藥用輔料的管理與申請技術(shù)要求

1、進(jìn)口輔料申請資料的一般進(jìn)口輔料申請資料的一般要求及常見問題分析要求及常見問題分析主 講 人：魏農(nóng)農(nóng)講習(xí)組成員：黃曉龍、許真玉藥品審評中心2005年5月主要內(nèi)容主要內(nèi)容一、概述二、藥用輔料的管理三、藥用輔料申請的技術(shù)要求四、申報(bào)中的主要問題以及較好的范例五、藥用輔料的安全性六、小結(jié)一、概述一、概述輔料的定義：是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦形劑和附加劑（藥品管理法第一百零二條的定義）。輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。輔料的作用：賦予產(chǎn)品的主要特性、形成了制劑的物理形態(tài)、特征、穩(wěn)定性、嗅味和所有其他的外觀特性。輔料的特性：安全性得已確證的生理惰性物質(zhì)，生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符

2、合藥用要求。輔料的分類：按照用途分，可分為溶媒、增溶劑、助懸劑、乳化劑、著色劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料等。中國藥典中國藥典20002000版中收載情況版中收載情況約有二十多種，具體為：預(yù)膠化淀粉、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸、蔗糖硬脂酸脂（S-3，S-11，S-17）、明膠、糊精、聚丙烯樹脂（，）、聚山梨酯80、聚維酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6000）、蔗糖、糖精鈉、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸鈉、二氧化鈦等。美國藥典美國藥典2727版

3、中收載情況版中收載情況種類和規(guī)格上都較全面，基本覆蓋了近四十多類輔料。例如卡波姆除收載其共聚物外，還收載其六種不同規(guī)格（910，934，934P，940，941，1342）。泊羅沙姆也有五種規(guī)格收載（124，188，237，338，407）。收載了聚乙二醇（PEG）分子量從200到8000的45種規(guī)格，聚山梨酯20，60，80。輔料申報(bào)現(xiàn)狀輔料申報(bào)現(xiàn)狀制劑研發(fā)和生產(chǎn)需要更多更好性能優(yōu)異的輔料。進(jìn)口輔料的申報(bào)量在逐年提高，申請進(jìn)口的輔料無論在種類、用途和規(guī)格上均呈現(xiàn)明顯的增幅二、藥用輔料的管理二、藥用輔料的管理1 1、國內(nèi)對藥用輔料的管理、國內(nèi)對藥用輔料的管理 藥品管理法第十一條明確要求“生產(chǎn)

4、藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求”。 現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法規(guī)定：輔 料尚未取得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，則應(yīng)當(dāng) 報(bào)送有關(guān)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等研 究資料。 一九八八年一月二十日發(fā)布的新藥審批管理的若干補(bǔ)充規(guī)定明確要求：生產(chǎn)藥品所需的輔料必須符合藥用要求，對新輔料均需進(jìn)行 審批。2 2、歐美對輔料的管理、歐美對輔料的管理輔料生產(chǎn)商向藥品管理部門提供合成、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性、用途、基本安全性等技術(shù)資料，以DMF形式報(bào)備藥品管理當(dāng)局。沒有批準(zhǔn)文號。DMFDMF文件文件保密部分保密部分 制備工藝：包括詳細(xì)的操作方法、所有原材料及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、每步反應(yīng)的質(zhì)控、終產(chǎn)品的分離純化。公開部

5、分公開部分 制備工藝-主要包括合成路線及工藝流程圖。 結(jié)構(gòu)確證資料。 理化性質(zhì)包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、取代度、聚合度、平均分子量、溶解性、粒度分布等性質(zhì)。 基本的藥理毒理數(shù)據(jù)。3 3、日本對藥用輔料的管理、日本對藥用輔料的管理 由厚生省藥品醫(yī)療器械審評中心（pharmaceuticals and Medical Devices Evaluation Center，PMDE Center）下屬 的輔料分會進(jìn)行審評，并交中央藥事委員 會（Central Pharmaceticals Affairs Council，CPAC）發(fā)證審批。三、輔料申請的技術(shù)資料要求三、輔料申請的技術(shù)資料要求1、 資料的格

6、式要求 綜述資料 藥品名稱 證明性文件 立題目的與依據(jù) 對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià) 包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿藥學(xué)研究綜述藥學(xué)研究綜述 輔料生產(chǎn)工藝的研究資料以及文獻(xiàn)資料 結(jié)構(gòu)確證的實(shí)驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料 質(zhì)量研究工作的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 輔料標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明 樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書 輔料穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 直接解觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥理毒理研究資料藥理毒理研究資料 藥理毒理研究資料綜述 主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 一般藥理研究的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 急性毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 長期毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 過敏性、溶血性和局部刺激性以及與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究

7、和文獻(xiàn)資料 致突變實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 生殖毒性實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 致癌性試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料2 2、 資料的技術(shù)要求資料的技術(shù)要求1） 生產(chǎn)工藝 意義和目的 是整個(gè)藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基 礎(chǔ)。 輔料生產(chǎn)廠進(jìn)行生產(chǎn)的重要依據(jù)，也是藥監(jiān)部 門進(jìn)行技術(shù)審評的重要的依據(jù)。 質(zhì)量可控的前提與根本保證。 為質(zhì)量研究及原料藥的質(zhì)量控制提供必要的信 息。 為輔料的結(jié)構(gòu)確證提供線索與方向。 基本內(nèi)容包括 制備（合成）工藝路線 起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 合成工藝過程中對試劑、反應(yīng)條件、主要 中間體、殘留溶劑的控制 純化工藝 制備工藝的內(nèi)容 提供合成的工藝路線，包括反應(yīng)條件、精制方法，對反應(yīng)的起始原料應(yīng)提供具體詳細(xì)

8、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物、使用的有機(jī)溶劑進(jìn)行必要的控制，對高分子聚合物要求提供有效控制聚合度、取代度、殘留單體、平均分子量的措施。 FDA對藥用輔料在合成工藝上的要求 A detailed process flow should identify the unit operations ,equipment used,stages at which various substances are added ,key steps in the process ,critical parameters ( time ,temperature ,pressure ,etc. )

9、,and monitoring points.GOOD MANUFACTURING PRACTICES FOR BULK PHARMACEUTICAL EXICPIENTS 2）結(jié)構(gòu)確證 結(jié)構(gòu)確證研究就是采用物理和化學(xué)方法對 所制得的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，根據(jù)取得 的數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息推論或驗(yàn)證化合物的結(jié) 構(gòu)。 意義：對于新輔料，結(jié)構(gòu)確證的意義在于 證明終產(chǎn)物是什么；對于仿制的輔料，通 過結(jié)構(gòu)確證證明仿制品與原研廠產(chǎn)品的一 致性。 按照藥品注冊管理辦法的要求，提供 輔料結(jié)構(gòu)確證的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜并對圖譜 進(jìn)行解析。結(jié)構(gòu)確證的目的結(jié)構(gòu)確證的目的 確證輔料中單體的組成、分子量分布、 聚合度、單體間的連接方

10、法和連接位點(diǎn)等。結(jié)構(gòu)確證的方法結(jié)構(gòu)確證的方法化學(xué)方法：理化分析、元素分析等物理方法：波譜方法、衍射技術(shù)紅外、可見、紫外光：紅外光譜、紫外光譜等X射線：X射線衍射等電子：質(zhì)譜、電鏡等其他：熱分析、原子吸收、原子發(fā)射、色譜方法等對于高分子化合物對于高分子化合物凝膠色譜法考察分子量以及分子量分布元素分析考察聚合物的元素組成紅外、核磁確證單體的連接方式以及取代位置3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 目的和意義；有效控制輔料在合成過程中、 儲存條件下的質(zhì)量，對吃啦品進(jìn)行全面的檢 查，規(guī)定影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的限度。質(zhì)量研 究在輔料申報(bào)資料占有重要地位。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容 一般包括性狀、鑒別、檢查以及含量測定。

11、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)體現(xiàn)輔料在合成過程的質(zhì)量控制，應(yīng) 對關(guān)鍵中間體、副產(chǎn)物、使用的有機(jī)溶劑、聚合 物的取代度、分子量分布、殘留單位、重金屬、 氯化物、硫酸灰分、砷鹽等嚴(yán)格控制。方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證 目的：判斷采用的分析方法是否科學(xué)、合 理，是否能有效控制產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。從 本質(zhì)上講，方法驗(yàn)證就是根據(jù)檢測項(xiàng)目的 要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗(yàn)證內(nèi)容，并通過 設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)來驗(yàn)證所采用的分析方法 能否符合檢測項(xiàng)目的要求。4）穩(wěn)定性研究 所謂穩(wěn)定性是指輔料在儲存、運(yùn)輸過程中 保持其理化性質(zhì)以及生物學(xué)性質(zhì)的能力， 是輔料必須具備的基本屬性。 目的和意義：考慮輔料在溫度、濕度、光 照等影響因素的影響下隨時(shí)變化的規(guī)律，

12、為輔料的生產(chǎn)、包裝、儲存、運(yùn)輸條件和 有效期的確定提供依據(jù)。 穩(wěn)定性研究的內(nèi)容穩(wěn)定性研究的內(nèi)容 影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn) 穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目 全面體現(xiàn)輔料在保存期間質(zhì)量變化的指 標(biāo)，能客觀、全面地反映輔料的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性考察條件穩(wěn)定性考察條件 加速試驗(yàn)：402、RH75，時(shí)間一般 為6個(gè)月。 長期留樣試驗(yàn)：252、RH60，長期 留樣的時(shí)間為有效期。 穩(wěn)定性研究的資料要求穩(wěn)定性研究的資料要求 要求同原料藥，應(yīng)該按照相應(yīng)的指導(dǎo)原則 的要求，提供影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和 長期留樣實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。 藥典收載并已上市使用多年的輔料，其穩(wěn) 定性已得到廣泛的認(rèn)識，如僅提供加速實(shí) 驗(yàn)和長期留樣實(shí)驗(yàn)

13、的數(shù)據(jù)，也基本可以認(rèn) 同。藥學(xué)資料的要求藥學(xué)資料的要求 單獨(dú)進(jìn)口輔料 資料要求同原料藥，包括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究 制劑中使用的輔料 新輔料 提供詳細(xì)的合成工藝、質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn) ，穩(wěn)定性以及必要的安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 常用輔料 不改變給藥途徑的輔料，需要提供輔 料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；改變給藥途徑的輔料，應(yīng)結(jié)合擬給藥途徑提供必要的安全性數(shù)據(jù)四、申報(bào)中的主要問題以四、申報(bào)中的主要問題以及較好的范例及較好的范例 1 1、合成工藝過于簡單、合成工藝過于簡單 該部分提供的資料非常有限，對合成的起始原料沒有必要的控制，在合成過程中對單體、關(guān)鍵中間體、鏈反應(yīng)的引發(fā)劑、終止劑沒有必要的

14、控制，沒有說明合成過程中使用的有機(jī)溶劑。合成工藝應(yīng)是在線控制過程。 例如：甘露醇是由植物淀粉經(jīng)水解得到糖類（葡 萄糖、木糖、甘露醇等），甘露醇糖漿再經(jīng)鎳催 化和氫氧化鈉作用下，得到甘露醇（粗品），經(jīng) 過濾、除雜、濃縮、第一次析晶、脫色、蒸發(fā)結(jié) 晶、離心、干燥、篩析、包裝得到。 申報(bào)資料提供了生產(chǎn)流程圖，但淀粉水解得到糖 類，以及純甘露醇漿如何從糖類中分離、提純等 生產(chǎn)過程沒有提供相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)資料，對甘露醇生 產(chǎn)過程中的關(guān)鍵步驟沒有必要的控制措施。 某輔料通過酯化反應(yīng)制得，反應(yīng)的溫度、時(shí)間、 pH等均影響反應(yīng)的程度和速度。申報(bào)資料對此沒 有任何控制，同時(shí)由于本品為油狀液體混合物， 在結(jié)構(gòu)難以證明的

15、情況下，為保證產(chǎn)品的質(zhì)量以 及批件的產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，合成的過程控制非 常必要。2 2、缺乏結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)資料、缺乏結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)資料 對于高分子聚合物，建議采用必要的方法，如IR， NMR，分子篩色譜法等，結(jié)合制備工藝等信息對結(jié) 構(gòu)進(jìn)行確證。 對高分子聚合物和某些油狀混合物，采用常規(guī)的方 法較難確證，除需根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行必要結(jié)構(gòu) 確證外，還要求在合成過程中嚴(yán)格控制，并在質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)中對主要成分進(jìn)行明確的限定。3 3、質(zhì)量研究的質(zhì)控項(xiàng)目與提供的生產(chǎn)工藝不相符，、質(zhì)量研究的質(zhì)控項(xiàng)目與提供的生產(chǎn)工藝不相符， 方法學(xué)研究以及驗(yàn)證資料基本不提供方法學(xué)研究以及驗(yàn)證資料基本不提供 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正是過

16、程控制的結(jié)果?，F(xiàn)在 的申報(bào)資料中對輔料的生產(chǎn)過程與質(zhì)量研究和質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)控制和檢查的項(xiàng)目差異較大。申報(bào)資料一 般提供的資料較簡單，有的僅列出基本的檢查項(xiàng) 目和限度，對主要檢查項(xiàng)目缺乏必要的方法學(xué)驗(yàn) 證資料。 例如：某輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查了甲醛、乙醛以及 堿性化合物，但在生產(chǎn)工藝中沒有。 4、穩(wěn)定性研究 批次不夠 批量不明確 缺少影響因素試驗(yàn)及加速實(shí)驗(yàn)資料 穩(wěn)定性考察項(xiàng)目不全，缺少主要的質(zhì)量監(jiān)測指標(biāo)5、基本符合要求的申報(bào)資料 某輔料已收載于BP，USP和JP 通用名稱按照中國藥品通用名稱、CP2000以及國外藥典和上市同品種同規(guī)格的名稱確定 綜述了該輔料在生產(chǎn)國以及在其他國家申請上市的基本情況，在制

17、劑中的用途和應(yīng)該情況 提供了該輔料生產(chǎn)、銷售、出口以及生產(chǎn)廠符合GMP要求的證明文件，我國使領(lǐng)館的認(rèn)證文件 申報(bào)資料提供了較為全面的生產(chǎn)工藝，提供了起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、詳細(xì)的投料量和投料比；對各步反應(yīng)的反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力均有明確的數(shù)據(jù)；提供了主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)；所有試劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對主要中間步驟有一定的控制 結(jié)構(gòu)確證采用三種方法（紅外、核磁、凝膠色譜法等）確定了主要官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)和數(shù)量等。并與已上市同品種同規(guī)格進(jìn)行了較詳細(xì)的比較試驗(yàn)，進(jìn)而確定該輔料的結(jié)構(gòu)。 質(zhì)量研究較全面，對主要雜質(zhì)進(jìn)行了研究，并參考藥典制定適合于該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 各檢查項(xiàng)目和限度與USP，JP，EP進(jìn)行了比較，以此說明該品

18、種標(biāo)準(zhǔn)的可行性與合理性。 穩(wěn)定性試驗(yàn)提供了三批產(chǎn)品加速試驗(yàn)和長期 留樣試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供了批次、批量、考察條件、考察時(shí)間、考察項(xiàng)目。并提供了所有的檢查圖譜。 直接接觸藥品的包裝材料也進(jìn)行了較詳細(xì)的研究，提供了檢查項(xiàng)目和選擇依據(jù)，以說明包裝材料的合理性。 在藥理毒理研究資料中，提供了本品基本的安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，包括小鼠腹腔給藥的LD50 ，大鼠腹腔給藥的LD50，大鼠靜脈給藥的 LD50。 在臨床研究資料中，列舉了該輔料在已上市制劑中的用途。五、藥用輔料的安全性五、藥用輔料的安全性 藥用輔料在制劑中的用量一般較主藥量大，在臨床使用過程中，輔料的安全性問題值得關(guān)注。 對于改變給藥途徑的輔料，如，口

19、服用的輔料改為靜脈注射或用于眼用制劑藥用，其安全性問題凸現(xiàn)，所以輔料在改變給藥途徑后的安全性值得關(guān)注。 輔料的藥理毒理要求 1）國內(nèi)對新輔料需要提供的安全性數(shù)據(jù) 輔料的安全性試驗(yàn)資料一般藥理研究的試驗(yàn)資料 及文獻(xiàn)資料，包括對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼 吸系統(tǒng)的影響。 動物急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 動物長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 致突變試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料2）美國藥典關(guān)于對輔料所需要的安全性數(shù)據(jù) 結(jié)合不同的給藥途徑（即口服、粘膜給藥、皮膚 給藥、注射、吸入或鼻腔給藥、眼用），需要進(jìn) 行急性毒性試驗(yàn)（包括口服、皮膚急性毒性試驗(yàn) ）、刺激試驗(yàn)（包括眼睛、皮膚刺激試驗(yàn)）和光 敏/光毒性試驗(yàn)。對于吸入給藥需進(jìn)行急性吸入 毒性試驗(yàn)和肺部的敏感試驗(yàn)，對于注射用途徑的 輔料必須進(jìn)行急性注射毒性試驗(yàn)。 對于新輔料必須結(jié)合上述給藥途徑進(jìn)行遺傳毒性 分析、輔料的吸收、分布、代謝、排泄（ADME） 分析等。同時(shí)按照不同給藥時(shí)間（短期和中長期 ）需要進(jìn)行胚胎毒性、免疫抑制分析、生殖毒 性、致癌性以及