實施GMP的常見問題及分析(1)

1、實施GMP的常見問題及分析藥業(yè)生產(chǎn)管理中心2014年6月25日星期三8時38分20秒主要內(nèi)容 GMP實施跟蹤評估總述 企業(yè)實施GMP難點、重點及分析 企業(yè)實施GMP常見問題及分析GMP實施跟蹤評估總述時間：2014年4月10日至2014年5月30日企業(yè)：通過新版GMP認(rèn)證： 河南同源制藥有限公司 輔仁藥業(yè)有限公司（玄武基地） 輔仁懷慶堂制藥有限公司 開封制藥有限公司 輔仁藥業(yè)有限公司（鹿邑基地）本次GMP實施跟蹤評估結(jié)果GMP實施跟蹤評估總述 我們熟知GMP是制藥企業(yè)生產(chǎn)的入門和許可條件，所有藥企必須通過國家GMP認(rèn)證，關(guān)鍵在于之后是否嚴(yán)格執(zhí)行。這些問題的出現(xiàn)提醒我們更要不斷的學(xué)習(xí)、持續(xù)改進(jìn)，

2、把GMP中的每一條規(guī)范切實執(zhí)行到實處。GMP，重在持續(xù)改進(jìn)，重在持續(xù)改進(jìn)企業(yè)實施GMP難點、重點及分析 環(huán)境監(jiān)控 產(chǎn)品除菌過濾（滅菌）前微生物污染水平的控制 實驗室樣品、試劑、試液管理 物料與產(chǎn)品的放行 文件管理新版GMP對藥品生產(chǎn)環(huán)境的要求第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險； 無菌附錄第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，。 無菌附錄第三十一條 氣鎖間兩側(cè)的門不得同時打開。可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時

3、打開。 無菌附錄第三十四條 。應(yīng)當(dāng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中。 目的:GMP中規(guī)定原料藥、制劑以及部分醫(yī)療器具必須在特定環(huán)境下生產(chǎn)，特別是無菌藥品均采用無菌生產(chǎn)工藝，為維護(hù)藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)環(huán)境的穩(wěn)定性、確保藥品質(zhì)量安全，對潔凈區(qū)環(huán)境質(zhì)量采取合理的控制措施和評價非常重要。 環(huán)境監(jiān)測是用來評估生產(chǎn)環(huán)境控制是否有效的一個工具。為了使?jié)崈魠^(qū)的環(huán)境質(zhì)量能得到有效控制并被客觀評價，應(yīng)對他進(jìn)行全面監(jiān)控。 潔凈環(huán)境檢測確認(rèn)與日常監(jiān)控內(nèi)容 高效空氣過濾器泄漏與完整性 室內(nèi)空氣潔凈度； 空氣的流動速度與室內(nèi)換氣次數(shù)； 潔凈室內(nèi)空氣自凈時間； 空氣差壓； 室內(nèi)溫

4、/濕度； 潔凈室內(nèi)表面與空氣中微生物 藥品生產(chǎn)潔凈區(qū)的空氣潔凈度劃分為四個級別：室內(nèi)空氣潔凈度空氣懸浮粒子監(jiān)測要求：新版GMP附錄1第十條懸浮粒子測試方法 測試方法1 GB /T 162922010 醫(yī)藥工業(yè)潔凈室(區(qū))懸浮粒子的測試方法 取樣點數(shù) 對于取樣點數(shù)為2-9個的取樣點，應(yīng)遵循95%的置信限度要求，超過9個取樣點的，可以不計算置信限度；取樣點計算可以采用ISO的方法，也可按照下表確定： GB/T 162922010要求：采樣點的數(shù)目不得少于2個，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個采樣點的采樣次數(shù)可以多于1次， 且不同采樣點的采樣次數(shù)可以不同。 布點位置的風(fēng)險：靜態(tài)應(yīng)力求均勻，不得少于最少采

5、樣點數(shù)， 動態(tài)測試根據(jù)生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。 取樣量： 潔凈度測試采樣點布置參考圖ISO14644對各級別下每個采樣點的采樣量的規(guī)定： 以28.3L/min為例！ 潔凈/無菌環(huán)境的日常監(jiān)測 集中式與分布式塵埃粒子(可包括浮游菌)方案比較 參考建議：使用分布式監(jiān)測系統(tǒng) 關(guān)鍵區(qū)內(nèi)空氣懸浮粒子取樣點位置選擇 來自FDA指南 在已滅菌產(chǎn)品、容器和密封件暴露、污染風(fēng)險最大點進(jìn)行測試 距操作點1英尺范圍內(nèi) 對操作帶來產(chǎn)品粉塵的處理凍干洗瓶傳輸軌道取樣位置環(huán)境監(jiān)控形式在線監(jiān)測：生產(chǎn)過程中A/B級動態(tài)監(jiān)測離線監(jiān)測：B、C、D級區(qū)在線監(jiān)測差壓測試潔凈室壓差的設(shè)置原則 以能夠有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險為目標(biāo)； 工

6、藝操作需要保持一定的差壓 產(chǎn)生粉塵、濕空氣和有毒有害氣體的區(qū)域與正常區(qū)域(功能間)之間保持相對負(fù)壓，但差壓數(shù)值不一定要求相差10Pa以上； 多品種同時生產(chǎn)用生產(chǎn)區(qū)域如口服固體生產(chǎn)，用差壓來控制活性粉塵溢出； 不同潔凈區(qū)域間保持10Pa的差壓（法規(guī)要求）； 差壓計安裝于有人員或物料流動經(jīng)過的通道，通常是氣鎖室或傳遞窗及傳送帶口等位置； 差壓計安裝在氣鎖室低潔凈度一側(cè)門外墻上，指示氣鎖室隔離的兩個區(qū)域間差壓入后圖；A限于軋蓋B-無菌操作區(qū)C-配制區(qū)D-清洗區(qū)CNC-外包區(qū)(無要求)101010A級A 送風(fēng)A 送風(fēng)30451510 差壓測試 機(jī)組過濾器壓差 初效、中效、高效； 房間壓差 壓差調(diào)試不符

7、合設(shè)計要求，可能影響房間的潔凈度， 特別是潔凈級別較高的A/B級潔凈室，需要通過壓差測試來檢查； 房間壓差測試 測試狀態(tài) 動態(tài)、靜態(tài)； 測試時間 空調(diào)系統(tǒng)送、排風(fēng)機(jī)運轉(zhuǎn)正常，室內(nèi)氣壓穩(wěn)定； 測試儀器 精度1Pa的傾斜式微壓計或其它微壓計； 氣鎖室差壓的設(shè)置 梯度式氣鎖室 用于普通物流，空氣由高潔凈往低潔凈流動； 負(fù)壓氣鎖室 用于既需要兩潔凈區(qū)域互不影響又要求避免有害物溢出； 正壓氣鎖室 用于需要兩潔凈區(qū)域嚴(yán)格要求互不影響；外清室(E級)潔凈工藝走廊或功能間(D/C動態(tài))梯度氣鎖室(D/C)隔離隔離屏障屏障物流物流PP10Pa功能間(區(qū))(D動態(tài))功能間(區(qū))(C動態(tài))負(fù)壓氣鎖室(D)隔離隔離屏

8、障屏障物流物流PPxPaPPxPa外清室(E級)潔凈工藝走廊或功能間室(D/C動態(tài))正壓氣鎖室(D/C)隔離隔離屏障屏障物流物流PxPaPPPxPa 法規(guī)對更衣室氣鎖和空氣差壓設(shè)置的規(guī)定： 進(jìn)入更衣室潔凈區(qū)域的要求 附錄1第五條 無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū),。(氣鎖應(yīng)在第一間潔凈室之前) 更衣室潔凈區(qū)域形成的位置 附錄1第三十條 應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，. 。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。(穿衣) 差壓要求 新版GMP第四十八條 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。. 潔凈更衣室差壓檢測 例

9、更衣前室(可不設(shè)可不設(shè))脫外衣更鞋氣鎖室穿潔凈衣室(D/C靜態(tài)靜態(tài))脫外衣更鞋氣鎖室穿潔凈衣室(D/C靜態(tài)靜態(tài))更衣氣鎖室(可不設(shè)可不設(shè))P10PaPPxPaPPP10PaPPxPa普通CNC區(qū)域潔凈功能區(qū)域鞋凳潔凈/無菌區(qū)域差壓監(jiān)測站； 考慮傳統(tǒng)習(xí)慣和新版GMP的要求,最好將標(biāo)準(zhǔn)機(jī)械式差壓表內(nèi)置差壓記錄儀的機(jī)械和電子合二為一，實現(xiàn)集中監(jiān)控 、自動報警和記錄； 差壓監(jiān)測方案比較 參考建議：因自控系統(tǒng)中加報警，違反控制和監(jiān)測不能二合一原則，且存在與現(xiàn)場機(jī)械差壓表讀數(shù)不一致風(fēng)險。用帶報警功能數(shù)字化差壓表可以較好的滿足GMP 對差壓監(jiān)測的要求。差壓測試(續(xù))帶有報警功能的帶有報警功能的壓差監(jiān)控壓差監(jiān)

10、控集中安裝在非潔凈區(qū)集中安裝在非潔凈區(qū)，減少對潔凈區(qū)環(huán)境，減少對潔凈區(qū)環(huán)境的影響。的影響。壓差計壓差計我們應(yīng)該如何監(jiān)測壓差？ 每天查看崗位人員打印的壓差曲線，查看是否有不良趨勢。 每天早晚各查看一次潔凈區(qū)房間的壓差儀表，并記錄。 如果出現(xiàn)壓差超警戒限、糾偏限的情況，應(yīng)及時調(diào)查原因，如需要，啟動偏差調(diào)查程序。溫濕度測試 室內(nèi)溫濕度主要影響產(chǎn)品工藝條件和細(xì)菌的繁殖條件、以及由操作舒適度帶來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響 第四十二條 廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。 第四十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系

11、統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。 溫濕度測試 儀器 通風(fēng)干濕球溫度計，自記式溫濕度計、手持式多點溫濕度測試 測試狀態(tài) 動態(tài)、靜態(tài) 標(biāo)準(zhǔn) 符合URS中對工藝提出的具體需求 存在的風(fēng)險 應(yīng)關(guān)注動態(tài)，注意房間內(nèi)工藝設(shè)備的產(chǎn)熱、產(chǎn)濕情況 測試點數(shù)不夠，結(jié)果缺乏代表性，特別是關(guān)鍵的溫室、冷度等溫度控制要求較高的區(qū)域 測試位置： 距離墻面超過0.5m，離地面高度0.8m的統(tǒng)一層面 ; 不同高度的幾個層面; 代表性的地點 室內(nèi)送風(fēng)口處 ; 室中心; 室內(nèi)回風(fēng)口處 ; 室內(nèi)傳感器處(與顯示儀表比較) ; 操作點; 測試點數(shù) 潔凈室溫濕度現(xiàn)場監(jiān)測站； 潔凈室溫

12、濕度的監(jiān)測最好集成 溫濕度指示； 記錄； 報警(聲、光、電多種方式)； 報告的全部功能；我們應(yīng)該如何監(jiān)測溫濕度？ 每天查看崗位人員打印的溫濕度曲線，查看是否由不良趨勢。 每天早晚各查看一次潔凈區(qū)房間的溫濕度儀表，并記錄。 如果出現(xiàn)溫濕度超警戒限、糾偏限的情況，應(yīng)及時調(diào)查原因，如需要，啟動偏差調(diào)查程序。 潔凈室(區(qū))的溫度控制在1826,相對濕度控制在45%65為宜或應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)。以破壞有利于細(xì)菌生長的條件潔凈/無菌環(huán)境的微生物測試 沉降菌 浮游菌 表面微生物（人員除外） 人員表面微生物新版GMP要求： 附錄1無菌藥品第十一條 應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)

13、測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。 附錄1無菌藥品第十二條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。 微生物監(jiān)測合格標(biāo)準(zhǔn)沉降菌 被動式取樣、只能作為定性測試，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性較差，對空氣環(huán)境破壞小。因此沉降碟放置時間,不少于4H,并對其單個沉降菌碟暴露時間進(jìn)行確認(rèn)，保證暴露后的培養(yǎng)基不會因失

14、水等原因影響微生物的生長。沉降菌 A、B級區(qū)：整個生產(chǎn)過程監(jiān)測 C、D級區(qū)：按照當(dāng)時車間的狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測、監(jiān)測時間不小于4小時浮游菌工作原理（主動采樣）： 抽真空，空氣進(jìn)入； 微生物與培基撞擊后粘在培養(yǎng)基上面； 取出培養(yǎng)皿 在線監(jiān)測 離線監(jiān)測 浮游菌 采樣量在線監(jiān)測 培養(yǎng)皿的傳遞：部件安裝之前，按照物料傳遞SOP將沉降菌、浮游菌用碟子傳入A級區(qū)域內(nèi)。 監(jiān)測時間按照生產(chǎn)時間長短制定，一般為生產(chǎn)過程的前中后 按照規(guī)定的采樣時間，將培養(yǎng)皿放入浮游菌采樣器中，蓋上浮游菌采樣蓋，完成采樣后，取出培養(yǎng)皿，蓋上培養(yǎng)皿蓋子 生產(chǎn)結(jié)束后將培養(yǎng)皿取出，標(biāo)注取樣點編號、取樣時間和日期、取樣人 通過呼吸帶或者不銹鋼桶包

15、裝帶出潔凈室培養(yǎng)皿最佳的傳遞方式 培養(yǎng)皿外包裝按要求經(jīng)過消毒以后，按以下方式雙人操作傳入A級區(qū)（在滅菌前包裝兩層包裝）： 消毒外包裝，人員手消毒后，撕開或用滅菌過的刀片劃開物料外層包裝。將袋口朝向A區(qū)的物料傳遞口。注意：打開外層包裝的人員不得接觸物料的內(nèi)層包裝。 另一人先消毒雙手，然后通過傳遞口對面的隔離手套，取出物料的內(nèi)包裝，將物料放置到A區(qū)的存放平臺。注意：取出物料內(nèi)包裝的人員不得接觸物料的外層包裝。 通過隔離手套，打開物料的內(nèi)層包裝，將物料加入或放置到各使用點。表面微生物采樣方法 擦拭法：定量檢測，適用于不規(guī)則表面：如無菌室內(nèi)建筑構(gòu)造表面、設(shè)備、器具、人皮膚表面一般擦拭面積： 5050m

16、m/每個點 接觸碟法:定量檢測，適用于平整的規(guī)則性表面：一般預(yù)灌裝接觸平板（Rodac Plate） 尺寸：15 X 55 mm ，單位面積：25cm2 ； 接觸碟法：適用于平整規(guī)則表面取樣（55cm /打開碟蓋，使無菌培養(yǎng)基與取樣面直接接觸，均勻按壓接觸碟底板，確保培養(yǎng)基表面與取樣點表面均勻充分接觸，接觸10s，蓋上碟蓋，標(biāo)注取樣點編號、取樣日期和時間、取樣人。取樣完成后需用蘸有70%乙醇的紗布擦拭取樣表面，除去殘留培養(yǎng)基） 擦拭法：不規(guī)則表面取樣 首先用無菌生理鹽水濕潤無菌藥簽（擠壓棉簽不得有水）， 然后用無菌藥簽頭按在取樣表面上，擦拭面積55cm，取樣時用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取

17、樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓藥簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。擦拭完成后，折斷藥簽，將藥簽頭放入盛有10ml無菌生理鹽水的試管中，并用螺旋蓋旋緊密封。貼上標(biāo)簽，標(biāo)注相關(guān)信息。棉簽擦拭方法 第一步第一步 第二步第二步取樣時間：生產(chǎn)結(jié)束后取樣位置：墻面、地面、設(shè)備取樣完成之后，標(biāo)注：取樣點編號、取樣日期和時間、取樣人人員表面微生物 附錄1無菌藥品第二十五條 個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進(jìn)入A/B級潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應(yīng)當(dāng)用監(jiān)測結(jié)果證明這種方法的可行性。操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消

18、毒手套，并在必要時更換口罩和手套。 取樣方法：接觸碟法 取樣位置：雙手手指、頭部、口罩、肩部、前臂、手腕、眼罩（55cm/90cm） 取樣時間：每次離開B級區(qū)域 取樣結(jié)束后在培養(yǎng)皿蓋子上注明：名字、取樣位置、取樣日期和時間，裝入呼吸袋封口。取樣和評價方法取樣和評價方法沉降碟容器 取樣目的 提供有意義的數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)由特定工序、設(shè)備、材料和工藝所帶來的實際或潛在的污染。 取樣點位置的選擇 取樣點的設(shè)置原則取決于潔凈室的設(shè)計和生產(chǎn)流程；易導(dǎo)致產(chǎn)品受污染的位置；可以靠近但不要接觸產(chǎn)品，干擾操作。 日常監(jiān)測點應(yīng)考慮的因素： 最可能導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的地點 工藝中最容易長菌的地點 從統(tǒng)計學(xué)角度看，可輪流取

19、樣位置？ 清潔、消毒/滅菌時，效果最差的部位？ 導(dǎo)致污染擴(kuò)散的活動？ 在某位點的取樣操作，是否會污染產(chǎn)品，或使測試數(shù)據(jù)失真？是否只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時取樣？無菌生產(chǎn)取樣計劃(USP34的建議)*相當(dāng)于歐盟的B級-54-q 非無菌生產(chǎn)取樣計劃(PDA第13號技術(shù)報告對非無菌生產(chǎn)區(qū)環(huán)境監(jiān)測建議頻率)q 環(huán)境監(jiān)測頻率示例(續(xù))q 環(huán)境監(jiān)測頻率示例(續(xù))微生物警戒限度與糾偏限度警戒限度：用以指示環(huán)境中的微生物水平是否有偏離正常水平的可能性。如超過，至少應(yīng)予以調(diào)查。糾偏限度：一旦超出，表示環(huán)境中微生物污染水平已嚴(yán)重偏離正常水平，對產(chǎn)品質(zhì)量污染風(fēng)險增大。必須立即采取糾偏措施。 制定依據(jù)： 警戒限以正常監(jiān)測數(shù)

20、據(jù)為基礎(chǔ)，并賦予一定的安全系數(shù)。通常，糾偏限度可設(shè)為警戒限的2倍，但不得高于參照性標(biāo)準(zhǔn)/法定文件提到的指導(dǎo)值。 定期復(fù)查： 在規(guī)定周期內(nèi)對限度的可行性進(jìn)行復(fù)查 使用趨勢分析調(diào)查環(huán)境變化趨勢，并采取相應(yīng)措施 內(nèi)控限度可以提高，也可以降低警戒限警戒限/糾偏限的統(tǒng)計學(xué)設(shè)定法糾偏限的統(tǒng)計學(xué)設(shè)定法 臨界值法（Cut-off Value Approach） 以柱狀圖模式給出一個時期內(nèi)的所有數(shù)據(jù)，取5%-1%原則 取最近100個采樣數(shù)據(jù)，以第95區(qū)間和第99區(qū)間作為警戒限度和糾偏限度示例：C級區(qū)的浮游菌（簡化方法） - 規(guī)范要求：小于100個菌/立方米 - 將100個連續(xù)實測數(shù)據(jù)，由小到大排列，取95% 的

21、點值作為警戒限；99%的點值作為糾偏限。 警戒限/糾偏限的統(tǒng)計學(xué)設(shè)定法 正態(tài)分布法 警戒限度平均值 + 2 糾偏限度平均值 + 3 適用于計數(shù)值較高的情形例如：文獻(xiàn)報導(dǎo)，微粒的測試，數(shù)值比較大，可采用此方法計算，還應(yīng)考慮季節(jié)因素。也可根據(jù)本企業(yè)工藝、產(chǎn)品特點及監(jiān)測結(jié)果自己確定。 數(shù)據(jù)趨勢分析-年度回顧審核 發(fā)現(xiàn)不良趨勢，查找原因，采取措施 或調(diào)整限度標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)收集并經(jīng)評價后，由專業(yè)技術(shù)人員定期進(jìn)行趨勢分析。 可用統(tǒng)計分析圖直觀地描述趨勢，并在圖中標(biāo)出警戒限度及糾偏限度。 根據(jù)趨勢分析結(jié)果，對清凈區(qū)的微生物及微粒做出總體的評估，必要時，可對限度進(jìn)行調(diào)整。 通過趨勢分析，可以直觀地看出潔凈區(qū)環(huán)境的

22、受控情況，發(fā)現(xiàn)潛在的風(fēng)險，查找原因并采取糾正措施，保證生產(chǎn)環(huán)境處于良好的受控狀態(tài)環(huán)境監(jiān)控關(guān)注點 測試點位置的確定 問題1 日常監(jiān)測點布置數(shù)量是否有要求，是否按照A/B級區(qū)面積進(jìn)行設(shè)置，有無計算原則？有無具體的位置設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)？ 參考意見目前很多人都會認(rèn)為按照ISO 14644要求，根據(jù)面積來計算取樣點。但他們可能忽略了ISO標(biāo)準(zhǔn)是用于級別確認(rèn)的，即根據(jù)面積確定了取樣點數(shù)以后，需要將潔凈室按此等分，然后再進(jìn)行檢測。測試的目的是確定系統(tǒng)大體的潔凈能力和可能的薄弱環(huán)節(jié)，為日常運行的動態(tài)監(jiān)控提供依據(jù)。平均分配的辦法根本不適合于日常動態(tài)監(jiān)測。例如，一個存放消毒劑的位置需要象產(chǎn)品暴露處那樣去測試嗎？（可根據(jù)質(zhì)

23、量風(fēng)險程度考慮） 問題2 關(guān)于具體的位置設(shè)置； 參考意見布點數(shù)量可以不等同于ISO 14644要求，應(yīng)該結(jié)合生產(chǎn)操作及動態(tài)煙霧試驗找出可能存在污染風(fēng)險的位置，然后再加以確定，列入環(huán)境監(jiān)測計劃，這才叫風(fēng)險管理。 具體位置應(yīng)該采用與布點數(shù)量相同的原則。至少應(yīng)在空瓶區(qū)、灌裝區(qū)、裝載區(qū)等產(chǎn)品或內(nèi)包容器暴露處布點。 問題3 塵埃粒子檢測器探頭類型有何要求？其采樣量有何要求（2.83L/分、還是28.3L/分）？ 參考意見探頭通道應(yīng)該包括0.5m 和5m，采樣流量目前沒有要求，2.83L/分、還是28.3L/分均可。監(jiān)測是一個看總體是否受控的概念，出現(xiàn)異常情況時，要強(qiáng)化監(jiān)測，可能需要酌情增加額外取樣。 測

24、試按什么時間標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定 問題4 日常監(jiān)測頻次是否有具體要求（是按秒還是按照分鐘來監(jiān)測），是否有參考依據(jù)？ 參考意見 日常監(jiān)測是為了及時發(fā)現(xiàn)異常結(jié)果，需要充分考慮到可接受的風(fēng)險以及儀器的性能。通常，頻次以分鐘計算為好，在穩(wěn)定生產(chǎn)時，環(huán)境也是比較穩(wěn)定的，這樣測試所獲得的數(shù)據(jù)具有一定代表性，并方便于將測量值同設(shè)定的限度值進(jìn)行比較。從理論上講，以秒（或數(shù)秒）為計數(shù)單位也可以，但這樣做很容易將偶發(fā)因素的誤差夸大（儀表本身也有誤差，相當(dāng)于HPLC測試基線的小波動），影響生產(chǎn)進(jìn)度。 數(shù)據(jù)打印要求 問題5 在線監(jiān)測數(shù)據(jù)是否需要打印，是實時打印還是定期打印，是否可用電子版進(jìn)行記錄和保存，如保存電子版數(shù)據(jù)該保存的計

25、算機(jī)系統(tǒng)是否需驗證？ 參考意見通常不采用列表打印方式，因為數(shù)據(jù)量太大。一般可以打印每批產(chǎn)品生產(chǎn)測試的圖表，從圖表中能夠看出變化趨勢及超標(biāo)與否。計算機(jī)系統(tǒng)是需要驗證的，但不局限于數(shù)據(jù)保存，還應(yīng)該包括整個系統(tǒng)的數(shù)據(jù)采集、處理、報警、存儲等各項功能。 環(huán)境測試要求 問題6 按照新版GMP，潔凈區(qū)的微生物日常監(jiān)測中，浮游菌、沉降菌和房間表面檢測是否可任選一種，還是三種監(jiān)測方式均需要同時進(jìn)行？ 參考意見應(yīng)該是針對同一設(shè)施內(nèi)的同一道生產(chǎn)工序，均需要使用以上三種方式進(jìn)行監(jiān)測，但并不一定是同時。象沉降碟那樣的取樣法，干擾很小，生產(chǎn)操作前放好，結(jié)束時收集即可。表面樣一般也是在生產(chǎn)結(jié)束時測試，正常生產(chǎn)過程中，不允

26、許取樣，除非有特殊情況（停機(jī)、檢修等），應(yīng)防止取樣操作對生產(chǎn)的干擾。 對平均值的理解 問題7 如何理解我國附錄中對微生物的要求“注”-a.表中各數(shù)值均為平均值？ 參考意見這只是一種趨勢分析的概念，應(yīng)看總體環(huán)境結(jié)果是否受控。如果一個結(jié)果出現(xiàn)異常，甚至很高，而其它結(jié)果均在合格范圍，應(yīng)對這類異常的情況進(jìn)行調(diào)查，不得以平均數(shù)掩蓋可能的風(fēng)險。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項地塞米松注射液（14040101）批生產(chǎn)記錄中無環(huán)境監(jiān)測的報告或記錄，且無法反映并追溯A級微生物動態(tài)監(jiān)測情況。（無菌藥品第11條）原輔料一庫為陰涼庫，日常溫濕度監(jiān)控記錄上反映從3月25日開始，倉庫溫度均為19，均接近法定標(biāo)準(zhǔn)上限（20）。另該倉庫空調(diào)設(shè)

27、置溫度為18，在該倉庫的溫濕度分布驗證文件中規(guī)定，溫度允許有3的波動（而倉庫其他相關(guān)文件均沒有作出相關(guān)規(guī)定），原料一庫溫度可能存在超出范圍的情況。無菌灌裝產(chǎn)品在灌裝期間無環(huán)境控制未監(jiān)控微生物：現(xiàn)場凍干粉針二車間2014年4月17日生產(chǎn)注射用炎琥寧B級區(qū)現(xiàn)場未見到環(huán)境監(jiān)測；2014年4月16日生產(chǎn)注射用炎琥寧，環(huán)境監(jiān)測的沉降菌培養(yǎng)碟在編號為：01-021-06的生化培養(yǎng)箱中未見到，且編號為01-021-06的生化培養(yǎng)箱無使用記錄。（附錄一第10、11條）質(zhì)量控制中心旋光度儀存放的房間溫度達(dá)到27，且無相應(yīng)的溫度控制措施，測旋光度時要求溫度為200.5.（第65條）固體制劑車間1部分房間回風(fēng)口過濾

28、布與墻壁有很大的縫隙，不能有效的對回風(fēng)進(jìn)行過濾且過濾布較臟。如總混室回風(fēng)口。(50條)小容量注射劑二車間灌封崗位A級區(qū)環(huán)境監(jiān)測不符合要求：灌裝機(jī)114.115.215部分時刻A級區(qū)風(fēng)速、懸浮粒子超標(biāo)，經(jīng)查看歷史記錄顯示有報警實際現(xiàn)場無報警指示，灌裝機(jī)114.115浮游菌4個采樣點只有位于安瓿出瓶這一個可以使用，其它無法打開。B級區(qū)懸浮粒子沒有監(jiān)測，沉降菌按照布點要求為2個，現(xiàn)場只布一個點。（附錄無菌藥品第10.11條） 在無菌藥品的生產(chǎn)中，防止微生物污染一直是生產(chǎn)企業(yè)關(guān)注重點。無菌是注射劑的主要質(zhì)量要求和安全性指標(biāo)之一。按照藥典進(jìn)行無菌檢查是存在局限性的：污染率越低，同樣的取樣量誤將產(chǎn)品判為合

29、格的概率越高；在同一個污染率下，取樣量越大，以無菌實驗結(jié)果判斷批產(chǎn)品無菌的可信度就越高。產(chǎn)品除菌過濾（滅菌）前微生物污染水平的控制 但是，對于污染率極低（如1%）的批產(chǎn)品，即使加大取樣數(shù)，提高的可信度也是微不足道的。同時，過多的取樣量也增加了實驗過程的污染概率，對無菌實驗結(jié)果的判斷同樣造成影響。從無菌藥品生產(chǎn)的各個環(huán)節(jié)分析存在微生物污染的因素，有利于進(jìn)行微生物污染控制，從而保證藥品的無菌水平。如何控制如何控制 產(chǎn)品中除菌過濾（滅菌）前微生物產(chǎn)品中除菌過濾（滅菌）前微生物污染的風(fēng)險？污染的風(fēng)險？藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）無菌藥品附錄第五十二條 應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要

30、時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。第五十七條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性及貯存條件建立相應(yīng)的間隔時間控制標(biāo)準(zhǔn)。第五十八條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)當(dāng)監(jiān)控?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素。滅菌工藝的決策樹能否能否121121，1515分鐘分鐘 濕熱滅菌濕熱滅菌121121，1515分鐘分鐘濕熱滅菌濕熱滅菌是否能否采用能否采用F08F08的濕熱滅菌，的濕熱滅菌，以達(dá)到以達(dá)到SAL10SAL10-6-6采用采用F08F08的濕熱滅菌，的濕熱滅菌，以達(dá)到以達(dá)到SAL10

31、SAL10-6-6是否能否對藥液除菌過濾能否對藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌原料，無菌配制無菌灌封無菌灌封是否大小容量注射劑大小容量注射劑凍干劑小容量注射劑滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌或過濾前微生物污染途徑滅菌前（過濾前）微生物污染滅菌前（過濾前）微生物污染物料物料設(shè)備和設(shè)備和生產(chǎn)過程生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境污染生產(chǎn)環(huán)境污染產(chǎn)品特性與產(chǎn)品特性與時間時間大、小容量注射劑和凍干粉針大、小容量注射劑和凍干粉針操作人員操作人員除菌過濾前微生物污染水平的監(jiān)控方法（1）監(jiān)控所有原料的微生物狀況 要確定通過過濾除菌法生產(chǎn)的產(chǎn)品的無菌保證度，除了掌握過濾除菌器的

32、對數(shù)下降值外，對過濾前產(chǎn)品的微生物污染水平也應(yīng)予監(jiān)控，而對生產(chǎn)所用原料的菌檢將有利于預(yù)測除菌過濾前產(chǎn)品的微生物污染水平。 在最初設(shè)計階段，應(yīng)制定一個適當(dāng)?shù)娜佑媱潱员銓σ欢ㄅ鷶?shù)的原料逐一進(jìn)行調(diào)查，掌握各種原料藥的微生物污染情況，批間差異、季節(jié)影響等有關(guān)情況。此后，根據(jù)這一階段的調(diào)查結(jié)果，設(shè)定微生物污染水平的允許范圍，然后定期進(jìn)行確認(rèn)。在正常生產(chǎn)時，則僅能使用那些微生物污染在允許限度內(nèi)的原料。除菌過濾前微生物污染水平的監(jiān)控方法（2）監(jiān)控工藝用水的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素狀況 應(yīng)與原料一樣，事先監(jiān)控除菌過濾前的微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素。用于清洗與產(chǎn)品相接觸的容器或器具的注射用水，還應(yīng)考慮污染菌的耐熱性質(zhì)，因

33、為一般清洗后的容器或器具，都應(yīng)經(jīng)高壓蒸汽滅菌。水中微生物易于繁殖，因此應(yīng)采用有效措施防止污染，并定期對生產(chǎn)用水的微生物水平等進(jìn)行調(diào)查，這一點非常重要。（3）監(jiān)控容器的微生物狀況 采用除菌過濾的無菌產(chǎn)品，都是將藥液過濾后無菌灌裝至產(chǎn)品容器中，因此所用容器應(yīng)無菌。有必要在設(shè)計階段對所用容器在剛購入或剛生產(chǎn)出時進(jìn)行微生物污染狀況調(diào)查，以便根據(jù)調(diào)查結(jié)果選擇適當(dāng)?shù)南礈旆椒皽缇椒?。物料的風(fēng)險評估 潛在風(fēng)險 微生物質(zhì)量缺陷 后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控 產(chǎn)生風(fēng)險的原因 供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善 注射用水系統(tǒng)設(shè)計或管理不完善 管理措施（無菌制劑） 采購標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)控制原輔料微生物限度 供應(yīng)商均應(yīng)經(jīng)過篩選 應(yīng)

34、每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉儲條件 玻璃輸液瓶應(yīng)注意防止淋濕和昆蟲污染 注射用水宜80以上高速循環(huán) 按照SOP對總回水口每日取樣，對其它使用點每周循環(huán)檢驗微生物和內(nèi)毒素 風(fēng)險水平通過年度質(zhì)量回顧評估 常見問題：原料微生物含量接近限度 風(fēng)險：固體原料微生物分布不均勻，取樣可能缺乏代表性 解決方法：增加取樣點案例：原料微生物限度超標(biāo)調(diào)查案例：原料微生物限度超標(biāo)調(diào)查 偏差概述：某批號原料，微生物限度檢查102cfu/克，超出標(biāo)準(zhǔn)（100cfu/g) 偏差調(diào)查 試驗器材，溶劑，培養(yǎng)基，檢驗過程，培養(yǎng)過程，讀數(shù)過程等都無偏差 樣品取樣按SOP進(jìn)行，系個包裝的混合樣 復(fù)試結(jié)果，87cfu/克，雖合格，但

35、接近上限，不能檢查取平均值或取代初試結(jié)果 措施：四個包裝分別取樣，分別檢驗微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素 結(jié)果：300，143，145，20cfu/g；細(xì)菌內(nèi)毒素合格 鑒別：菌種較雜。 結(jié)論：確信來源于原料，4號包裝可以使用，其余退供應(yīng)商。 CAPA：供應(yīng)商審計與質(zhì)量提高藥液微生物污染水平測試及工藝時間限度管理 在一定的條件下，微生物將根據(jù)時間成幾何級數(shù)的增長，因此“微生物污染水平監(jiān)測”實質(zhì)也是一種時間間隔管理的實施方法。我們通過檢測藥液稀配后至除菌過濾（滅菌）前生產(chǎn)過程不同時段藥液的微生物數(shù)量，建立微生物隨時間的變化趨勢關(guān)系，找到達(dá)到污染控制限度的時間點，預(yù)留一定的安全時間作為內(nèi)部控制時限要求。 無菌藥

36、品除菌過濾（滅菌）與除菌過濾（滅菌）前產(chǎn)品的微生物污染程度有關(guān)，對除菌過濾（滅菌）前微生物污染狀況進(jìn)行監(jiān)控是對產(chǎn)品作無菌評價的先決條件。滅菌（過濾）前各工序風(fēng)險評估 潛在風(fēng)險：滅菌前微生物失控 后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底 原因： 設(shè)備清潔、消毒不當(dāng) 包裝容器清洗不當(dāng)（大、小容量注射劑） 生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入 關(guān)鍵設(shè)備偏差 殘留微生物在適宜的條件下繁殖 管理措施（監(jiān)控） 制定滅菌（過濾）前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn) SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性 樣品應(yīng)反映最差情況 年度質(zhì)量回顧可反映整體狀況 管理措施（防止微生物過度繁殖） 控制各步驟的時限 選用可靠的藥液過

37、濾器，使用前后完整性測試，使用周期經(jīng)過驗證 發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品 合理的生產(chǎn)安排 管理措施（設(shè)備清潔） 設(shè)備的狀態(tài)管理 經(jīng)驗證的CIP和SIP方法/程序 如何控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等 SOP詳細(xì)規(guī)定CIP、SIP的周期與有效期 管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染） 潔凈區(qū)應(yīng)有動態(tài)控制標(biāo)準(zhǔn)，并按計劃監(jiān)控 HVAC系統(tǒng)宜采用恒風(fēng)量送風(fēng)設(shè)計 高效過濾器每年次PAO或DOP測試 封閉式生產(chǎn)設(shè)備 減少人員接觸物料的機(jī)會 風(fēng)險評估 通過對每年滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評價，可以證明風(fēng)險是否得到了有效的控制 通過生產(chǎn)環(huán)境動態(tài)監(jiān)控數(shù)據(jù)回顧性評

38、價，證明潔凈環(huán)境狀況良好 通過關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備偏差統(tǒng)計反映設(shè)備狀況舉例：小容量注射劑 某基地XX小容量注射劑為非最終滅菌制劑，2ml生產(chǎn)線關(guān)鍵生產(chǎn)工藝流程為：稱量、濃配、超濾、稀配定容、過濾（微生物負(fù)載濾器）、除菌過濾、灌裝、滅菌檢漏。確定風(fēng)險點 無菌檢查并不能保證最終滅菌產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。應(yīng)當(dāng)把成品的無菌檢查看做確保無菌的一系列控制措施中的最后一項措施。因此，滅菌前產(chǎn)品的微生物控制應(yīng)當(dāng)作為生產(chǎn)中最重要的質(zhì)量保證措施和正常生產(chǎn)的先決條件。 經(jīng)過分析，對成品無菌可能產(chǎn)生影響的關(guān)鍵點為稀配液 微生物污染水平。制定取樣計劃 本次試驗計劃模擬灌裝的時間為8小時，根據(jù)灌裝機(jī)的灌裝能力，確定生產(chǎn)批量為12萬支，

39、按照xx注射液工藝規(guī)程組織生產(chǎn)。對生產(chǎn)當(dāng)天的注射用水進(jìn)行微生物限度檢查，生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測：溫度、濕度、塵埃粒子（生產(chǎn)前、生產(chǎn)過程、生產(chǎn)結(jié)束）、風(fēng)速（生產(chǎn)前、生產(chǎn)結(jié)束）沉降菌（生產(chǎn)全過程），人員5指手套，接觸碟表面微生物（生產(chǎn)結(jié)束）。取樣點及取樣頻次 樣品1：稀配罐內(nèi)的稀配液，自稀配定容結(jié)束后至生產(chǎn)結(jié)束，每隔1小時取樣檢測一次微生物量。 樣品2：除菌過濾之前的藥液，即自微生物負(fù)載濾器過濾后的藥液，自灌裝開始至灌裝結(jié)束，每隔1小時取樣檢測一次微生物量。 結(jié)果：微生物污染水平檢測結(jié)果見下表微生物量隨時間變化的趨勢圖 我們通過檢測稀配罐藥液在生產(chǎn)過程不同時段藥液的微生物數(shù)量，8小時可以作為稀配液污染控

40、制限度的時間點。 討論：第0、1、2、3、4、5、6、7、8小時在稀配罐分別取樣進(jìn)行微生物限度檢查，在第5小時后開始檢出微生物，數(shù)量為8cfu/100ml，隨時間增長微生物數(shù)量呈上升趨勢。在生產(chǎn)即將結(jié)束時檢測藥液的微生物數(shù)為369cfu/100ml。 討論：第0、1、2、3、4、5、6、7、8小時對0.22m微生物負(fù)載過濾器過濾后的藥液分別取樣進(jìn)行微生物限度檢查，在第6小時后開始檢出微生物，并隨時間增長呈上升趨勢。在生產(chǎn)即將結(jié)束時檢測藥液的微生物量為7cfu/100ml，符合除菌過濾前藥液小于10cfu/100ml微生物負(fù)荷要求。 我們通過檢測除菌過濾前的藥液在生產(chǎn)過程不同時段的微生物數(shù)量，8

41、小時可以作為除菌過濾前藥液污染控制限度的時間點，可以將7小時作為預(yù)留的安全時間作為內(nèi)部控制時限要求。案例：凍干劑無菌過濾前微生物超標(biāo) 原因調(diào)查 樣品代表性（取樣容器及準(zhǔn)備、取樣過程） 檢驗過程（培養(yǎng)基準(zhǔn)備、檢驗、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復(fù)檢對照、檢驗環(huán)境） 生產(chǎn)環(huán)境（原料準(zhǔn)備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控數(shù)據(jù)） 設(shè)備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設(shè)備的消毒，消毒液配制過程和效期） 人員和防護(hù)（手套） 生產(chǎn)過程（原料準(zhǔn)備、配制的細(xì)節(jié)） 原料（配制用水和原料含菌量） 配制過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證 污染原因分析 來源于人員操作的概率較高 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險評估 過濾膜完整性 過濾膜微

42、生物截留量估算 產(chǎn)品無菌檢查和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查 糾偏措施檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷：1.制劑6車間產(chǎn)品未對生產(chǎn)過程中滅菌前的產(chǎn)品微生物污染水平進(jìn)行監(jiān)控。（無菌藥品58條，無菌藥品指南108頁）。2.地塞米松注射液工藝規(guī)程與記錄中均為規(guī)定產(chǎn)品從開始配制到滅菌或除菌過濾的間隔時間。（無菌藥品57條）3.無菌制劑關(guān)鍵原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。（無菌藥品第52條、參考無菌藥品指南P50、P106頁） 實驗室樣品的管理 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的管理實驗室樣品的管理樣品是檢驗工作的主要對象，樣品的代表性、有效性和完整性將直接影響檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，因此必

43、須對樣品的取樣、接收、分發(fā)、貯存、識別以及樣品的處置等各個環(huán)節(jié)實施有效的控制，確保檢驗結(jié)果準(zhǔn)確、可靠。樣品應(yīng)有唯一性的標(biāo)識，標(biāo)明樣品的名稱，批號、來源等信息。樣品在整個流轉(zhuǎn)過程中應(yīng)保留其標(biāo)示。標(biāo)識系統(tǒng)的使用確保樣品的可追溯性、準(zhǔn)確性，以及不會出現(xiàn)混淆。接收樣品的控制。樣品的接收對實驗室的整個流程至關(guān)重要，收樣人員應(yīng)檢查樣品的狀態(tài)、標(biāo)識，確保樣品與送樣人的說明相符并適于測試，可以從樣品的請驗單、取樣記錄、樣品標(biāo)簽等幾方面控制，保證樣品狀態(tài)，使樣品在流通的每個環(huán)節(jié)均清晰明確。 4.樣品的接收、領(lǐng)用、分發(fā)。實驗室應(yīng)建立樣品的接收、領(lǐng)用、分發(fā)臺賬，以保證樣品在流轉(zhuǎn)過程中的可追溯性。 5.樣品的儲存。實

44、驗室應(yīng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)施或設(shè)備存儲樣品。以保證樣品能在需要的環(huán)境條件下進(jìn)行養(yǎng)護(hù)和存儲，不會在存儲、處置和準(zhǔn)備過程中發(fā)生變質(zhì)、丟失或是損壞。當(dāng)檢驗樣品（貴重藥品、毒麻藥品、精神藥品、放射性藥品等）需要安全防護(hù)時，實驗室應(yīng)對安全存放配備相應(yīng)的設(shè)施并嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。6.樣品的處理。 留樣 EHS處理 臺賬 處理不當(dāng)，會對環(huán)境、人員、產(chǎn)品信譽(yù)造成危害 1 ：樣品未按規(guī)定條件存儲，且樣品容器上無完整的狀態(tài)標(biāo)識。如實驗室待檢樣品干燥器中，存有兩包白色藥粉，只有簡單的批號，而無其他相應(yīng)的標(biāo)示。另有一樣品要求2-10保存，而現(xiàn)場該樣品在室溫下保存。2 ：質(zhì)量控制中心分樣室，分樣臺賬帳物不相符，很多成品賬上顯示結(jié)余

45、0支，現(xiàn)場仍有實物存放。如注射用泮托拉唑鈉批號1404191，取樣100支，60支領(lǐng)用做無菌，40支領(lǐng)用做理化檢驗，結(jié)余0支，現(xiàn)場剩余支數(shù)18支。注射用泮托拉唑鈉批號1404223結(jié)余0支，現(xiàn)場剩余22支，1404231結(jié)余0支，現(xiàn)場剩余20支。（第222條）3：天麻素注射液（2ml：0.2g）140301和140303批的留樣樣品觀察臺賬中記140支，現(xiàn)場抽查為560支。（第225條）檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項4.甘露醇 批號：361401018 取樣日期2014.02.21 倉庫顯示合格 取樣量70.6g，檢驗量32g，留樣量7.5g。取樣管理規(guī)程（09-smp-01-016-00-00）規(guī)定取樣量原

46、則上為檢驗用量和留樣量之和，檢驗用量原則上不少于檢驗項目全檢量的兩倍，留樣量依據(jù)實際情況而定，通常不少于檢驗項目全檢量的兩倍。實際顯示數(shù)據(jù)與文件不符，且剩余31.1g物料無銷毀記錄(第222條)5.常溫留樣室 空心膠囊批號14211901 留樣日期2014.03.08 儲存要求溫度10-25，濕度35-65%。常溫留樣室房間規(guī)定度0-30，濕度45-75%.房間濕度現(xiàn)場查看時為69%。常溫留樣室不能滿足膠囊的儲存條件?？傊瑯悠饭芾砜此莆⒉蛔愕?，但管理得當(dāng)可以保障實驗室檢測工作清晰順暢，能大大提高實驗室 的工作效率。試劑、試液、培養(yǎng)基、檢定菌的管理關(guān)注點1.實驗室應(yīng)有試劑、培養(yǎng)基、菌種的管理規(guī)

47、程，包括試劑的領(lǐng)用、登記、儲存。管理中做到帳物卡相符。示例1：質(zhì)量控制中心試劑庫TSA培養(yǎng)基賬上顯示67瓶，實數(shù)為44瓶，丙酮賬上顯示10瓶，實數(shù)為9瓶.帳物不符 。關(guān)注點2：試劑、培養(yǎng)基、菌種是否按規(guī)定的條件存儲？是否按要求分類管理？存儲環(huán)境是否能滿足要求？風(fēng)險分析：存儲不當(dāng)一方面會造成試劑等的變質(zhì)，進(jìn)而會影響檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。另一方面會存在一定的安全隱患，如：易燃易爆試劑的存放沒有良好的通風(fēng)，沒有滅火設(shè)施。要求：試劑、試液等應(yīng)按規(guī)定的條件貯存，并實行分類管理。易燃易爆試劑應(yīng)有相應(yīng)的安全防護(hù)措施。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項1、20110318批營養(yǎng)瓊脂固體培養(yǎng)基未按要求在陰涼干燥處存放；2、質(zhì)量控制中心

48、標(biāo)準(zhǔn)溶液室碘滴定液 ，濃度為0.1mol/L，要求冷處（20以下）存放，房間溫度要求為10-30，不能滿足碘滴定液的儲存條件，且白色標(biāo)簽上已明顯有碘的揮發(fā)物。 3、質(zhì)量控制中心試劑庫TSA培養(yǎng)基賬上顯示67瓶，實數(shù)為44瓶，丙酮賬上顯示10瓶，實數(shù)為9瓶.帳物不符。水質(zhì)檢查用堿性碘化汞鉀試液，配置日期2014.02.17，有效期2014.04.18，實際剩余大于500ml，根據(jù)工藝用水檢驗周期要求，2014.02.17-2014.04.18期間至少需消耗堿性碘化汞鉀試液768ml，實際使用量無法滿足正常檢驗量的需求(第226條)關(guān)注點3：試劑、試液等應(yīng)有合理的有效期 。過期試劑、試液應(yīng)及時處理

49、。風(fēng)險分析：試劑有效期關(guān)系到化學(xué)物質(zhì)的穩(wěn)定性，過期的試劑、試液會應(yīng)影響檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。示例1：某實驗室試劑為按文件規(guī)定采用效期管理。部分試劑生產(chǎn)日期1982年、1990年仍在試劑室存放且使用。接收日期：接收日期： 年年 月月 日日接收人：接收人： 開啟日期：開啟日期： 年年 月月 日日開啟人：開啟人： 有效期至：有效期至： 年年 月月 日日示例2：營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基于4月07日配制，04月28日已過期；冰醋酸溶液、磷酸溶液2014.05.15-2014.05.25；鄰二甲酸鹽、磷酸鹽2014.05.04-2014.05.24均已過有效期。(226條)關(guān)注點4：試液、培養(yǎng)基的配制及記錄風(fēng)險分析：保

50、證可追溯性示例1：南區(qū)制水操作間用于水質(zhì)監(jiān)測的磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液（PH6.86）呈現(xiàn)絮狀物且來源不準(zhǔn)確，與QC緩沖液配制記錄不符，且無法達(dá)到所要求儲存條件。現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)配制日期：2014.02.04、有效期：2014.05.23、配制批號：201402041，儲存條件：冷藏。（第100條）示例2：做環(huán)境監(jiān)測的TSA培養(yǎng)基，配制批號140213，配制日期為2014年02月13日，配制量為4000ml。根據(jù)環(huán)境 監(jiān)測記錄顯示，截止到2014年04月30日，共 用該配制批號的培養(yǎng)基約6000ml。記錄顯示 的配制數(shù)量無法滿足實際需要量。關(guān)注點5：劇毒或易制毒試劑的管理應(yīng)符合國家相關(guān)法規(guī)的要求。如毒、麻、精

51、試劑應(yīng)實行專柜，雙人雙鎖、物料數(shù)量平衡、定期清點核查。風(fēng)險分析：劇毒試劑關(guān)系到的生命安全，因此一定要嚴(yán)格執(zhí)行劇毒試劑的管理關(guān)注點6：滴定液的管理。如：標(biāo)定與復(fù)標(biāo)，領(lǐng)用發(fā)放。存儲等風(fēng)險分析：滴定液一般用于含量測定，因此滴定液濃度的準(zhǔn)確性關(guān)系到物料和產(chǎn)品含量測定的準(zhǔn)確性要求：.滴定液應(yīng)指定專人配制，專人標(biāo)定、專人發(fā)放。并在規(guī)定的期限內(nèi)使用或復(fù)標(biāo)示例1：某滴定液配制日期為2014.02.12，于2014.02.16標(biāo)定，有效期至2014.05.15.發(fā)放記錄顯示第一次領(lǐng)用日期為2014.02.26.但是理化檢驗室顯示領(lǐng)用該批號的滴定液日期為2014.02.12.領(lǐng)用發(fā)放記錄無該筆滴定液的發(fā)放試液名稱

52、： 濃 度： 配 制 人： 配制日期： 有效期至： 示例2：0.1mol/L的鹽酸滴定液于2014.05.08日到期，但仍在現(xiàn)場存放示例3：某藥品含量測定采用高氯酸滴定測含量，但檢驗記錄中沒有記錄標(biāo)定及測定樣品時的溫度，沒有滴定液的濃度校正公式備注：當(dāng)?shù)味ㄒ旱臉?biāo)定和使用溫度超過10時，應(yīng)加溫度補(bǔ)償值。高氯酸滴定液無論溫差為多少都需加溫度補(bǔ)償值示例4.質(zhì)量控制中心標(biāo)準(zhǔn)溶液室碘滴定液 批號是201303191 濃度為0.9680mol/L，要求冷處（20以下）存放，房間溫度要求為10-30，不能滿足碘滴定液的儲存條件，且白色標(biāo)簽上已明顯有碘的揮發(fā)物。（第225條第四項，第226條）關(guān)注點7：菌種的

53、購進(jìn)，保存、傳代、使用、銷毀及相應(yīng)的記錄風(fēng)險分析：菌種的質(zhì)量控制關(guān)系到檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性及可靠性要求：1.檢驗所需的各種檢定菌，應(yīng)建立檢定菌的保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄2.菌種應(yīng)按冷凍或冷藏，保存菌種的冰箱不得保存食物及易揮發(fā)藥品。放置菌種的冰箱應(yīng)上鎖管理3.檢定菌種應(yīng)有明顯的標(biāo)示，每一支菌種管上貼上標(biāo)簽，標(biāo)簽內(nèi)容包括：名稱、編號、代數(shù)、傳代日期、操作人、有效期4.應(yīng)有專人按有關(guān)規(guī)定定期對菌種進(jìn)行傳代，并定期對保存的菌種進(jìn)行檢查（一般每年1-2次）。發(fā)現(xiàn)菌種異常情況應(yīng)及時檢查。一旦發(fā)現(xiàn)菌種污染和變異，應(yīng)立即報告、研究處理。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項1：菌懸液（4管）沒有標(biāo)簽，只簡單的寫著“大

54、”“金”“枯”“白”，沒有具體名稱，有效期，配制日期等(226條)2：大腸埃希菌傳代記錄中菌種來源為3代菌種的編號，錯記為2代菌種的編號3.菌種傳代記錄中缺少菌種編號；滴定液標(biāo)定記錄中實驗條件記錄不全（如：溫、濕度，使用儀器型號、編號）；標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的管理 藥品檢驗用標(biāo)準(zhǔn)品和對照品，系指用于鑒別、檢查、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。就像衡器用的砝碼一樣，用標(biāo)準(zhǔn)砝碼去稱量物品的質(zhì)量。因此，在使用過程中如同標(biāo)準(zhǔn)砝碼，否則被稱 量物品的質(zhì)量就不能被準(zhǔn)確地測量。 標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)有國家食品藥品監(jiān)督管理部門指定的單位（中檢院）制備、標(biāo)定和供應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)有標(biāo)簽和說明書，標(biāo)明質(zhì)量要求，存儲條件，使用期限和裝量等。企業(yè)自制

55、標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返臉?biāo)定 由于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不易購買，且價格昂貴，部分企業(yè)采取自 行標(biāo)定工作對照品的方式。這種方式本身并無不妥，使用 規(guī)范操作標(biāo)定的工作對照品， 一方面，可降低檢驗成本；另 一方面，由于一次可以標(biāo)定較多數(shù)量的工作對照品，則每次 測定稱量時可取工作對照品量多，可減少實驗誤差。對檢 驗工作有利，但關(guān)鍵在于如何規(guī)范操作，以保證標(biāo)準(zhǔn)可靠傳遞，并保證可溯源性及準(zhǔn)確性。 現(xiàn)在企業(yè)主要采用高效液相法標(biāo)定化學(xué)對照品，可以 參考對滴定液進(jìn)行標(biāo)定的方式標(biāo)定工作對照品，如兩個人 分別采用購入的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定工作對照品，平行測定3次 以上，并應(yīng)較日常測定更為嚴(yán)格地控制標(biāo)定的相對偏差和 兩人之間的相對偏差。相對偏差

56、符合規(guī)定的，取兩人的平 均值作為工作對照品的純度。 如果要求更為嚴(yán)格，還可以采用多臺液相色譜儀進(jìn)行 測 定，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差的控制主要根據(jù)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)備性能等進(jìn)行合理的控制，如藥典規(guī)定液相色譜的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 控制在2 以內(nèi)，標(biāo)定時可以控制在1以內(nèi)或更低。 對已標(biāo)定的工作對照品進(jìn)行穩(wěn)定性考察也是必不可少 的，通過考察可確定工作對照品的保存方式、儲存溫度、使 用期限等。穩(wěn)定性考察實際上就是在較短的時間內(nèi)對工作 對照品定期進(jìn)行再標(biāo)定，以確定純度變化情況，純度變化在 可接受的范圍內(nèi)則認(rèn)為是穩(wěn)定的。關(guān)注點1:標(biāo)準(zhǔn)品、對照品管理員負(fù)責(zé)對照品的發(fā)放。發(fā)放應(yīng)當(dāng)有記錄，且要保證賬物相符。風(fēng)險分析：對照品的領(lǐng)用發(fā)放可

57、追溯檢驗的真實性示例:：環(huán)氧乙烷對照品批號為35000-201003，最后一次領(lǐng)用日期為2013.04.25，剩余量為4.7ml，實際2014.03.21-2014.03.24批號為1048-20140301的聚山梨酯80檢驗并發(fā)合格報告，但是沒有該對照品的領(lǐng)用發(fā)放記錄，且該對照品實際剩余量為0.（第220條）關(guān)注點2：標(biāo)準(zhǔn)品、對照品應(yīng)根據(jù)其特性決定其存儲條件。應(yīng)有符合要求的存儲條件，有特殊存放要求（如冷凍、冷藏）的標(biāo)準(zhǔn)品、對照品應(yīng)當(dāng)記錄環(huán)境條件。風(fēng)險分析：對照品的存儲環(huán)境會影響對照品的穩(wěn)定性，若存儲不當(dāng)，則可能會導(dǎo)致對照品含量降低，不能保證測量值的正確傳遞，從而會影響檢測結(jié)果的可信度，尤其是

58、領(lǐng)用后剩余的對照品未封好口或未及時退回管理員處或已開封的對照品未干燥處存放，導(dǎo)致對照品吸潮。檢查發(fā)現(xiàn)缺陷項1：化驗室對照品管理混亂，沒按要求進(jìn)行管理和儲存。如：部分已開封對照品直接存放于冰箱內(nèi)，沒按要求干燥儲存。對照品除各班組實驗室有領(lǐng)用存放外，其中原子吸收室仍存有多支已開封對照品。2：存儲冷凍對照品的冰箱無溫度顯示裝置及監(jiān)控記錄，無法判別存儲環(huán)境是否符合要求。3：質(zhì)量控制中心標(biāo)準(zhǔn)品室，存放冷藏對照品的冷藏柜溫度為23.9，與對照品實際要求存放溫度不符；存放冷凍對照品的冰箱沒有設(shè)備運行記錄，沒有定期監(jiān)控對照品的存放溫度是否正常。且冰箱中存有兩瓶白色藥粉，用封口膜封存，沒有名稱批號等信息，無法對

59、該物品進(jìn)行識別。關(guān)注點3：制備成標(biāo)準(zhǔn)(或?qū)φ?溶液長期儲存 a.將 標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌放渲瞥蓛?液，長期儲存在冰箱中，使用前 再稀釋 b.直 接配制為對照溶液儲存在冰箱 中，長期使用。 這兩種操作不能簡單地判斷為對或錯，關(guān)鍵在于操作的規(guī)范性，從而保證標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確傳遞。部分企業(yè)只是片面地考慮成本，沒有 對對照溶液的穩(wěn)定性進(jìn)行考察和對操作的規(guī)范性進(jìn)行要求，極有可能造成較大的誤差。如果溶液不穩(wěn)定，則直接影 響檢驗的準(zhǔn)確性。另外，由于較多的對照溶液采用對溫度 和體積較敏感的有機(jī)溶劑進(jìn)行配制，對照溶液與供試品溶 液不是同時配制，配制溫度不一致也會加大檢驗誤差。部 分有機(jī)溶劑容易揮發(fā)，對照溶液多次使用則可能因

60、為溶劑 揮發(fā)造成的濃度不準(zhǔn)確，導(dǎo)致較大的檢驗誤差。因此，對照品溶液提倡臨用新制。若需長期重復(fù)使用，需做穩(wěn)定性研究考察其穩(wěn)定性和效期 示例：對照品溶液沒有完整的信息，無法識別配制日期，有效期，濃度等，很多只有簡單的名稱及稱樣量，如：連翹苷對照品溶液標(biāo)簽：連翹苷對照品，6.29mg25ml 綜上所述，基于標(biāo)準(zhǔn)品、對照 品在藥品質(zhì)量控制過程 中的關(guān)鍵 作用，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在 購入、儲存、 使用、工作對照品 制作等環(huán)節(jié)嚴(yán)格管 理、規(guī)范操作，減少在檢驗過程中出現(xiàn) 的 偏差和誤差，提高檢驗工作的質(zhì)量 和效率，最終保證藥品檢 驗工作的 準(zhǔn)確性，從而保證藥品質(zhì)量。這也是質(zhì) 量管理部 門實施GMP過程中的重要工作