補腎中藥再生方治療骨髓增生異常綜合征臨床研究(國家中醫(yī)藥管

1、補腎中藥再生方治療骨髓增生異常綜合征臨床研究(國家中醫(yī)藥管理局課題，編號0405LL02)吳維海 劉清池 馮新旺武大勇 梁春耕 李建英 馬亞輝 石家莊平安醫(yī)院血液科摘要目的 觀察補腎中藥再生方治療骨髓增生異常綜合征(MDS)難治性貧血、伴多系病態(tài)造血的難治性貧血的臨床療效及副作用。方法 骨髓增生異常綜合征難治性貧血、伴多系病態(tài)造血的難治性貧血患者共65例，隨機分為補腎中藥再生方治療組32例和西藥司坦唑醇對照組33例，治療組給以補腎中藥再生方治療，水煎服，日一劑。對照組采用西藥司坦唑醇，每日6mg8mg口服。治療3個月以上進入療效統(tǒng)計。觀察不良反應(yīng)，統(tǒng)計血細(xì)胞輸注量。結(jié)果 補腎中藥再生方治療組緩

2、解9例,明顯進步6例,進步10例,無效7例,總有效率78.1%。司坦唑醇對照組緩解1例,明顯進步3例,進步6例,無效20例, 總有效率30.3%。補腎中藥再生方組有效率顯著高于司坦唑醇組(P<0.01)。形態(tài)學(xué)觀察補腎中藥再生方組使MDS紅系病態(tài)造血減輕。治療期間，補腎中藥再生方組血細(xì)胞輸注明顯少于司坦唑醇組，血小板輸注減少尤為顯著(P<0.01)。補腎中藥再生方組不良反應(yīng)(僅見6例輕微胃腸道反應(yīng))明顯少于司坦唑醇組(P<0.01)。結(jié)論 補腎中藥再生方治療骨髓增生異常綜合征療效好, 不良反應(yīng)少見且輕微。主題詞骨髓增殖性疾病/中藥療法補腎中藥 司坦唑醇骨髓增生異常綜合征(MD

3、S)是一組造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,其基本特征是病態(tài)造血和無效血細(xì)胞形成。MDS 具有一些共同的臨床和血液學(xué)表現(xiàn)1,2,3，包括(1)主要發(fā)生于老齡人群;(2)外周血中一系或多系血細(xì)胞減少，常有全血細(xì)胞減少;(3)骨髓中造血細(xì)胞數(shù)量正?；蛟龆?，且有明確的病態(tài)造血的形態(tài)學(xué)改變;(4)患者常死于頑固性嚴(yán)重血細(xì)胞減少所引起的并發(fā)癥;(5)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病的危險性明顯增高。MDS各型中 (RA)及難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞增多(RAS)、伴有多系病態(tài)造血的難治性貧血（RCMD）,多屬低中危MDS4。由于RA和RAS、RCMD主要表現(xiàn)為貧血,臨床常按再障治療，國內(nèi)多采用雄激素治療,但療效欠佳。我院自

4、2004年7月2006年2月采用補腎生血中藥再生方治療低中危MDS,取得較好療效?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。對象與方法1.對象:2004年7月2006年2月共收治低危MDS65例,均為本院住院患者,按WHO診斷和分型1,其中RA10例,RCMD55例 ,男性39例,女性26例,臨床資料見表1。2.方法:2.1 治療與分組 按數(shù)字表法隨機分為兩組，補腎中藥再生方（人參、黃芪、仙靈脾、補骨脂、黃精、生地、枸杞子、肉蓯蓉、雞血藤、當(dāng)歸、阿膠）治療組：水煎服，日一劑。司坦唑醇治療組: 司坦唑醇6mg/d,分3次口服。以上治療療程在3個月以上。兩組臨床資料對比見表1。表1：再生方組與司坦作醇臨床資料對比(

5、77;S) 例數(shù) 年齡 病程 Hb WBC Plt 骨髓原始細(xì)胞數(shù) 歲 月 g/L ×109/L ×109/L %再生方組 32 48.3±18.0 7.62±6.30 53.31±19.62 3.12±1.80 47.24±24.57 2.01±2.21司坦唑醇組 33 46.1±19.7 8.27±6.61 56.07±18.20 2.85±1.92 39.77±32.6 1.94±2.12P >0.05 >0.05 >0.05 &g

6、t;0.05 >0.05 >0.052.2骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察2.2.1取材及處理患者均于治療前及治療3個月后行骨髓穿刺,同時作骨髓涂片和骨髓活檢,活檢組織以Helly液固定,經(jīng)脫水塑料包理,染色。2.2.2病態(tài)造血觀察按照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)3有關(guān)病態(tài)造血表現(xiàn)規(guī)定觀察骨髓中紅系、粒系巨核系病態(tài)造血情況。紅系:過多(>60%)，或過少（<50%）;或有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞>15%（有核紅細(xì)胞）核型異常,核分葉或多核或核碎裂;成熟紅細(xì)胞有點彩或多嗜性，染色不均勻。血片中出現(xiàn)有核紅細(xì)胞、巨大紅細(xì)胞（直徑大與同一涂片常見紅細(xì)胞直徑的2倍以上）或其他形態(tài)異常。粒-單核系:骨髓中原

7、粒細(xì)胞增多或有單細(xì)胞增多。粒細(xì)胞顆粒過多、過少或無。中幼粒等各階段粒細(xì)胞有雙核。成熟粒細(xì)胞胞漿嗜堿，和分葉過多或過少，核漿發(fā)育不平衡。血片中有幼稚粒細(xì)胞或（和）成熟粒細(xì)胞有上述形態(tài)改國家中醫(yī)藥管理局課題，編號0405LL02.*河北省石家莊平安醫(yī)院血液科 石家莊市倉豐路34號(050021)變。巨核系:骨髓中出現(xiàn)淋巴樣小巨核細(xì)胞、單圓核小巨核細(xì)胞、多元核巨核細(xì)胞及大單園核巨核細(xì)胞。血象中出現(xiàn)巨大血小板。統(tǒng)計病態(tài)細(xì)胞占本系細(xì)胞的百分比，病態(tài)細(xì)胞占本系細(xì)胞的10%以上，判為存在病態(tài)造血。骨髓病理組織采用染色方法,判斷造血組織的增生情況，觀察有無原始細(xì)胞分布異常（abnormal localizat

8、ion of immature precursors,ALIP）。2.對癥治療 治療期間患者如有感染發(fā)熱及時應(yīng)用抗菌藥物,貧血嚴(yán)重或出血明顯時輸注紅細(xì)胞懸液或血小板，并統(tǒng)計血細(xì)胞輸注數(shù)量。定期檢查血象、骨髓象、肝腎功能。3.療效標(biāo)準(zhǔn)按照血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)3制訂, 治療滿3個月以上者進行統(tǒng)計?；揪徑猓贺氀?、出血癥狀消失；外周血血紅蛋白達(dá)100gL，白細(xì)胞達(dá)4×109/L，血小板(80l00)×109/L，分類無幼稚細(xì)胞；骨髓中原早幼細(xì)胞5，維持至少半年。部分緩解：貧血及出血癥狀消失，三系血細(xì)胞有一定恢復(fù)，血中原早幼粒細(xì)胞5，骨髓原早幼細(xì)胞較前減少50，維持至少3個月。進步

9、：貧血及出血癥狀好轉(zhuǎn)，不輸血而血紅蛋白較治療前一個月內(nèi)的數(shù)值增加30gL，原早幼細(xì)胞數(shù)減少。無效：經(jīng)充分治療不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。4。觀察不良反應(yīng)5.統(tǒng)計學(xué)處理 計數(shù)資料用2檢驗，計量資料用t檢驗，以P<0.05作為顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果1療效 65例MDS治療結(jié)果見表1。表1顯示,中藥再生方組與雄激素組基本緩解率、總有效率分別為28.1%、9.1%及71.8%、39.4%。兩組比較差異非常顯著(P<0.01)。有效病例見效時間最短2個月, 最長8個月,平均3.1個月。司坦唑醇組無效率顯著高于中藥再生方組。表1：65例低危MDS治療結(jié)果例數(shù)(%)組別 例數(shù) 療效基本緩解 明顯進步 進步

10、 無效 總有效率再生方組 32 9 (28.1%)* 5(15.6%) 8(25.0%) 10(31.2%)* 68.7%*司坦唑醇組 33 3 (9.1%) 2(6.1%) 5(15.2%) 23(69.7%) 30.3%注:與司坦唑醇組比較*P<0.01。 2骨髓涂片細(xì)胞形態(tài)觀察 病態(tài)細(xì)胞比率治療前后比較見表2。 表2：病態(tài)細(xì)胞比率治療前后比較(x±s)% 紅系病態(tài)細(xì)胞比率 粒系病態(tài)細(xì)胞比率 巨核系病態(tài)細(xì)胞比率 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 再生方組 24.1±12.8 14.0±13.4* 16.3±7.3 15.2

11、7;9.1 13.5±4.1 12.4±5.5司坦唑醇組 20.5±14.2 20.7±17.6 17.1±6.6 19.7±8.4 15.3±5.8 15.6±7.3 注：*為治療前后病態(tài)細(xì)胞%比較差異有顯著意義P<0.05. 從表2可以看出，補腎中藥再生方治療低危MDS，可以使紅系病態(tài)造血減輕。說明補腎中藥可能有促進有核紅細(xì)胞的分化、成熟，糾正造血缺陷的作用，但粒系、巨核系治療前后病態(tài)造血未見改善，具體原因有待探討。本組病例觀察發(fā)現(xiàn)司坦唑醇組治療前后粒、紅、巨三系病態(tài)造血無變化。3血細(xì)胞輸注情況 補腎中藥

12、再生方組輸注紅細(xì)胞量為16.8±12.2單位，司坦唑醇組紅細(xì)胞輸注量為27.5±17.1單位，兩組比較差異顯著（P<0.05）；補腎中藥再生方組血小板輸注量為1.4±1.6單位，司坦唑醇組血小板輸注量為4.5±2.2單位，兩組比較差異顯著（P<0.01）。可見，補腎中藥再生方可以明顯減少低危組MDS血細(xì)胞的輸注。4不良反應(yīng)情況 補腎中藥再生方組6例發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.8%，均為輕微的消化道反應(yīng)(服藥時惡心2例、大便次數(shù)增多，每日23次，便稀3例，輕微腹脹1例)，能耐受，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害等。司坦唑醇組有24(72.7%)例發(fā)生

13、各種不良反應(yīng)，其中7例(21.2%)出現(xiàn)消化道反應(yīng)，9例(27.3%)發(fā)生肝功能損害，24例(72.7%)出現(xiàn)痤瘡，5例(15.2%)出現(xiàn)雙下肢水腫。兩組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率差異非常顯著(P<0.01)?？梢姡a腎中藥再生方治療低危MDS不良反應(yīng)輕微，發(fā)生率低。討論 低危MDS中RA和RCMD多發(fā)生在老年人群1,2，主要表現(xiàn)為貧血，臨床上常應(yīng)用以刺激造血的藥物為主,如雄激素等治療,但療效不能令人滿意1,4。骨髓增生異常綜合征屬于中醫(yī)“虛勞”范疇。本病多發(fā)生于老年人，多系正氣虛損，腎精虧虛，而腎藏精, 精生血, 腎精不足, 精不化血, 血化無源，血虛不榮頭面，則見面色蒼白、頭暈，心悸、氣短

14、、乏力、面黃、舌淡、苔薄白、脈沉細(xì), 立補腎填精為大法, 選用熟地黃為君, 補腎填精; 枸杞子、補骨脂、山茱萸、仙靈脾、肉蓯蓉、阿膠補腎填精, 共為臣藥, 助主藥增強補腎生精化血作用;人參、黃芪、當(dāng)歸、雞血藤健脾補氣、活血補血，共為佐藥，附子、菟絲子為使藥，使諸藥入腎精，共達(dá)補腎填精、益髓生血之功效。本研究應(yīng)用補腎中藥再生方治療低危MDS療效（68.7%）顯著優(yōu)于司坦唑醇（30.3%），并有較高的基本緩解率，說明補腎中藥再生方治療低危MDS有較好的臨床療效。形態(tài)學(xué)觀察，補腎中藥再生方還可改善紅系病態(tài)造血。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究補腎陽中藥能明顯促進骨髓造血細(xì)胞的生長。王蘇等5觀察了中藥復(fù)方(以補腎活血

15、、益氣健脾藥為主) 能協(xié)同細(xì)胞因子促進再障骨髓CFU - GM、CFU - E和CFU - E 的集落形成。人參皂甙適當(dāng)濃度不僅能促進CD+34造血干/ 祖細(xì)胞(BFU -E、CFU - GM、CFU - GEMM) 增殖, 并且能誘導(dǎo)定向分化6 。地黃寡糖可促進快速老化模型小鼠骨髓粒系巨噬系祖細(xì)胞,早期和晚期紅系祖細(xì)胞的增殖7。炙甘草、熟地黃、當(dāng)歸均能促進小鼠胸腺細(xì)胞的分化增殖,降低細(xì)胞的凋亡率8。黃芪制劑可刺激造血干/ 祖細(xì)胞由靜止期進入增殖期,刺激造血干/ 祖細(xì)胞的增殖和向粒系與紅系細(xì)胞的分化,以增加白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血紅蛋白的含量。還可刺激基質(zhì)細(xì)胞分泌某些細(xì)胞生長因子,從而促進造血干/祖

16、細(xì)胞的增殖9。雞血藤活性成分可以降低因受到輻照而產(chǎn)生骨髓功能性抑制所造成的造血干/ 祖細(xì)胞數(shù)量下降的速度,可以促進其增殖、分化能力的恢復(fù),以彌補造血干/ 祖細(xì)胞因輻照而導(dǎo)致的在量和質(zhì)上的缺陷10。阿膠增加骨髓細(xì)胞的增殖指數(shù)和造血干細(xì)胞的百分率, 減少骨髓造血干細(xì)胞及骨髓全部細(xì)胞的凋亡 11。 補腎中藥再生方運用傳統(tǒng)中醫(yī)方藥理論，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究組方而成，經(jīng)過本組對照研究，治療低微MDS有顯著臨床療效，可改善紅系病態(tài)造血，不良反應(yīng)少見且輕微,值得臨床推廣。參考文獻(xiàn)1 張之南，楊天楹，郝玉書，主編.血液病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:10761096.2 Bowen D, Culligan

17、D, Jowitt S,et al. Guidelines for the diagnosis and therapy of adult myelodysplastic syndromes. British Journal of Haematology, 2003, 120, 187200.3張之南,主編.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).天津:天津科學(xué)技術(shù)出版社,1991:229232.4Greenberg, P., Cox, C., Lebeau, M.M., et al. (1997) International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes (Erratum in Blood 1998, 91, 1100). Blood,89,20792088.4席亞明，席亞榮，劉霆.骨髓增生異常綜合征治療現(xiàn)狀.中國臨床醫(yī)學(xué),2004,11(5)：914917.5 王, 楊吉成, 吳葆德, 等.中藥復(fù)方刺激再障骨髓體外造血的實驗研究.中成藥1997，19(11)：3032.6 金錦梅, 高瑞蘭.人參皂甙對CD+34造血干/祖細(xì)胞的增殖和分化作用.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2000;20 (9):673675.7劉福君,趙修南,湯建芳,等.地黃寡糖對SAMP8