慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療

1、安吉縣人民醫(yī)院安吉縣人民醫(yī)院許建忠許建忠1) HBeAg陽性患者,HBV DNA105 拷貝拷貝/mL（104 IU/mL）；）；HBeAg陰性患者,HBV DNA104 拷貝拷貝/mL（103 IU/mL）(2) ALT 2ULN；如用干擾素治療，；如用干擾素治療，ALT應(yīng)應(yīng)10ULN， TB2ULN；(3) 如如ALT 4040歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療療(III)(III)。2. 2. 對對ALTALT持續(xù)正常但年齡較大者（持續(xù)正常但年齡較大者（4040歲），應(yīng)密切隨訪，歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如最好進(jìn)行肝活檢；如Knodell HAI 4Knodell H

2、AI 4，或，或G2G2，或，或S2S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（，應(yīng)積極給予抗病毒治療（IIII）。）。3. 3. 動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療（議行肝組織學(xué)檢查，必要時給予抗病毒治療（IIIIII）。）。 抗病毒治療的一般適應(yīng)證抗病毒治療的一般適應(yīng)證 HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證代償期肝硬化代償期肝硬化HBeAg陽性患者BV DNA 104拷貝拷貝/mL （103 IU/mL），），HBeAg陰性患者HBV DNA 103拷貝拷貝/mL（102 IU/m

3、L），）， ALT正常或升高；正常或升高；失代償期肝硬化失代償期肝硬化只要能檢出只要能檢出HBV DNA，不論不論ALT或或AST是否升高，建議在知是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者。及肝細(xì)胞癌患者。處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者。娠患者。合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感

4、染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者。制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者。HBVHBV相關(guān)失代償肝硬化患者相關(guān)失代償肝硬化患者定義：定義：Child-Pugh分級分級B/C級肝硬化患者級肝硬化患者抗病毒指征：抗病毒指征：HBV DNA 高于檢測下限高于檢測下限治療療程：較長，終生治療治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與與ETV 不建議應(yīng)用不建議應(yīng)用IFN：普通：普通IFN與與Peg-IFN 需要注意的問題：耐藥、監(jiān)測腎功能、肌酸激酶與乳酸酸需

5、要注意的問題：耐藥、監(jiān)測腎功能、肌酸激酶與乳酸酸中毒情況中毒情況. HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療相關(guān)肝衰竭患者的治療核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者：核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者： 指征：指征：HBsAg陽性或陽性或HBV DNA陽性陽性 抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換 建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物 核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭 HBV DNA陽性即可考慮抗病毒治療陽性即可考慮抗病毒治療 需肝移植患者：需肝移植患者：HBsAg或或

6、HBV DNA陽性陽性 建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2010,4(1):92-101.肝移植后抗肝移植后抗HBV治療治療建議建議HBIG聯(lián)合聯(lián)合NA的治療的治療目前目前NA證據(jù)來自于證據(jù)來自于LAM、ADV接受抗接受抗-HBc陽性的個體供肝陽性的個體供肝 肝移植前抗肝移植前抗HBV治療治療減少減少HBV復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)減少減少HBIG用量用量慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4

7、(1):92-101.在所有列為移植對象并已檢測到在所有列為移植對象并已檢測到HBV DNA的的HBV相關(guān)相關(guān)性患者應(yīng)在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療性患者應(yīng)在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療 (II) 這可以挽救需要肝臟移植的患者并將減少移植后復(fù)發(fā)這可以挽救需要肝臟移植的患者并將減少移植后復(fù)發(fā) (II)APASL 指南指南 肝移植前治療建議肝移植前治療建議Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283. 拉米夫定加低劑量免疫球蛋白拉米夫定加低劑量免疫球蛋白 (400-800 U, 肌注肌注/天，天，共共1 周周, 隨后每月用隨后每月用 40

8、0-800 U長期維持長期維持) 可安全有效地可安全有效地預(yù)防預(yù)防HBV 再感染再感染 (II) 可以考慮拉米夫定可以考慮拉米夫定 + 阿德福韋酯預(yù)防性治療阿德福韋酯預(yù)防性治療 (II) 肝移植后至少肝移植后至少12個月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白個月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可可提供高度安全及有成本效益的預(yù)防提供高度安全及有成本效益的預(yù)防 (II) 肝移植后至少肝移植后至少12個月后，只有個月后，只有“低危低?！?患者才能考慮患者才能考慮換成拉米夫定單藥治療換成拉米夫定單藥治療 (I) APASL 指南指南 肝移植后治療建議肝移植后治療建議 Liaw YF, et al. Hepato

9、logy Int. 2008; 2: 263-283. HBV相關(guān)相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案治療方案抗病毒治療首選為抗病毒治療首選為IFN不能耐受患者選擇不能耐受患者選擇NA慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.HBV相關(guān)肝移植患者相關(guān)肝移植患者聯(lián)合聯(lián)合HBIG+NA，抗，抗HBc陽性供陽性供肝同樣需治療肝同樣需治療HBV相關(guān)肝衰竭患者相關(guān)肝衰竭患者HBV DNA陽性陽性; 建議選用抑制建議選用抑制H

10、BV作用迅速的作用迅速的NAHBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者相關(guān)肝細(xì)胞癌患者建議建議IFN治療，顯著降低病死率治療，顯著降低病死率與復(fù)發(fā)率與復(fù)發(fā)率慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.HBV相關(guān)失代償肝硬化相關(guān)失代償肝硬化HBV DNA陽性陽性; 建議核苷類似建議核苷類似物，注意監(jiān)測物，注意監(jiān)測 年齡不應(yīng)作為年齡不應(yīng)作為慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎抗病毒治療的抗病毒治療的禁忌證禁忌證 ！ 預(yù)期的生存情況、治預(yù)期的生存情況、治療后可能的肝功能改療后可能的肝功能改善情況、肝功能代償善情況、肝功能代償情況、對于可能的不情況、對于可能的不良反應(yīng)的耐受情況

11、、良反應(yīng)的耐受情況、合并高血壓、糖尿病合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病、冠心病等基礎(chǔ)疾病情況情況 監(jiān)測患者治療應(yīng)監(jiān)測患者治療應(yīng)答情況、治療不答情況、治療不良反應(yīng)，還應(yīng)注良反應(yīng)，還應(yīng)注意監(jiān)測患者血糖、意監(jiān)測患者血糖、腎臟功能、肝細(xì)腎臟功能、肝細(xì)胞癌的發(fā)生胞癌的發(fā)生 綜合評估患綜合評估患者病情者病情IFN-推薦劑量推薦劑量每周每周3次次每次每次6 MIU/m2體表面積體表面積最大可達(dá)每次最大可達(dá)每次10 MIU/m2體表面積體表面積 LAM推薦劑量推薦劑量3 mg/（kgd）最大劑量為最大劑量為100 mg/dADV治療治療 年齡年齡1217歲兒童患者的推薦劑量與用法歲兒童患者的推薦劑量與用法

12、與成年患者相同與成年患者相同F(xiàn)DA推薦治療：推薦治療： 普通普通IFN-（217歲）歲）LAM（217歲）歲）ADV（1217歲）歲） 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.IFNIFN治療兒童肝炎患者治療兒童肝炎患者張鴻飛張鴻飛. 臨床肝膽病雜志臨床肝膽病雜志. 2004兒童患者兒童患者-LAM-LAM入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn): 1. HBsAg陽性陽性6個月個月 2. HBeAg（+），抗），抗-HBe（-） 3. ALT1.3 ULN 4. HBV DNA 0.7 meq/ml療效指標(biāo)：療效指標(biāo)： 1. 主要療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：

13、病毒學(xué)應(yīng)答：病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA低于檢測下限并低于檢測下限并HBeAg（-） 2. 次要療效指標(biāo)：次要療效指標(biāo)： HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA低于檢測下限，低于檢測下限，ALT復(fù)常復(fù)常Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002 治療治療13年年LAM耐藥率分別為耐藥率分別為19%、49%與與64%52周應(yīng)答安慰劑組(N=95)拉米夫定組(N=191)比值比(95% Cl)P值 no.(%)病毒學(xué)應(yīng)答12（13）44（23）2.1（1.0-4.1）0.04丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)

14、復(fù)常11（12）100（55)8.4(4.2-16.9)0.001病毒學(xué)應(yīng)答與獲得抗HBe12（13）42（22）1.9（1.0-3.9）0.06HBeAg轉(zhuǎn)陰14（15）50（26）2.1（1.1-3.9）0.03HBV DNA檢測不到15（16）117（61）8.4（4.5-15.7）0.001HBsAg轉(zhuǎn)陰03（2）-表表2:拉米夫定的療效拉米夫定的療效*Cl 表示可信區(qū)間，表示可信區(qū)間， P值采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算值采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算A 病毒學(xué)應(yīng)答定義為血清中病毒學(xué)應(yīng)答定義為血清中BeAg和和HBV DNA消失消失兒童患者兒童患者-ADV-ADV1. 入組：入組： age: 2-18. HBs

15、Ag（+），），HBeAg（+），）， HBV DNA 5 log, ALT 1.5ULN, 肌酐清除率肌酐清除率 80ml/min.2. 設(shè)計(jì)：安慰劑對照設(shè)計(jì)：安慰劑對照 27歲：歲：0.3mg/kg/d 712歲：歲：0.25mg/kg/d 雙盲治療雙盲治療48周周 1218歲：歲：10mg/d3. 療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBV DNA 3log 并并ALT復(fù)常復(fù)常. 次要療效指標(biāo)：次要療效指標(biāo)：HBV DNA LLD, ALT復(fù)常，復(fù)常， HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換血清學(xué)轉(zhuǎn)換.Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008 應(yīng)盡可能在妊娠前完成

16、抗病毒治療：在孕前應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療：在孕前6個月完成抗個月完成抗病毒治療病毒治療意外妊娠患者的抗病毒治療：意外妊娠患者的抗病毒治療： IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠 LAM: 患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 LdT：患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用：患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 ADV、ETV：換用：換用LAM或或LdT Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009 妊娠患者妊娠患者 妊娠患者妊娠患者妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療：妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療： 1. 對于對于ALT輕

17、度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。肝對癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。 2. 對肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽對肝臟病變較重的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對于此類患者可署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對于此類患者可考慮應(yīng)用考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。進(jìn)行抗病毒治療。 妊娠患者妊娠患者-HBV-HBV感染的垂直傳播阻斷感染的垂直傳播阻斷1.妊娠患者血清妊娠患者血清HBV DNA載量是關(guān)鍵。載量是關(guān)鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約免疫阻斷失敗的患者中約90

18、%母親為母親為HBeAg陽性陽性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率垂直傳播的發(fā)生率 ： 主要證據(jù)來源于主要證據(jù)來源于LAM與LdT 妊娠相關(guān)妊娠相關(guān)HBVHBV感染感染男性抗病毒治療患者生育下一代問題：男性抗病毒治療患者生育下一代問題： 對于應(yīng)用對于應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個月個月方可考慮生育下一代。方可考慮生育下一代。 對于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目對于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對精子以及胎兒前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治

19、療對精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。一代。 1老年患者老年患者老年不是抗病毒禁老年不是抗病毒禁忌癥！忌癥！2兒童患者兒童患者可用可用IFN、LAM和和ADV3 妊娠患者妊娠患者盡量在妊娠前完成抗病盡量在妊娠前完成抗病毒治療毒治療抗病毒過程中意外妊娠抗病毒過程中意外妊娠及及 妊娠過程中肝炎發(fā)作妊娠過程中肝炎發(fā)作可用可用LAMLAM和和LdT可有效阻斷可有效阻斷HBV母嬰傳播母嬰傳播 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家

20、共識. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.HBV DNA HCV RNA ALT 推薦方案低于檢測下限可檢出參照抗HCV治療標(biāo)準(zhǔn)方案可檢出可檢出2ULN參照抗HCV治療標(biāo)準(zhǔn)方案可檢出可檢出 2ULN根據(jù)患者病情，采用IFN-+RBV核苷（酸）類似物治療可檢出低于檢測下限2ULN參照攜帶者的管理，暫不抗病毒治療，定期監(jiān)測可檢出低于檢測下限 2ULN參照抗HBV治療方案低于檢測下限低于檢測下限暫不治療，定期監(jiān)測要注意避免要注意避免IFNIFN與與LdTLdT的聯(lián)合。的聯(lián)合。uHIV共感染可增加患者共感染可增加患者HBV DNA載量，降低自發(fā)性載量，降低自發(fā)性HBeAg血清

21、學(xué)轉(zhuǎn)換，加血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率u患者抗患者抗HBV治療需要結(jié)合患者治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：治療情況：n如患者需同時抗如患者需同時抗HBV與與HIV治療，則可在其治療，則可在其HAART治療治療 方案中兼顧抗方案中兼顧抗HBV藥物：藥物：TDF、LAM、恩曲他濱、恩曲他濱n如患者暫時不需如患者暫時不需HAART治療，則其抗治療，則其抗HBV治療可選擇治療可選擇 ADV、LdT與與IFN-n 由于由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，耐藥的風(fēng)險(xiǎn)， 對于此類患者不建議采用對于此類患者不建議采用LAM、

22、TDF、ETV治療治療慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、 腹膜透析情況腹膜透析情況等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量等來調(diào)整給藥間隔和（或）劑量. .加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)監(jiān)測加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)監(jiān)測HBV相關(guān)腎小球腎炎相關(guān)腎小球腎炎 抗病毒治療抗病毒治療慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.治療指征治療指征治療藥物治療藥物

23、治療療程治療療程確診的確診的HBV-AG患者患者HBV DNA可檢出患者可檢出患者LAM: 證據(jù)最多，但多為病例報(bào)道證據(jù)最多，但多為病例報(bào)道ADV：注意患者腎功能：注意患者腎功能LdT與與ETV: 尚無證據(jù)尚無證據(jù)IFN：尚無統(tǒng)一意見：尚無統(tǒng)一意見尚不確切尚不確切慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 未經(jīng)控制的甲狀腺功能異常患者不應(yīng)使用未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦?yīng)使用IFN-進(jìn)行抗病毒進(jìn)行抗病毒治療治療 既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患者在應(yīng)用者在應(yīng)用IFN-抗病毒治療期間應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能抗病毒治療期間應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能 治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者必要時應(yīng)停止治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者必要時應(yīng)停止IFN-抗抗病毒治療病毒治療 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101. 20%50%可發(fā)生可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高載量升高，部分