I型細(xì)胞因子及其受體研究進(jìn)展

1、I型細(xì)胞因子及其受體研究進(jìn)展細(xì)胞因子一般分子量較小、生物活性高，主要由免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞，表皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等）經(jīng)刺激而產(chǎn)生。細(xì)胞因子間可以相互作用形成網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程或促進(jìn)細(xì)胞增殖生長。但是細(xì)胞因子需要與相應(yīng)的受體結(jié)合才能發(fā)揮效應(yīng)。細(xì)胞因子及其受體會對機(jī)體免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控，在細(xì)胞及分子水平上揭示細(xì)胞因子與疾病之間的關(guān)系，尤其是對某些自身免疫性疾病、腫瘤、免疫缺陷疾病的發(fā)病機(jī)理的研究，為臨床治療和診斷提供指導(dǎo)下依據(jù)。現(xiàn)在已有近幾十個細(xì)胞因子及其受體的藥物批準(zhǔn)上市。細(xì)胞因子受體命名規(guī)則比較簡單，基本是在相應(yīng)的細(xì)胞因子名稱后面加 Receptor（R）表示，

2、如IL-2的受體就寫成IL-2R。細(xì)胞因子受體一般分成四個類型：型細(xì)胞因子受體（Type Cytokine Receptor）、型細(xì)胞因子受體家族（Type Cytokine Receptor）、TNF超家族受體以及趨化因子受體。在本文，將主要介紹型細(xì)胞因子及其受體的研究進(jìn)展及其應(yīng)用。細(xì)胞因子受體（Type Cytokine Receptor），也稱紅細(xì)胞生成素受體家族（hematopoietin receptor family）。這類受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：胞外區(qū)含有同源區(qū)（大概有200個氨基酸構(gòu)成），膜外區(qū)近氨基端有二個保守的半胱氨酸殘基（C），其羧基端存在Trp-Ser-X-Trp-Ser（WS

3、XWS，X代表任一氨基酸）殘基序列。按照細(xì)胞因子家族可以分為如下類型：型白介素（IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-7，IL-9）受體，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)受體，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）受體，促紅細(xì)胞生成素（EPO）受體，生長激素（GH）受體，催乳素（PRL）受體，抑癌蛋白M（OSM）受體，白血病抑制因子（LIF）受體等。型細(xì)胞因子受體大多數(shù)由多個亞單位構(gòu)成，其中有屬于結(jié)合細(xì)胞因子的亞單位或用來進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的亞單位。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位可以有多種細(xì)胞因子受體共用，比如人的IL-3R， IL-5R和CSF2R均由和亞單位組成，其中亞單位就屬于細(xì)胞因子結(jié)合單位，亞

4、單位就由三種細(xì)胞因子共用來轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，這也使得IL-3，IL-5和GM-CSF在功能上有很多相似之處，如三者都可以刺激嗜酸性粒細(xì)胞增殖和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，還有IL-3和GM-CSF均可作用于造血干細(xì)胞。還有一種共用信號亞單位亞單位，主要由IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的受體共用。在X-性連鎖中正聯(lián)合免疫缺陷病患者中，正是由于這五個細(xì)因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生嚴(yán)重障礙造成的，使得細(xì)胞和體液免疫缺陷。型細(xì)胞因子及其受體研究比較多的是人IL-6及其受體IL-6R。IL-6的相對分子量受到糖基化和磷酸化的影響，不同細(xì)胞來源可能大小不一樣。IL-6可以由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如單核巨噬細(xì)胞、

5、活化的T和B細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。IL-6通過旁分泌、自分泌和內(nèi)分泌三種方式發(fā)揮作用。IL-6生物學(xué)功能非常廣泛，比如誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)IL-2R，與IL-1和TNF協(xié)同作用激活T細(xì)胞。IL-6能促進(jìn)B細(xì)胞增值與分化，造血干細(xì)胞再生和血小板產(chǎn)生，此外還能刺激下丘腦體溫中樞。IL-6受體（IL-6R）由和兩種跨膜蛋白組成。IL-6R和IL-6分子結(jié)合后再與兩條相同的IL-6R鏈結(jié)合使得IL-6R和IL-6之間的親和力明顯增高。IL-6R鏈?zhǔn)荌L-6R和IL-11R等5種不同細(xì)胞因子受體所共用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)肽鏈，這些細(xì)胞因子受體統(tǒng)稱為IL-6受體家族。型細(xì)胞因子及其受體已經(jīng)廣泛用于疾病治

6、療研究中，可以將基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子作為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)，用來治療腫瘤，病毒性感染，造血障礙等疾病。如重組人IL-2用于與艾滋病相關(guān)的癌癥和AIDS的免疫治療?？笽L-2Ra可抑制自身免疫性疾病患者的免疫反應(yīng)，防止移植器官的排斥。IL6具有抗白血病和抗轉(zhuǎn)移作用，用它可以激活CTL，NK，LAK細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞。IL6可以引起炎癥，但也是一種全身性抗炎因子，它能刺激抑制炎癥的蛋白。IL6R是多發(fā)性骨髓瘤、心房粘液瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療的潛在藥物靶點(diǎn)。型細(xì)胞因子及其受體可以用于基因治療，其過程就是將細(xì)胞因子及其受體的基因?qū)塍w內(nèi)，讓其表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到治療感染、自身免疫疾病或腫瘤的目的。如將細(xì)胞因子基因?qū)朊庖咝?yīng)細(xì)胞中，通過直接或間接機(jī)制增強(qiáng)其抗腫瘤作用。還將細(xì)胞因子基因?qū)氲侥[瘤細(xì)胞中制備出免疫原性更強(qiáng)的瘤苗，再通過細(xì)胞因子的旁分泌作用更有效的激活機(jī)體抗腫瘤免疫功能。將細(xì)胞因子受體基因?qū)氚屑?xì)胞內(nèi)（如TWFR導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞中）使原來對細(xì)胞因子生物學(xué)作用不敏感的細(xì)胞敏感性提高，利于細(xì)胞因子發(fā)揮治療作