第六節(jié)眼用制劑剖析

1、第六節(jié) 眼用制劑一、概述一、概述 眼用制劑指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑。主要用于局部治療，散瞳、縮瞳、降低眼壓、抗感染等。（一）分類以及優(yōu)缺點(diǎn) 1.眼用制劑的分類 可分為液體制劑（滴眼劑、洗眼劑）、眼用半固體制劑（眼膏劑）、眼用固體制劑（眼膜劑）。 2.優(yōu)點(diǎn) 與注射相比，眼部給藥更方便，簡單，經(jīng)濟(jì)，病人易于接受；經(jīng)眼部吸收的藥物可避免肝的首關(guān)效應(yīng)；眼部組織與其他組織相比，對于免疫反應(yīng)不敏感，適用于蛋白質(zhì)、肽類，這些藥物往往口服吸收不明顯。 3.缺點(diǎn) 如果藥物有刺激，不僅會流淚，還會稀釋藥物；藥物劑量損失：眼部僅有7L容量；藥物在眼部停留時(shí)間短，時(shí)間太長又會對眼部造成阻礙。（二）藥物經(jīng)眼

2、吸收途徑 1.眼的結(jié)構(gòu)與生理 眼由眼球、眼內(nèi)容物和眼附屬器三部分組成。眼球位于眼眶內(nèi)，外形近似圓球，后部有視神經(jīng)與腦部相連。眼球壁由三種同心層組成，外層為纖維膜，中層為血管膜，內(nèi)層為視網(wǎng)膜。眼內(nèi)容物的折光裝置由前向后分為房水、晶狀體、玻璃體。 2.藥物的吸收途徑 （1）角膜滲透途徑 為眼局部用藥的有效途徑。角膜房水虹膜睫狀肌局部血管網(wǎng)局部作用。 （2）結(jié)膜吸收途徑 是藥物通過眼進(jìn)入體循環(huán)的途徑，起全身作用。大致過程為：結(jié)膜鞏膜眼球后部結(jié)膜血管網(wǎng)進(jìn)入體循環(huán)。脂溶性藥物一般經(jīng)角膜吸收；親水性藥物以及蛋白質(zhì)、多肽類藥物不易通過角膜，主要通過結(jié)膜和鞏膜途徑吸收。（三）影響吸收的主要因素 1.角膜的滲透

3、性 角膜為脂質(zhì)-水-脂質(zhì)結(jié)構(gòu)。對大多數(shù)親水性藥物構(gòu)成擴(kuò)散限速屏障，親脂性很強(qiáng)的藥物則很難透過角膜親水基至層。因此，藥物需要適宜的有誰分配系數(shù)，分配系數(shù)的對數(shù)范圍在13者可獲得最佳滲透。 2.角膜前影響因素 鼻淚導(dǎo)管排除、溢出。結(jié)膜囊容量30L，滴眼劑每滴5070L。 為了減少鼻淚導(dǎo)管排除、溢出，可用以下措施：增加制劑粘度；減少給藥體積；pH和滲透壓；應(yīng)用眼膏、膜劑、凝膠劑延長藥物與角膜接觸時(shí)間而有利于藥物吸收。 3.滲透促進(jìn)劑的影響 可以提高眼粘膜給藥的生物利用度。目前對蛋白質(zhì)、多肽類藥物眼粘膜給藥研究多。 4.給藥方法 除滴入外，可注射給藥。二、滴眼劑二、滴眼劑（一）概念及特點(diǎn) 滴眼劑指直接

4、用于眼部的無菌外用液體制劑。所用溶劑的質(zhì)量應(yīng)符合注射用溶劑的規(guī)定。滴眼劑可供抗菌、抗炎、收斂、散瞳、縮瞳、局麻、降低眼內(nèi)壓、保護(hù)及診斷等。滴眼劑和洗眼劑統(tǒng)稱為眼用溶液劑。眼用溶液劑按分散系統(tǒng)分有真溶液、膠體溶液、混懸液、乳濁液等。 （二）滴眼劑的質(zhì)量要求 1.無菌 按照無菌檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。用于眼外傷或術(shù)后的眼用制劑要求絕對無菌，并不得加入抑菌劑。一般滴眼劑要求無致病菌。 2.可見異物 玻璃等可見異物肯呢過對眼造成刺激或損傷。滴眼劑按照可見異物檢查法中注射液項(xiàng)下方法檢查。 3.金屬性異物 金屬性異物可能對眼部造成刺激或嚴(yán)重?fù)p傷。除另有規(guī)定外，眼用半固體制劑照規(guī)定方法檢查。 4.pH 正常

5、眼睛可耐受的pH范圍為5.09.0，pH68時(shí)，無不適感覺，超出范圍有明顯刺激性。 5.滲透壓摩爾濃度 除另有規(guī)定外，應(yīng)與淚眼等滲。眼球能耐受的滲透壓范圍相當(dāng)于0.5%1.2%的氯化鈉溶液，超過2%就會有明顯不適。 6.粘度 滴眼劑的粘度適當(dāng)增大可使藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間延長，從而增強(qiáng)藥物的作用，同時(shí)粘度增加后減少刺激作用，也能增加藥效。適宜粘度為4.05.0Pa*s。 7.穩(wěn)定性 很多眼用藥物是不穩(wěn)定的，有些藥物溶液穩(wěn)定性差，則可制成眼用混懸劑使用。 其他粒度，沉降體積比、重量差異和裝量等質(zhì)量指標(biāo)都應(yīng)符合規(guī)定。（三）滴眼劑的附加劑 1.pH調(diào)節(jié)劑 滴眼液較適合的pH在68之間。常用的緩沖溶液有硼

6、酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液和醋酸鹽緩沖液等。 2.等滲調(diào)節(jié)劑 凡與血漿和淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液。在眼用溶液最常用的等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂、氯化鉀、甘油等。 3.抗氧劑 為了避免氧化，改變藥性或產(chǎn)生毒性，可加入適當(dāng)氧化劑。常用氧化劑如亞硫酸鈉等。 4.助懸劑與增粘劑 是一類具有粘性的親水膠體物質(zhì)。一方面增加分散媒的粘度，另一方面又可以增加藥物滯留時(shí)間。常用的藥物有MC、CMC-Na、HPMC、PVA、PVP等。 5.防腐劑 醫(yī)用防腐劑用于眼部的，需要滿足以下幾個(gè)條件：抗菌譜廣，作用迅速；無毒、無刺激、無過敏；性質(zhì)穩(wěn)定，可與主藥伍用，對容器無反應(yīng)。原輔料瓶（塞）配濾（四

7、）眼用液體制劑的制備與質(zhì)量檢查 1.制備工藝流程 藥物性質(zhì)穩(wěn)定的眼用液體制劑制備流程如上；主藥不耐熱的品種，全部無菌操作法制備；對用于眼部手術(shù)或眼外傷的制劑，應(yīng)制成單劑量包裝，如安瓿瓶，并按照注射液生產(chǎn)工藝進(jìn)行，保證安全無菌。 洗滌濾液滅菌滅菌或無菌操作分裝質(zhì)檢印字包裝滴眼劑 2.制備工藝 中性玻璃瓶貯存藥液穩(wěn)定，遇光不穩(wěn)定的可選用茶色瓶；塑料包裝應(yīng)選用無毒塑料瓶。與輸液不同的是，采用飽和吸收方法處理，先用0.5%1.0%碳酸鈉煮沸15min，防冷，刷搓，再用常水沖洗干凈，繼用0.3%鹽酸煮沸15min，常水沖洗干凈，最后用過濾的蒸餾水洗凈，煮沸滅菌備用。 （1）配液、過濾 藥物、附加劑用適量

8、溶媒溶解，必要時(shí)可加藥用炭處理，經(jīng)濾棒、垂熔玻璃濾球或微孔濾膜過濾至澄明，加溶媒至足量，滅菌后作半成品檢查。 （2）無菌灌裝 目前，生產(chǎn)上均采用減壓灌裝。 （3）質(zhì)量檢查 檢查pH、可見異物、金屬性異物和裝量等質(zhì)量指標(biāo)，測定主藥含量，檢查無菌或微生物限度，均應(yīng)符合要求。 （4）印字包裝 同注射劑。三、眼膏劑三、眼膏劑 1.眼膏劑的概念及特點(diǎn) 眼膏劑指藥物與適宜的基質(zhì)制成的供眼用的膏狀滅菌制劑。 與滴眼劑相比，眼膏劑在結(jié)膜囊內(nèi)保留時(shí)間過長，屬于長效制劑，能減少對眼球的摩擦；適用于不宜使用滴眼劑的小兒。缺點(diǎn)是油膩感并使視物模糊。 2.眼膏基質(zhì) 常用基質(zhì)有幼稚型、乳劑型及凝膠型。 （1）凡士林 為液

9、體、半固體與固體烴類的半固體混合物。無刺激，不酸敗，有適宜的粘稠性和涂展性；能與多種藥物配伍。但是吸水性差。 （2）羊毛脂 為羊毛上脂肪性物質(zhì)的混合物。本品過于粘稠，不適宜單獨(dú)作基質(zhì)，常與凡士林合用，并可改善凡士林的吸水性。 （3）液狀石蠟 為各種液體烴的混合物，主要用于研磨不溶于水的主藥。 3.眼膏劑的配制及實(shí)例 （1）配制間用具及包裝材料的準(zhǔn)備 眼膏劑屬于滅菌制劑，應(yīng)在清潔、無菌的條件下配制。對配制間的清潔要求基本上同前述的滴眼劑。 （2）眼膏劑的配置方法 如主藥溶于水且穩(wěn)定，按照比例混合即可，再以倍量稀釋；如主藥不穩(wěn)定，必須在無菌條件下將藥物通過9號篩，再與基質(zhì)研和均勻，無菌分裝，質(zhì)量檢

10、查合格后包裝。 4.眼膏劑的質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評價(jià) 眼膏劑所用原料要求純度高，且不得染菌；基質(zhì)應(yīng)對主藥無影響，對眼無刺激；配置與分裝嚴(yán)格按無菌操作；眼膏劑的質(zhì)量要求應(yīng)按中國藥典有關(guān)規(guī)定。四、眼用注射液四、眼用注射液 1.眼用注射液的概念及特點(diǎn) 眼用注射液指用于眼周圍組織注射的藥液，或用于眼內(nèi)注射的藥液。 由于眼組織嬌嫩，結(jié)構(gòu)精細(xì)，因此應(yīng)符合小伎倆靜脈注射的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2.眼用注射液原料藥、溶劑及附加劑 （1）原料藥 符合中國藥典規(guī)定。 （2）溶媒 注射用水作溶媒，質(zhì)量符合藥典要求。 （3）附加劑 包括等滲調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑。常用餐算清哪、氫氧化鈉、枸櫞酸等調(diào)整。 3.眼用注射劑實(shí)例 （1）眼用注

11、射劑的制備工藝 與小針劑基本相同。五、眼用新劑型五、眼用新劑型（一）眼用膜劑 眼用膜劑也成眼用膜釋藥系統(tǒng)，指將藥物與高分子成膜材料制成的藥膜，植入結(jié)膜囊內(nèi)，藥物按一定速率釋放的一種新制劑。 1.眼用膜劑的特點(diǎn) （1）優(yōu)點(diǎn) 增加藥物在眼部的滯留時(shí)間，有利于吸收；可以緩慢或恒速釋藥；給藥劑量準(zhǔn)確，不會流失；不需多次給藥，減少不良反應(yīng)；可以經(jīng)非角膜途徑進(jìn)入眼部，靶向給藥；比水溶液穩(wěn)定；可與前體藥物等配合，優(yōu)化工藝。 （2）缺點(diǎn) 有的患者有眼部異物感，放入比較困難。 2.眼用膜劑的分類 （1）半定量釋藥系統(tǒng) 釋藥速率先快后慢，一級釋藥速率。 1）親水軟性角膜接觸鏡 將親水軟鏡浸入藥液，吸收藥物后放到角

12、膜上，藥物可逐漸釋出。但每天吸藥、佩戴及取出，手續(xù)復(fù)雜，有些患者不易耐受。 2）眼用藥膜 系將藥物溶解或均勻分散在成膜材料溶液中經(jīng)加工制成的薄膜狀、植入結(jié)膜囊內(nèi)緩慢釋藥的眼用制劑。 成膜材料要求性質(zhì)穩(wěn)定，無毒性，不降低藥效，成膜效果好，成膜具有一定柔軟性等。據(jù)研究試驗(yàn)，認(rèn)為以人工合成的高分子化合物聚乙烯醇PVA最好。 小量生產(chǎn)藥膜可將聚乙烯醇溶解于水，過濾，加入主藥溶解；非水溶性藥物可先制成微晶或粉碎成極細(xì)膩粉，再用適當(dāng)方法加以處理分散于成膜材料溶液中。 （2）定量釋藥系統(tǒng) 定量釋藥系統(tǒng)主要有：滲透泵式：是將藥物裝入塑料囊內(nèi)，囊的一端有一小口，可容藥物排出，藥囊另一側(cè)室為半滲透囊，內(nèi)儲滲透活性

13、物質(zhì)。放入水中后，由于滲透作用，促使藥物以恒定速率釋放；蝕解式：是將藥物與高分子化合物制成藥膜，在藥物釋出時(shí)，藥膜逐漸蝕解；儲囊式：是用高分子膜包裹藥物，放入水中后，藥物能從膜內(nèi)逐漸釋出。只要囊膜內(nèi)保持一定含藥量，囊外液體經(jīng)常流動更新，釋藥速率就能保持穩(wěn)定。 毛果蕓香堿藥囊就是將毛果蕓香堿壓成薄膜，外再包以高分子膜，制膜材料是乙烯與醋酸乙烯共聚物。 （二）眼用凝膠劑 1.概述 眼用凝膠劑指將藥物與適宜的輔料制成的供眼用的凝膠劑。與傳統(tǒng)滴眼劑相比，該形式具有粘度大、不易流失、對眼部刺激性小、藥物劑量損失小、滯留時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)；與傳統(tǒng)眼膏相比，易于涂展和洗除，更易被患者接受。缺點(diǎn)是對水溶性藥物很容易

14、擴(kuò)散，持續(xù)釋藥時(shí)間一般只能達(dá)到1224h。 2.水性凝膠劑基質(zhì) 大多數(shù)在水中溶脹成水性凝膠而不溶解。粘附機(jī)制通常有：機(jī)械嵌合嵌入黏蛋白或組織中的空隙；以非特異性方式與細(xì)胞表面結(jié)合；與粘膜表面的成分形成新的共價(jià)鍵。 理想的眼用材料為gellan樹膠，能在水中形成陰離子多糖，隨離子強(qiáng)度的增加，可從溶液變?yōu)槟z。目前常用且研究較多的眼用水性凝膠基質(zhì)有卡波姆、玻璃酸鈉等。 卡波姆商品名為卡波普，為丙烯酸與丙烯基蔗糖教練的高分子聚合物，具有很強(qiáng)的引濕性，可以在水中迅速溶脹，但不溶解；水分散液呈酸性，粘度較低。當(dāng)用堿中和時(shí)，隨著大分子逐漸溶解，粘度逐漸上升，在低濃度時(shí)形成透明溶液，濃度較大時(shí)形成半透明凝膠，在pH611范圍時(shí)最為粘稠。卡波姆凝膠基質(zhì)可作為生物粘附機(jī)、釋放調(diào)節(jié)劑、助懸劑、增稠劑等。 3.眼用凝膠劑的質(zhì)量要求 （1）質(zhì)量要求 細(xì)膩、均勻、無固體顆粒；常溫時(shí)保持膠狀，不干涸或液化；必要時(shí)可加入保濕劑、防腐劑等；包裝材料不與藥物或基質(zhì)發(fā)生理化作用；除另有規(guī)定外，凝膠劑應(yīng)置陰涼處（不超過25）、避光保存，并應(yīng)防止結(jié)冰；裝置檢查、微生物檢查等應(yīng)符合中國藥典有關(guān)規(guī)定。 （三）新型眼用脂質(zhì)載體制劑 近年來，隨著對各種眼表及眼內(nèi)疾病等治療的進(jìn)展，研制了很多脂溶性或水難溶性藥物，由于溶解