產(chǎn)科領(lǐng)域的研究進展

1、產(chǎn)科領(lǐng)域的研究進展來源: 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2009 第2期 作者：楊慧霞單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院 入站時間：2010-01-20 13:19:00 近年隨著醫(yī)學(xué)診治手段不斷提高，我國產(chǎn)科領(lǐng)域已取得突飛猛進的發(fā)展，在降低我國孕、產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的死亡率方面取得了很好的成績。目前，部分沿海發(fā)達地區(qū)孕、產(chǎn)婦死亡降低到20/10萬，與發(fā)達國家接近。2009年北京市孕、產(chǎn)婦死亡率已降到15/10萬以下。導(dǎo)致我國孕、產(chǎn)婦死亡的首位原因仍是產(chǎn)后出血，基于絕大多數(shù)產(chǎn)后出血所致孕、產(chǎn)婦死亡是可避免的，并且可以創(chuàng)造條件避免，這關(guān)鍵在于早期診斷和正確處理。我國各級政府為減少孕、產(chǎn)婦死亡，尤其產(chǎn)后出血所致死亡，已

2、經(jīng)采取了許多相應(yīng)措施。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組于2009年制定了符合我國國情的產(chǎn)后出血診治指南1，旨在規(guī)范和提高我國婦產(chǎn)科醫(yī)生對產(chǎn)后出血的預(yù)防、干預(yù)和處理能力，以減少孕、產(chǎn)婦出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥和死亡的發(fā)生。20世紀70年代以來，產(chǎn)科研究逐漸涉及胎兒和新生兒。隨著胎兒監(jiān)護手段不斷提高以及促胎兒肺成熟技術(shù)的發(fā)展，圍產(chǎn)兒死亡率明顯下降。胎兒畸形是目前導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，進一步提高我國出生人口質(zhì)量，減少畸形兒出生是產(chǎn)科領(lǐng)域比較關(guān)注的問題。1出生缺陷的防治策略我國是出生缺陷高發(fā)國家之一，出生缺陷不但已經(jīng)成為我國圍產(chǎn)兒、嬰幼兒的主要死亡原因，而且部分存活者因嚴重殘疾給家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔

3、與精神壓力，成為我國人口安全問題面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一。提高出生人口素質(zhì)是我國的重要國策，積極實施一級、二級干預(yù)是提高出生人口素質(zhì)的重要措施。國家科技部在“十五”和“十一五”科技支撐計劃中均重點支持產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的研究。1.1產(chǎn)前篩查唐氏綜合癥是足月活產(chǎn)兒中最常見的染色體異常。20世紀90年代末，我國逐步開展了中孕期母血清生化指標聯(lián)合篩查唐氏綜合癥。篩查高危者進一步進行羊水穿刺、羊水細胞培養(yǎng)及染色體核型分析，對降低我國唐氏綜合癥兒的出生起到一定的作用。通過對中國孕婦妊娠中期血清二聯(lián)篩查（AFP、f-HCG）多中心、大樣本前瞻性研究，獲得了中國妊娠中期孕婦人群的正常值范圍，對推動我國產(chǎn)前篩查工作

4、起了重要作用2。我國目前廣泛開展的是檢測費用相對較低的中孕期母血清上述二聯(lián)標志物篩查，假陽性率多在5%8%，檢出率在60%以上。但值得注意的問題是，很多篩查單位由于缺乏良好的環(huán)節(jié)質(zhì)量管理，標準化操作規(guī)程不健全，忽略影響篩查結(jié)果的因素控制以及最終妊娠結(jié)局隨訪率低下，使篩查效果不確切，造成人力、財力的嚴重浪費，給孕婦及其家庭帶來不必要的精神負擔。為提高產(chǎn)前篩查效力應(yīng)重視篩查各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，建立質(zhì)量控制體系，各實驗室在臨床應(yīng)用前必須根據(jù)自身情況進行校正3。產(chǎn)前篩查質(zhì)量的評價主要根據(jù)產(chǎn)前篩查結(jié)果與妊娠最終診斷的符合率。所以，對所有參加產(chǎn)前篩查的孕婦跟蹤隨訪至得到明確診斷十分重要。詳細記錄妊娠結(jié)局及胎

5、兒或新生兒的異常情況。1.2快速診斷方法在臨床應(yīng)用隨著產(chǎn)前篩查的廣泛開展，目前常規(guī)羊水、絨毛細胞培養(yǎng)及染色體核型分析的能力遠遠不能滿足需求，為此，國內(nèi)學(xué)者不斷探索更快捷、簡便的分子細胞學(xué)/分子遺傳學(xué)方法，如熒光原位雜交（FISH）、比較基因組（CGH）、微陣列CGH、光譜核型分析（SKY）以及定量熒光PCR、實時熒光PCR等。上述快速診斷方法已陸續(xù)在臨床上應(yīng)用。另外，孕婦外周血中胎兒游離DNA及RNA的發(fā)現(xiàn)為無創(chuàng)性產(chǎn)前診斷提供了新途徑，目前這一領(lǐng)域研究取得了突破性進展，為今后臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。1.3二維超聲篩查胎兒染色體疾病與許多超聲標記物相關(guān)，如頸部NT增厚、鼻骨缺失、輕度的腦室擴張、脈絡(luò)

6、叢囊腫、心臟和腸道強回聲以及嚴重的胎兒發(fā)育受限等。因此，應(yīng)盡快將超聲標記與現(xiàn)有的篩查方法有機結(jié)合，提高產(chǎn)前診斷檢出率。我國以醫(yī)院為基礎(chǔ)的出生缺陷監(jiān)測結(jié)果表明，胎兒結(jié)構(gòu)畸形是最常見的出生缺陷，利用孕中期二維超聲篩查是產(chǎn)前篩查胎兒結(jié)構(gòu)畸形主要手段，可檢出多數(shù)出生缺陷胎兒。在超聲產(chǎn)前篩查的基礎(chǔ)上，進行超聲產(chǎn)前診斷，有條件的地區(qū)醫(yī)院對于特殊病例可以聯(lián)合MRI進一步提高胎兒結(jié)構(gòu)畸形的產(chǎn)前診斷準確率?？傊?，胎兒作為一個獨立的個體，胎兒疾病的治療對改善圍產(chǎn)兒結(jié)局意義重大。隨著胎兒輸血、引流和激光治療技術(shù)的發(fā)展，胎兒治療學(xué)、胎兒手術(shù)學(xué)正在蓬勃發(fā)展，我國也開始這方面探索4。2健康與疾病發(fā)展起源學(xué)說對產(chǎn)科領(lǐng)域的挑

7、戰(zhàn)上世紀90年代英國David Barker教授進行了一系列的研究，揭示孕期營養(yǎng)缺乏、胎兒低出生體重對其成年期心血管疾病、高血壓病、糖代謝異常、中心性肥胖和血脂異常等一系列疾病的發(fā)生有重要影響，David Barker在此研究基礎(chǔ)上提出了“成人慢性疾病胎兒起源”的假說，該領(lǐng)域研究受到全球?qū)W者的關(guān)注，使醫(yī)學(xué)界對胎兒的營養(yǎng)、代謝發(fā)育研究更加重視5。近年來，該領(lǐng)域研究發(fā)展迅速，大量臨床流行病學(xué)及動物實驗等研究證明胎兒在宮內(nèi)發(fā)育中受到遺傳、宮內(nèi)環(huán)境的影響，如孕婦營養(yǎng)、糖皮質(zhì)激素暴露等均能影響胎兒發(fā)育編程（early life programming and imprinting），這不僅會影響胎兒期的

8、生長發(fā)育，并可能產(chǎn)生持續(xù)的結(jié)構(gòu)功能改變，導(dǎo)致將來一系列成年期疾病的發(fā)生，同時，出生后生命早期的生長方式也對成人期發(fā)病存在重要影響?；谔簩m內(nèi)以及出生后發(fā)育可塑期嬰兒生長特點也對將來疾病的發(fā)生產(chǎn)生一定的影響，2000年國際上正式提出健康與疾病的發(fā)育起源學(xué)說（developmental origins of health and disease，DOHaD）6,7。目前圍繞宮內(nèi)環(huán)境對成年疾病影響的機制，涉及胎兒發(fā)育關(guān)鍵階段營養(yǎng)以及其他因素，通過對基因表達的影響，即表觀遺傳學(xué)引發(fā)疾病的發(fā)生，這種基因調(diào)控功能改變可以隔代間相傳8,9。我國的研究資料也進一步證實上述研究結(jié)果。利用我國三年自然災(zāi)害期間出

9、生的人群作為研究對象，結(jié)果顯示：胎兒生命早期遭受食物供給不足、營養(yǎng)不良會導(dǎo)致成年后肥胖危險性增加。中國安徽與廣西在19591960年困難時期出生者成年后精神分裂癥發(fā)病也增加2倍，孕期饑餓使得胎兒早期發(fā)育受到影響，導(dǎo)致以后精神分裂癥發(fā)生危險增加，可能是通過甲基化的機制（epigenetic effect）影響到后代表型的改變。2009年在智利召開的第六屆國際DOHAD大會上，許多臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果表明胎兒發(fā)育早期的宮內(nèi)營養(yǎng)環(huán)境可以通過表觀遺傳學(xué)調(diào)控影響成年疾病的發(fā)生。另外，胎兒出生體重與成年后患2型糖尿病的危險性之間呈“U”型關(guān)系，即胎兒宮內(nèi)能量供給過度，胎兒高血糖暴露等導(dǎo)致胎兒高出生體重，尤其

10、機體所含脂肪組織過多均增加胰島素抵抗和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。目前，我國孕期營養(yǎng)缺乏已減少，但是孕期營養(yǎng)過剩、胎兒高血糖的暴露對健康的影響值得關(guān)注。我國學(xué)者以從臨床流行病、動物模型等方面對這一領(lǐng)域進行研究10，11。初步研究表明宮內(nèi)或生后早期不利的環(huán)境因素使胎兒或嬰幼兒DNA甲基化或組蛋白的共價修飾發(fā)生改變，導(dǎo)致出生后胰島素作用的主要靶器官存在胰島素相關(guān)信號通路的基因表達異常，致葡萄糖不能被恰當利用，機體出現(xiàn)不同程度的胰島素抵抗，但在生后早期這種改變有一定程度的可逆性。國家科技部“十一五”科技支撐計劃將重點支持宮內(nèi)環(huán)境與代謝綜合征的相關(guān)性及預(yù)防控制研究，主要研究宮內(nèi)環(huán)境與兒童代謝綜合征的相關(guān)性；宮

11、內(nèi)環(huán)境與子代早期生長模式等因素與兒童代謝綜合征各組分或預(yù)示因子的相關(guān)性；篩選確定生命早期兒童代謝綜合征的早期預(yù)警指標等?？傊?，目前我國孕期營養(yǎng)不合理、妊娠期糖代謝異常發(fā)生增加等導(dǎo)致巨大兒發(fā)病率明顯升高，與之伴隨的成年肥胖、2型糖尿病發(fā)生也會明顯增加。呼吁國內(nèi)產(chǎn)科以及相關(guān)領(lǐng)域的工作者應(yīng)關(guān)注孕期合理營養(yǎng)指導(dǎo)，給胎兒提供一個理想的宮內(nèi)環(huán)境，同時重視出生后早期生長監(jiān)測，這對減少危害我國成年人健康的慢性疾病如2型糖尿病、肥胖、高血壓以及冠心病等將起到重要作用。DOHaD學(xué)說的提出讓人們更加深入意識到產(chǎn)科工作的質(zhì)量會影響幾代人的健康問題。3妊娠期并發(fā)癥的診治進展3.1妊娠期糖尿病診斷與治療進展近年隨著妊娠

12、期糖尿病篩查的普及，廣大產(chǎn)科醫(yī)生認識提高，我國妊娠期糖代謝異常的檢出率不斷增加。但是，長期以來其診斷標準國內(nèi)外尚不統(tǒng)一，導(dǎo)致診斷的混亂。為解決這一問題，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助進行了高血糖與不良妊娠結(jié)局的研究（hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study，HAPO)。該研究歷時7年，收集2000年7月2006年4月9個國家15個醫(yī)學(xué)中心25 000余例孕婦入組，檢查其妊娠2432周75 g OGTT結(jié)果。如果空腹血糖105 mg/dL（5.8 mmol/L）或OGTT 2h血糖200 mg/dL（11.1 mmol/L）接受治療。其

13、他孕婦進行隨診觀察，了解不同血糖水平與圍產(chǎn)兒結(jié)局。根據(jù)HAPO研究結(jié)果12，提示在空腹血糖105 mg/dL（5.8 mmol/L）或OGTT 2 h血糖200 mg/dL（11.1 mmol/L）孕婦中，隨著血糖值升高，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局逐漸增加。在此研究結(jié)果基礎(chǔ)上，國際妊娠期糖尿病專家組推薦妊娠期糖尿?。℅DM）診斷標準。孕期進行OGTT試驗時，葡萄糖負荷應(yīng)采用75 g葡萄糖，空腹血糖5. 1mmol/L（92 mg/dl），服糖后1 h血糖10.0 mmol/L（180 mg/dl），服糖后2 h血糖8.5 mmol/L（153 mg/dl）。此推薦標準比以往GDM診斷標準降低，其益處在于，

14、通過對診斷出的GDM進行合理飲食指導(dǎo)，必要時增加胰島素可以降低輕度血糖升高導(dǎo)致的胎兒過度生長發(fā)育、巨大胎兒、肩難產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的風(fēng)險13。長期以來，妊娠期高血糖控制主要應(yīng)用胰島素，孕期禁用口服降糖藥，近年許多研究顯示，格列苯脲幾乎不透過胎盤，GDM孕婦在孕13周后應(yīng)用是安全有效的，但尚不建議在孕前患有糖尿病的孕婦中應(yīng)用。二甲雙胍屬FDA B類藥物，妊娠前和妊娠早期應(yīng)用不增加胎兒畸形和流產(chǎn)的發(fā)生，該藥在GDM孕婦妊娠中、晚期應(yīng)用可以有效控制血糖，但其遠期安全目前仍有爭議。目前不建議常規(guī)孕中、晚期應(yīng)用二甲雙胍。胰島素的類似物門冬胰島素（諾和銳）是目前唯一批準可以安全用于妊娠的胰島素類似物，在有效控制餐

15、后血糖避免低血糖發(fā)生等方面優(yōu)于普通人胰島素。另外，孕前糖尿病患者其胎兒畸形和圍產(chǎn)兒死亡率較高，通過孕前嚴格控制血糖維持孕早期血糖正?？擅黠@降低胎兒畸形的發(fā)生風(fēng)險。對于準備妊娠的糖尿病患者，建議應(yīng)將口服藥物改用胰島素控制血糖，并盡量將血糖控制接近正常，HbA1c7%后再懷孕，以改善圍產(chǎn)結(jié)局。3.2HELLP綜合癥的治療進展HELLP綜合征是指子癇前期并發(fā)溶血（hemolysis，H）、肝酶升高（elevated liver enzymes，EL）和血小板減少（low platelets，LP）等綜合癥，屬于一種嚴重的妊娠期并發(fā)癥，發(fā)生率為0.5%0.9%，占重度子癇前期的10%20%。HELLP

16、綜合征?？梢鸲喾N嚴重的合并癥，如胎盤早剝、DIC、急性腎衰、肺水腫和肝被膜下出血等，也常引起胎兒生長受限和早產(chǎn)及相關(guān)并發(fā)癥，嚴重影響母兒預(yù)后。因此，臨床對HELLP綜合征正確及時的處理很重要。近年來，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對HELLP綜合征的處理和遠期預(yù)后提出了新的觀點。迄今為止任何藥物并不能治愈HELLP綜合征，最有效的方法為終止妊娠。HELLP綜合征的治療原則為孕34周者立即終止妊娠，孕34周者在母兒病情平穩(wěn)的情況下，可以積極治療48小時內(nèi)終止妊娠。治療措施包括：（1）常規(guī)硫酸鎂預(yù)防抽搐；（2）降壓藥物使血壓維持在150/100 mmHg以下；（3）使用糖皮質(zhì)激素穩(wěn)定病情及促胎兒肺成熟；（4）酌情

17、補充血液制品，糾正凝血功能障礙；（5）嚴密監(jiān)測病情，評價胎兒宮內(nèi)狀況。長期以來，大劑量地塞米松被認為可以短時間內(nèi)提升血小板，改善HELLP孕婦病情，并廣泛應(yīng)用于臨床。其用法為10 mg靜脈注射，間隔12小時1次至分娩，產(chǎn)后持續(xù)血小板減少或產(chǎn)后HELLP綜合征可繼續(xù)用2次。以后5 mg靜脈注射，12小時1次至血小板計數(shù)100×109/L及LDH下降。推測其作用機制為減輕水腫、抑制內(nèi)皮活化、減少血管內(nèi)皮的損傷、增加肝臟血流、減少肝細胞死亡、預(yù)防血栓性微血管溶血和減少血小板消耗。以往的回顧性研究和小樣本隨機對照研究表明，大劑量地塞米松可以降低孕產(chǎn)婦病率，短時間內(nèi)提升血小板，減少出血，增加椎

18、管內(nèi)麻醉及陰道分娩的幾率。Sibai總結(jié)了5項RCT的結(jié)果14，發(fā)現(xiàn)大劑量地塞米松可以改善孕產(chǎn)婦的實驗室檢查結(jié)果，但并未降低孕產(chǎn)婦的病率和改善妊娠結(jié)局。Fonseca等15做了迄今為止最大樣本的RCT研究，包括60例產(chǎn)前和72例產(chǎn)后，發(fā)現(xiàn)大劑量地塞米松并未降低孕產(chǎn)婦的合并癥，如急性腎衰、肺水腫和少尿，也并未減少實驗室檢查指標（Plt、AST、LDH）的恢復(fù)時間，未減少降壓藥和血液制品的使用，因而不支持常規(guī)使用大劑量地塞米松。關(guān)于產(chǎn)后應(yīng)用地塞米松能否加快恢復(fù)，目前的隨機對照研究表明，產(chǎn)婦合并癥、住院時間和實驗室化驗檢查結(jié)果恢復(fù)過程等并未得到改善16。因此，目前并無充足的證據(jù)支持大劑量地塞米松治療

19、，對34周的早產(chǎn)HELLP患者，推薦單療程促肺成熟治療。糖皮質(zhì)激素不能治愈HELLP綜合征，只有分娩才是最有效的措施，即使母兒病情平穩(wěn)者，使用糖皮質(zhì)激素促肺完成后應(yīng)積極終止妊娠。子癇前期和HELLP綜合征的患者再次妊娠血壓升高的發(fā)生率為20%50%，HELLP綜合征的復(fù)發(fā)率為2%6%。子癇前期是冠心病獨立的危險因素。子癇前期和HELLP綜合征的患者患心血管疾病和慢性高血壓的風(fēng)險亦升高。在腎臟損害方面，Jacquemyn等對HELLP綜合征的患者隨訪5年，發(fā)現(xiàn)其腎功能和正常妊娠后的婦女相比無差異。在肝臟損害方面，由于肝臟再生能力很強，HELLP綜合征產(chǎn)后隨訪肝功能均可恢復(fù)正常，合并肝臟破裂者遠期

20、肝功能亦正常，亦有再次正常妊娠的報道。然而，關(guān)于再次妊娠和遠期腎功能的隨訪結(jié)局，最近的文獻提供了新數(shù)據(jù)和新進展。Habli等17隨訪了128例HELLP綜合征的患者，其中有53例再次妊娠，有24%的患者再次并發(fā)HELLP綜合征，28%并發(fā)子癇前期。慢性高血壓的發(fā)生率為33%，高于以往文獻的數(shù)據(jù)。抑郁的發(fā)生率為32%，焦慮的發(fā)生率為26%，而以往的文獻對HELLP綜合征產(chǎn)后精神障礙的隨訪很少關(guān)注。此研究中產(chǎn)后5年腎臟疾病需行透析的發(fā)生率為2.4%（3例），明顯高于與以往文獻的數(shù)據(jù)，但應(yīng)看到有4例HELLP患者產(chǎn)前即需要透析治療。此研究比較了孕28周前和孕28周后發(fā)病患者的遠期預(yù)后，兩組并無差別，

21、孕28周前發(fā)病的患者似乎更易患慢性高血壓。本研究為回顧性，存在選擇偏倚、回憶偏倚的問題，且研究對象均為白種人?？傊?，HELLP綜合征是產(chǎn)科的危急重癥18，臨床應(yīng)高度重視。目前廣泛應(yīng)用的大劑量激素療法缺乏循證學(xué)證據(jù)的支持，尚需大樣本研究進一步評價。對于其遠期結(jié)局隨訪也需要更深入的研究，從而為臨床處理提供循證依據(jù)。 參考文獻 1中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組產(chǎn)后出血預(yù)防與處理指南（草案）J中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44：554-5572邊旭明，劉俊濤，戚慶煒等對孕中期婦女行血清學(xué)二聯(lián)指標篩查胎兒唐氏綜合癥的多中心前瞻性研究J中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43：805-8093胡婭莉重視篩查質(zhì)量控制，提

22、高產(chǎn)前診斷水平J中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12：81-834馬繼東，葉蓁蓁，黃醒華等先天性畸形的產(chǎn)前診斷、圍產(chǎn)期管理及隨診網(wǎng)絡(luò)的建立與初步實踐效果分析J中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12：98-1015 Baker DJ. Fetal origins of coronary heart diseaseJ. BMJ, 1995, 311:171-174.6楊慧霞健康疾病的發(fā)育起源學(xué)說引發(fā)的思考J中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2008，11：157-1587 Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, et al.Effect of in utero and early-life co

23、nditions on adult health and diseaseJ. N Engl J Med, 2008, 359(1):61-73.8 Gluckman PD, Hanson MA, Buklijas T, et al. Epigenetic mechanisms that underpin metabolic and cardiovascular diseasesJ. Nat Rev Endocrinol, 2009, 5(7):401-408.9 Gluckman PD, Hanson MA, Bateson P, et al. Towards a new developmen

24、tal synthesis: adaptive developmental plasticity and human diseaseJ. Lancet, 2009, 373:1654-1657.10劉洪慧，張玉麗，楊慧霞子宮內(nèi)高血糖環(huán)境與子代成年期瘦素抵抗的動物實驗研究J中華婦產(chǎn)科雜志，2009，44（11）：841-84511劉洪慧，張玉麗，楊慧霞宮內(nèi)高血糖環(huán)境及生后早期過度喂養(yǎng)對子代大鼠代謝的遠期影響J中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12（11）：430-43312 Eran Hadar, Jeremy Oats, Moshe Hod. Towards new diagnostic criteria for diagnosing GDM: the HAPO studyJ. J Perinat Med, 2009, 37(5):447-449.13 Landon, MB, Spong, CY, Thom E, et al. A Multicenter, Randomized Trialof Treatment for Mild Gestational DiabetesJ. N Engl J Med, 2009, 361:1339-1348.14 Sibai BM. Diagnosis, co