我國新藥開發(fā)中藥劑學研究的現(xiàn)狀與對策

1、我國新藥開發(fā)中藥劑學研究的現(xiàn)狀與對策藥劑學研究在新藥研究中占有非常重要位置，這不僅是一種原料藥必須研制成合 適 的制劑才能發(fā)揮作用，而更重要的是可設(shè)計不同劑型以滿足不同患者的治療要求。本文以我 國自1985年實行新藥審批辦法10余年來的新藥報批 情況中，了解我國制劑學的研究與開發(fā) 現(xiàn)狀，通過分析找出差距，提出對策。1研究現(xiàn)狀19851998年第二季度，國家藥品監(jiān)督管理局新藥審評中心己頒發(fā)的西藥制劑新藥證書近1 500個1，其中屬 三類新 藥的復方制劑約90種。涉及劑型多達49種，有多種劑型 填補了過去國內(nèi)的空白。詳見表1。表1獲批準的制劑類型分布概況序號 劑型 份數(shù) 所占百分比 序號 劑型 份

2、數(shù) 所占百分比 1 普通片 375 26.0 17 搽劑 10 0.7 2 針劑 359 25.9 18 泡騰片 9 0.6 3 膠囊 239 16.6 19 乳劑 6 0.4 4 顆粒劑 61 4.2 20 滴劑 6 0.4 5 滴眼劑 59 4.1 21 膜劑 6 0.4 6 軟膏劑 41 2.8 22 分散片 6 0.4 7 口服液 34 2.4 23 咀嚼片 5 0.3 8 緩釋片 32 2.2 24 丸劑 5 0.3 9 溶液劑 24 1.6 25 膠漿劑 5 0.3 10 混懸劑 23 1.6 26 緩釋膠囊 4 0.3 11 栓劑 22 1.5 27 口頰片 4 0.3 12 滴

3、耳液 20 1.4 28 滴鼻劑 4 0.3 13 乳膏劑 18 1.2 29 控釋片 3 0.2 14 氣(粉)霧劑 15 1.0 30 透皮制劑 3 0.2 15 凝膠劑 13 0.9 31 控釋微囊 2 0.1 16 糖漿 12 0.8 32 硬膏藥 2 0.1 霜劑、洗劑、橡膠貼片、貼片、藥棒、凍膠劑、緩沖片、沖劑、控釋眼丸、酊劑、口膠劑、植入劑、腸溶片、涂膜劑、酏劑、含漱劑等17種劑型各1份，所占百分率1.2% 。 2存在的主要問題2.1創(chuàng)新劑型少，如緩控釋等新型制劑少，植入劑僅1個(遼寧省計生所)避孕藥。還有一些劑型仍處于空白，如經(jīng)鼻腔全身給藥制劑，胃內(nèi)漂浮制劑、肌注緩釋 劑、結(jié)腸

4、粘膜制劑、靶向 制劑、滲透泵制劑等。2.2低水平重復的制劑較多，普通片劑、針劑和膠囊劑占67.4%，有的品種 ，如氧氟沙星申請新藥證108份、生產(chǎn)文號148份，其中單是注射液就有40個廠家生產(chǎn)。相反 ，約有三分之二的原料藥只有一種劑型，小兒制劑比較貧乏。2.3基礎(chǔ)研究薄弱，生物藥劑學、物理藥劑學相應基礎(chǔ)研究少；系統(tǒng)性指 導釋藥機制，模型設(shè)計研究等以及新輔料開發(fā)滯后。2.4隊伍分散且不穩(wěn)定，難以形成合力。因藥劑研究在新藥研究中 的特定位置，易被人看重 經(jīng)濟效益，所以使原本比較弱的隊伍更加分散，院所隊伍幾乎被 沖挎，集體素質(zhì)不高，個體 打游擊很難形成合力。2.5現(xiàn)代化的測試手段、先進制藥機械是制劑

5、質(zhì)量保障。然而在現(xiàn)有制劑 實驗中設(shè)備陳舊，有的設(shè)備陳舊，很難保證或提高質(zhì)量要求。2.6經(jīng)費缺乏，學術(shù)交流少；知識更新慢。3對策近20年來，制劑不僅在數(shù)量、品種上大幅度提高，而且新劑型開 發(fā)研究也有很大進展。緩 釋、控釋制劑，靶向給藥系統(tǒng)以及透皮吸收制劑等的出現(xiàn)對提高藥 物的療效，減少不良反 應，方便服用發(fā)揮了很大作用。根據(jù)第6屆藥劑學國際會議論文集所載的全部254篇論文內(nèi)容分析，其中：靶向給藥 制劑55篇(21.66%)，緩釋、長效制劑54篇(21.26%)，片劑40篇(15.75%)，皮膚給藥 制 劑22 篇(8.66%)，乳劑19篇(7.48%)，原料藥的制劑性質(zhì)研究19篇(7.48%)，

6、粘膜給藥制 劑17 篇(6.70%)，包含物12篇(4.72%)，固體分散體5篇(1.97%)，眼用制劑4篇(1.57%) ，栓劑3篇(1.18 %)，其他4篇(1.57%)。以上各種論文所占比重基本反映了當前國際上藥劑學研究的重點，主要有：?緩 釋、長效制劑；?靶向給藥制劑；?皮膚給藥制劑；?粘膜給藥制劑。了解我國制劑的開發(fā)現(xiàn)狀和當代藥劑學的發(fā)展趨勢，找出差距，將有助于明確今后我們 的 重點研究的方向。呼吁決策層從根本上重視制劑學科發(fā)展與建設(shè)：包括建立國家制劑研究實 驗基地、設(shè)立研究 基金、吸引或穩(wěn)住人材、落實相關(guān)政策、加大投資力度、改善實驗條件 ，加強學科基礎(chǔ)研究 。3.1加快研制口服緩控

7、釋制劑口服制劑在申報的新藥中約 占三分之二，所以應該從量大、面廣的制劑入手，緩控釋制劑可以減少服 藥次數(shù)，方便病 人，更主要的是能較長時間維持血藥濃度的穩(wěn)定，防止藥物濃度波動過大而出現(xiàn)不良反應或 影響藥效作用的發(fā)揮。據(jù)有的專家預測，35年內(nèi)將有一大批緩控釋制劑申請新藥證書和生 產(chǎn)文號，但需很好組織引導，防止出現(xiàn)某些品種一哄而上、低水平重復的現(xiàn)象。高水平的緩 控釋制劑(如滲透泵制劑、微孔包衣膜控釋片、復合微丸膠囊等)，除了有良好處方設(shè)計之外 ，還涉及到原輔料、生產(chǎn)工藝和專用設(shè)備的配套問題。有些工藝技術(shù)要組織攻關(guān)，有些設(shè)備 可能要引進，所以要擇優(yōu)支持少數(shù)單位，分工合作，集中力量首先攻克幾個品種 ，

8、而后以 點帶面，逐步擴大品種，并以技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式逐步推廣。3.2積極開發(fā)透皮吸收制劑透皮給藥不僅克服部分藥物口 服生物利用度不高的問題，而且 采用控釋系統(tǒng)還可以達到長效的目的。目前已報批生產(chǎn)的 除上述兩種藥劑外還有東莨菪堿透皮貼片，另外還有一些新的透皮制劑也在加緊研制，可以 說，在控釋透皮給藥系統(tǒng)研究與開發(fā)上已經(jīng)有了良好的開端。透皮制劑的開發(fā)還可帶動各種 膜聚合物、壓敏膠、背襯材料和多種促滲劑等基本藥用材料的研究，新型透皮控釋制劑的研 究還可以為傳統(tǒng)硬膏劑和軟膏劑的改進與提高提供理論指導和新技術(shù)與新材料的支持，開發(fā) 出具有特色的新制劑。3.3有選擇地支持靶向制劑的基礎(chǔ)研究和開發(fā)靶向制劑是 最新一

9、代的給藥劑型，由于藥物 是在靶部位釋放，可以提高靶組織的藥理作用強度和降低 全身的不良反應，所以是一種比較理 想的給藥方式。被動靶向制劑是將藥物固定在一定大 小的顆粒載體上，通過局部毛細血 管的 阻留而實現(xiàn)定位釋放。這方面國內(nèi)已開展了一些研究，如將抗癌藥固定在白蛋白、聚 合物或 磁性顆粒上可以達到在靶部位的定位釋放作用，但到目前為止除了發(fā)表論文之外還 沒有開發(fā) 出一個新的制劑。主動靶向制劑是利用抗原-抗體或受體等分子親和作用將藥物 定向分布在 靶組織或靶細胞內(nèi)。目前國內(nèi)進展最好的一個項目是第四軍醫(yī)大學研制成功的 同位素碘標抗 體，對原發(fā)性肝癌有很好的靶向性診斷與治療效果，已批準進入臨床試驗。

10、以半乳糖受體為 靶標設(shè)計抗病毒靶向制劑也有人在探索?？傮w說，靶向制劑的研究在我國 還僅處于試探階段 ，要真正深入研究并開發(fā)出臨床可用的制劑只*制劑學的知識和技術(shù)是 不夠的，還需要有組 織地開展多學科合作，其中包括相關(guān)分子生物學的基礎(chǔ)研究、藥物與 大分子的連接設(shè)計以及 相關(guān)生物材料研究等，如能以基金資助的方式把一些零星分散的研 究組織起來，選擇有一定 研究基礎(chǔ)的項目通過多學科的合作攻關(guān)，既為今后的進一步發(fā)展 打下比較堅實的基礎(chǔ)，又有可能在某些方面取得新的突破。3.4普通制劑大有作為有相當一部分的普通口服制劑的溶 出度和生物利用度不高，藥效作 用低，急需進一步改進提高，如開展速溶片，分散片，微 囊

11、技術(shù)的研究等。3.5重視粘膜給藥制劑研究粘膜給藥是諸多新劑型發(fā)展中 的一種，它是以機體各部位粘膜為 給藥途徑，通過粘膜吸收藥物直接進入循環(huán)，發(fā)揮全身 治療作用。由粘膜給藥途徑很多，可重點開發(fā)鼻粘膜給藥制劑和口腔粘膜給藥制劑。3.6加大輔料開發(fā)的力度藥用輔料對制劑新品種的開發(fā)及 制劑質(zhì)量有重要影響，據(jù)統(tǒng)計美國藥典22版共收載藥用輔料多達360種，但美國上市的藥用 輔料多達1 000多種2 。我國藥典僅收載數(shù)十種，上市者不過百余種，且型號、 規(guī)格不全、處于非常落后的狀態(tài)，呼吁決 策部門制定傾斜政策，支持優(yōu)質(zhì)輔料的開發(fā)，選 定幾家藥用輔料的生產(chǎn)廠作為定點廠，通過專家立項、資金、技術(shù)等方面支持，優(yōu)先開發(fā)