大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)改造

1、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)改造大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素（macrolide antibiotics）是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素?；窘Y(jié)構(gòu)特征為具有十四元到十六元的內(nèi)酯環(huán)，并通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧氨基糖縮合成堿性苷。十四元環(huán)的有紅霉素及其衍生物；十五元環(huán)的有阿奇霉素；十六元環(huán)的有麥迪霉素、螺旋霉素等。紅霉素（erythromycin）是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生，包括紅霉素A、B和C三種。A為抗菌的主要成分，C的活性低，B活性低且毒性大。通常所說(shuō)的紅霉素是指紅霉素A，紅霉素B和C則被視為雜質(zhì)。紅霉素類(lèi)水溶性較小，只能口服，且易被胃酸破壞。為了增加其在水中的溶解性，將其與乳糖醛酸成鹽，可供注射使用。

2、為了增加紅霉素類(lèi)的穩(wěn)定性，將C-5位的氨基糖2氧原子上制成各種酯的衍生物（見(jiàn)表1），如紅霉素碳酸乙酯（erythromycin ethylcarbonate）、紅霉素硬脂酸酯（erythromycin stearate）、依托紅霉素（erythromycin estolate）和琥乙紅霉素（erythromycin ethylsuccinate）等，在體內(nèi)經(jīng)水解后釋放出紅霉素而起作用，在胃中穩(wěn)定，且可制成不同的口服劑型。表1 紅霉素的衍生物藥物基本結(jié)構(gòu) R取代基 A藥物名稱·AR= CO（CH2）2COOC2H5琥乙紅霉素erythromycin ethylsuccinate R=

3、CO（CH2）16CH3硬脂酸紅霉素erythromycinstearateR= COOC2H5紅霉素碳酸乙酯 erythromycinethylcarbonateR= COC2H5A= C12H25SO3H依托紅霉素erythromycinestolate 紅霉素在酸性條件下主要發(fā)生C-9羰基和C-6羥基脫水環(huán)合，導(dǎo)致進(jìn)一步反應(yīng)而失活，因此在研究紅霉素半合成衍生物時(shí)，均考慮將C-9羰基和C-6羥基及C-8氫進(jìn)行保護(hù)，阻斷降解反應(yīng)的發(fā)生來(lái)提高藥物對(duì)酸的穩(wěn)定性，得到一系列新的藥物，如羅紅霉素（roxithromycin）、克拉霉素（clarithromycin）、阿奇霉素（azithromyci

4、n）（見(jiàn)表2）等。表2 紅霉素衍生物藥物名稱結(jié)構(gòu)作用特點(diǎn)羅紅霉素roxithromycin將C-9位羰基與羥胺形成肟后阻止了與C-6羥基的縮合反應(yīng)，但體外抗菌活性較弱。若進(jìn)一步取代肟羥基，可明顯改變藥物的口服生物利用度。羅紅霉素血藥濃度較高，不良反應(yīng)率低，多用于兒童?？死顾豤larithromycin 將紅霉素C-6位羥基甲基化后，不僅增加了在酸中的穩(wěn)定性，而且血藥濃度高而持久。對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效。阿奇霉素azithromycin 十五元氮雜大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，堿性增強(qiáng)，對(duì)許多革蘭陰性桿菌有較強(qiáng)活性，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良。麥迪霉素（midecamycin）是含有十六元環(huán)的內(nèi)酯與碳霉胺糖和碳霉糖結(jié)合成的堿性苷，是麥迪霉素A1、A2、A3和A4四種