhǔn)工藝規(guī)定的前提下，只對(duì)過(guò)程中的個(gè)別工藝進(jìn)行變更，而不對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，沒(méi)有

16、質(zhì)的變化，如變更原料提取溶媒量，原料提取方法，工藝控制參數(shù)等，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品需要變更的工藝方法進(jìn)行安全性、有效性評(píng)估，確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量安全性、有效性無(wú)顯著影響，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行小試、中試三批，收集數(shù)據(jù)，進(jìn)行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，原始數(shù)據(jù)資料審核，經(jīng)批準(zhǔn)后，按規(guī)定修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)批準(zhǔn)后進(jìn)行變更。4.5.3當(dāng)藥品生產(chǎn)過(guò)程中藥用輔料發(fā)生變更時(shí)，對(duì)需要變更使用的藥用輔料進(jìn)行安全性、有效性評(píng)估，確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量安全性無(wú)影響后，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行小試、中試三批，收集數(shù)據(jù)，進(jìn)行穩(wěn)定性研究，按規(guī)定接受上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行的現(xiàn)場(chǎng)檢查和原始數(shù)據(jù)資料的審核，按規(guī)定向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行注冊(cè)，經(jīng)批準(zhǔn)后，按規(guī)定

17、修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)審核批準(zhǔn)后進(jìn)行變更。若變更的藥用輔料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量安全性有影響后，還需要補(bǔ)充臨床研究資料、毒理試驗(yàn)等資料，經(jīng)上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門注冊(cè)批準(zhǔn)后，才可進(jìn)行變更。4.6 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更4.6.1藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要變更內(nèi)容包括對(duì)已建立的原中間體和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法，如性狀、鑒別、限量檢查、含量測(cè)定、溶出度、釋發(fā)度及需控制的殘留物、添加物等作重大的增補(bǔ)、刪除或修改。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和試驗(yàn)，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明、連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。 在起草藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，分析方法需經(jīng)驗(yàn)證；對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原分析方法進(jìn)行修訂時(shí)，質(zhì)

18、量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)行驗(yàn)證。方法驗(yàn)證過(guò)程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標(biāo)準(zhǔn)起草或修訂說(shuō)明中。分析方法驗(yàn)證項(xiàng)目、試驗(yàn)方法及數(shù)據(jù)要求：鑒別試驗(yàn)，雜質(zhì)定量或限度檢查，原料藥或制劑中有效成分含量測(cè)定，以及制劑中其他成分(如降解產(chǎn)物、防腐劑等)的測(cè)定。藥品溶出度、釋放度等功能檢查中，其溶出量等測(cè)試方法也應(yīng)作必要驗(yàn)證。驗(yàn)證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度(包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性)、專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性。應(yīng)視具體方法擬訂驗(yàn)證的內(nèi)容。試驗(yàn)方法及數(shù)據(jù)要求詳見(jiàn)中國(guó)藥典2005年版附錄 A中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則。4.6.2 變更注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)程序及相關(guān)技術(shù)資料要求a)任何一個(gè)技術(shù)部門都可提出藥品質(zhì)

19、量標(biāo)準(zhǔn)變更申請(qǐng)，如新產(chǎn)品研發(fā)中心、質(zhì)量部、生產(chǎn)技術(shù)部等。b)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法歸屬于藥品補(bǔ)充申請(qǐng)，由省SFDA提出審核意意見(jiàn)后，報(bào)送國(guó)家SFDA審批。省藥品檢驗(yàn)所進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。c)生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)提供有關(guān)對(duì)擬變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的生產(chǎn)樣品，批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購(gòu)進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；d)新產(chǎn)品研發(fā)中心對(duì)擬變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和試驗(yàn)及對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料、及起草說(shuō)明。e)質(zhì)量部對(duì)擬變更后藥品標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，提供連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。f)新產(chǎn)品研

20、發(fā)中心依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法及中藥注冊(cè)管理辦法補(bǔ)充規(guī)定中有關(guān)變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)注冊(cè)申請(qǐng)技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報(bào)資料的整理和向省SFDA提交注冊(cè)變更申請(qǐng)等相關(guān)工作。g)國(guó)家 SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。h)變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報(bào)資料由新產(chǎn)品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。按藥品注冊(cè)管理辦法要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部配合共同完成藥品標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)驗(yàn)工作。i)資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.6.3檢測(cè)控制方法變更控制：在藥品生產(chǎn)全過(guò)

21、程中，當(dāng)提升產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加檢測(cè)控制方法和變更時(shí)，應(yīng)對(duì)10批產(chǎn)品按變更的檢測(cè)控制方法進(jìn)行檢驗(yàn)，收集檢測(cè)數(shù)據(jù)，分析和評(píng)價(jià)質(zhì)量穩(wěn)定性和檢測(cè)控制方法的穩(wěn)定性，對(duì)變更的檢測(cè)控制方法確認(rèn)后，提供3批產(chǎn)品檢驗(yàn)記錄和檢驗(yàn)報(bào)告，按規(guī)定向上級(jí)藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)注冊(cè)，經(jīng)批準(zhǔn)后，修訂產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序，按變更的檢測(cè)控制方法執(zhí)行。4.7 藥品有效期和貯藏條件變更管理:4.7.1變更藥品有效期和貯藏條件的試驗(yàn)研究項(xiàng)目，需根據(jù)變更內(nèi)容并依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法進(jìn)行研究，包括特殊環(huán)境因素影響試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。4.7.2為確定變更有效期而進(jìn)行的藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，考察的方法、試驗(yàn)條件及

22、相關(guān)技術(shù)要求參照本公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)。并應(yīng)根據(jù)藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)研究過(guò)程中的實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)條件的考察，包括對(duì)藥品包裝材料的考察，從而為變更藥品有效期和貯藏條件提供客觀的、真實(shí)的試驗(yàn)依據(jù)。4.7.3 變更的藥品有效期和/或貯藏條件的確定應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果，并根據(jù)實(shí)際長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考查結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，最終以該藥品在市銷包裝狀態(tài)下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果為變更確定依據(jù)。 4.7.4 考察標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為該藥品的國(guó)家已批準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；新藥、仿制藥則以該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案為考察標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。4.7.5 有效期變更主要依據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)研究結(jié)果。一般需采用至

23、少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察。延長(zhǎng)藥品有效期應(yīng)不超過(guò)穩(wěn)定性長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)已完成的時(shí)間。4.7.6 變更驗(yàn)證依據(jù)國(guó)家批準(zhǔn)的該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考察變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性、等同性。5.7.7變更注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)程序及相關(guān)技術(shù)資料要求a) 藥品有效期和貯藏條件的變更，依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法歸屬于藥品補(bǔ)充申請(qǐng)，由省SFDA批準(zhǔn)，國(guó)家SFDA備案。b)生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)有關(guān)對(duì)擬變更產(chǎn)品長(zhǎng)期留樣批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過(guò)程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料的整理，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購(gòu)進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；質(zhì)量部依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不少于3批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察，有關(guān)技術(shù)要求依據(jù)本

24、公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行，考察期屆滿時(shí)需同時(shí)提交連續(xù)3個(gè)批號(hào)的樣品檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)考察檢測(cè)原始記錄。c)依據(jù)藥品長(zhǎng)期留樣考察結(jié)果，由公司質(zhì)量部提出相關(guān)藥品變更藥品有效期和貯藏條件要求。d) 新產(chǎn)品研發(fā)中心,以質(zhì)量部、生產(chǎn)技術(shù)部所提交的擬變更藥品有效期和貯藏條件藥品相關(guān)技術(shù)資料為基礎(chǔ)，依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法及中藥注冊(cè)管理辦法補(bǔ)充規(guī)定有關(guān)變更藥品有效期和貯藏條件注冊(cè)申請(qǐng)技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報(bào)資料的整理和向省SFDA提交注冊(cè)變更申請(qǐng)等相關(guān)工作。e) 按省SFDA現(xiàn)場(chǎng)核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部配合共同完成擬變更藥品有效期和貯藏條件的藥品生產(chǎn)

25、及檢驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查工作。f)省SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。g) 變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報(bào)資料由新產(chǎn)品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。h)資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.7.8 變更產(chǎn)品有效期期標(biāo)示:a)擁有國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品,對(duì)有效期變更，必須根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，辦理相應(yīng)的補(bǔ)充申請(qǐng)手續(xù)，待國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后，方可依照批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)變更相應(yīng)的管理文件和包裝材料。b)委

26、托加工產(chǎn)品的有效期變更: 國(guó)內(nèi)委托加工產(chǎn)品的有效期變更:由委托方提供國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)藥品有效期變更的批準(zhǔn)證明文件，根據(jù)批準(zhǔn)證明文件，委托雙方及時(shí)對(duì)委托合同的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行補(bǔ)充完善。中國(guó)境外委托加工產(chǎn)品的有效期變更:由委托方提供正式的書面變更文件，受托方根據(jù)委托方提供正式的書面變更文件的要求，及時(shí)修訂相應(yīng)的文件。如果委托方的產(chǎn)品在該國(guó)按照藥品管理，則受托方必須及時(shí)辦理向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行變更后的備案手續(xù)。5 變更程序管理：5.1申請(qǐng)部門必須提供詳細(xì)的變更方案及變更依據(jù)。對(duì)于重大變更應(yīng)提供可行性報(bào)告。5.2負(fù)責(zé)確認(rèn)變更將涉及到的部

27、門，并在變更控制審批表中注明。5.3變更完成后，申請(qǐng)部門變更協(xié)調(diào)員填寫“變更執(zhí)行報(bào)告”，只有經(jīng)QA對(duì)完成的變更進(jìn)行追蹤批準(zhǔn)之后，才能認(rèn)為變更已經(jīng)完成并允許執(zhí)行。涉及變更的產(chǎn)品只有在變更結(jié)果得到QA完全確認(rèn)后，方能放行。5.4變更控制：由變更申請(qǐng)部門負(fù)責(zé)指定。變更協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)已獲的批準(zhǔn)的變更的內(nèi)部的實(shí)施與協(xié)調(diào)，掌握進(jìn)度，保證在要求的時(shí)間內(nèi)完成。若未能如期實(shí)施變更，則須以書面形式報(bào)告QA，以說(shuō)明原因，并再次確認(rèn)完成日期。負(fù)責(zé)通告變更實(shí)施的進(jìn)展情況。5.5變更涉及的相關(guān)部門：充分考慮變更的影響因素，對(duì)變更方案提出建議或意見(jiàn)。積極配合、支持變更的實(shí)施。5.6變更評(píng)估小組：是變更的專業(yè)評(píng)審組織。負(fù)責(zé)變更的

28、預(yù)審批，確認(rèn)變更的影響因素，對(duì)相關(guān)變更內(nèi)容及措施達(dá)成共識(shí)，確保各項(xiàng)變更是符合相關(guān)法規(guī)要求的。5.7質(zhì)量部門（QA）以及相關(guān)部門等，負(fù)責(zé)定期組織“變更評(píng)估小組”會(huì)議，討論變更申請(qǐng)，變更內(nèi)容及變更的支持依據(jù)。負(fù)責(zé)及時(shí)地對(duì)已完成的“變更執(zhí)行報(bào)告”進(jìn)行確認(rèn)跟蹤，并將已批準(zhǔn)的變更的開始執(zhí)行日通知給相關(guān)人員。負(fù)責(zé)變更文件的歸檔。5.8終審人：質(zhì)量部門經(jīng)理，負(fù)責(zé)對(duì)變更進(jìn)行最終審批，批準(zhǔn)后的變更才允許開始相應(yīng)的改變；相關(guān)部門主要負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)對(duì)公司業(yè)務(wù)有重大影響的變更進(jìn)行最終審批。5.9工作程序5.9.1申請(qǐng)人：填寫“變更審批表”變更內(nèi)容部分，確認(rèn)相關(guān)部門，交部門負(fù)責(zé)人審批。5.9.2申請(qǐng)部門經(jīng)理：審批“變更審批表”的申請(qǐng)內(nèi)容，指定變更協(xié)調(diào)員并簽字。質(zhì)量檢驗(yàn)部負(fù)責(zé)確認(rèn)“變更審批表”填寫規(guī)范并符合要求，組織“變更評(píng)估小組”會(huì)議討論，確認(rèn)需要變更的相關(guān)內(nèi)容及措施，獲得預(yù)批準(zhǔn)，并送交終審人。對(duì)急需批準(zhǔn)實(shí)施的變更，可召開臨時(shí)會(huì)議進(jìn)行討論批準(zhǔn)。5.9.3終審人：終審人填寫預(yù)審批意見(jiàn)并審批。終審?fù)戤?/p>