糖尿病腎病臨床風(fēng)險(xiǎn)因素探尋與管理-201412

1、糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展梅長林解放軍腎臟病研究所 第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科目錄糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展標(biāo)志物糖尿病合并腎病患者面臨的挑戰(zhàn)和臨床需求腸促胰素(DPP-4抑制劑)在糖尿病腎臟中的潛在價(jià)值糖尿病腎病的啟動(dòng)和促進(jìn)因素 DKD的啟動(dòng)因素1 高血糖 易感基因* DKD促進(jìn)因素1 高血糖 高血壓 血脂異常 胰島素抵抗 吸煙 促凝狀態(tài) 糖尿病長病程* 貧血 種族/西化生活方式* 性別* 年齡* 蛋白尿1. MacIsaac RJ, et al. Am J Kidney Dis. 2014;63(2 suppl 2):S39S62.2. Amin AP, et al. Am J Kidn

2、ey Dis .2013;61(4 suppl 2):S1223.糖尿病患者中, eGFR較低和蛋白尿分別與死亡率及糖尿病腎病進(jìn)展為ESRD獨(dú)立相關(guān)，且具有較強(qiáng)的協(xié)同作用 2胰島素抵抗和胰島素抵抗和細(xì)胞細(xì)胞功能障礙功能障礙肥胖肥胖高血糖高血糖線粒體線粒體ROS葡萄糖依賴性路徑葡萄糖依賴性路徑晚期糖基化晚期糖基化多元醇多元醇氨基己醣氨基己醣蛋白激酶蛋白激酶C血脂異常血脂異常 AGE形式形式生長因子生長因子TGF、VEGF 促炎性細(xì)胞因子促炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激全身性高血壓全身性高血壓腎小球性腎小球性高血壓高血壓腎小球系膜擴(kuò)張腎小球系膜擴(kuò)張腎小球系膜腎小球系膜細(xì)胞增

3、殖細(xì)胞增殖GBM增厚增厚足細(xì)胞病足細(xì)胞病腎血管調(diào)節(jié)受損腎血管調(diào)節(jié)受損血管收縮劑血管收縮劑Ang II、ET-1入球入球小動(dòng)脈小動(dòng)脈出球出球小動(dòng)脈小動(dòng)脈PGC腎小球腎小球毛細(xì)血管毛細(xì)血管PT傳入血管擴(kuò)張劑傳入血管擴(kuò)張劑ANP、NO、激肽、激肽、COX和代謝產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物致密斑信號致密斑信號管球反饋管球反饋AGE，晚期糖基化終產(chǎn)物；Ang ，血管緊張素-2；ANP，心房利鈉肽；COX，環(huán)氧合酶；ET-1，內(nèi)皮素-1；GBM，腎小球基底膜；IL，白細(xì)胞介素；NO，一氧化氮；PGC，腎小球毛細(xì)血管血壓；PT，近曲小管；ROS，活性氧；T2DM，2型糖尿病；TGF，轉(zhuǎn)化生長因子；TNF，腫瘤壞死因子；V

4、EGF，血管內(nèi)皮生長因子糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制：代謝紊亂、血液動(dòng)力學(xué)改變和炎癥因子的共同作用Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol. 2014 Feb;10(2):88-103. 影響T2DM患者腎功能下降的因素 一項(xiàng)使用Logistic回歸模型，探索伴CKD (n = 1469)或不伴CKD (n = 2385)的患者，10年的嚴(yán)重腎功能減退與其相關(guān)決定因素比值比的研究Goderis G, et al. BMJ Open. 2013;3:e004029.CKD, 慢性腎臟疾病; DBP, 舒張壓; HbA1c,;糖化血紅蛋白； NCD, , number of c

5、ertain drops (certain drop, decrease in year-on-year MDRD value 10 mL; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease）; T2D, 2型糖尿病*參照組年齡4065 years.若處方 3 年，則納入CKD無 CKD比值比95% CI比值比95% CI年齡 6680*0.550.360.850.850.611.18年齡 80*0.410.250.671.020.631.66男性1.731.252.381.010.741.38HbA1c (%)1.31.131.561.21.11.4 他

6、汀類*0.690.500.960.68 0.480.95NCD2.311.962.721.691.431.98DBP (mmHg)0.970.941.0 糖尿病指南推薦所有2型糖尿病患者自診斷開始,1型糖尿病診斷后5年，每年需進(jìn)行CKD篩查1,2 檢測包括 :1 尿樣檢測白蛋白/肌酐比值，血清肌酐檢測計(jì)算eGFR 所有糖尿病成人患者需每年檢測血清白蛋白 2 CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)1,3: 腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常持續(xù)超過3個(gè)月 腎臟損傷標(biāo)志：白蛋白尿, 尿沉渣異常,血清電解質(zhì)異常,腎臟影像學(xué)異常,腎臟組織學(xué)異常,腎移植 腎功能異常 腎小球?yàn)V過率(GFR)60 ml/min/1.73m2微量蛋白尿： 30 m

7、g白蛋白/g肌酐顯性蛋白尿： 300 mg白蛋白/g肌酐1. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1):168. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11S61.3. Kidney Int Suppl. 2013;3:514糖尿病患者需常規(guī)進(jìn)行腎臟疾病篩查微量白蛋白尿并非早期DKD的預(yù)測因子 晚期糖尿病腎病的診斷需依據(jù)蛋白尿發(fā)生和/或標(biāo)志GFR降低的血

8、清肌酐改變1,2 由于存在個(gè)體高度變異性，這些早期檢測均不可靠 微量白蛋白尿?yàn)樘悄虿∧I病的預(yù)測標(biāo)記物1 然而，微量蛋白尿的非特異性和高變異性，因此用其預(yù)測早期腎功能下降并不令人滿意24 并非所有存在微量白蛋白尿的患者均會進(jìn)展到CKD 患者可能恢復(fù)至正常白蛋白尿 腎功能減退的患者可能不伴隨明顯微量白蛋白尿病史1.Wang C, et al. Biomarker Res. 2013;1:9. 2.Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:24242437.3. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:117711

9、84. 4. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3:6778.需要糖尿病需要糖尿病腎腎功能減退的精確功能減退的精確標(biāo)記標(biāo)記物物2,3 纖維化為傷口愈合和修復(fù)的過程的一部分，成人的組織修復(fù)需要炎癥 腎臟纖維化是進(jìn)展性腎臟疾病常見的最終結(jié)局 控制過度炎癥反應(yīng)可抑制腎臟 進(jìn)行性纖維化1. Kanasaki K, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:7. 細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境改變(缺氧，高血糖，整聯(lián)蛋白相互作用，活性氧化因子產(chǎn)物)，不同細(xì)胞來源的促纖維化炎性細(xì)胞因子 (巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞和受損的腎小管上皮細(xì)胞)導(dǎo)致

10、成纖維細(xì)胞的活化，從而啟動(dòng)和維持纖維化的過程巨噬細(xì)胞纖維組織母細(xì)胞促纖維化細(xì)胞因子tPA淋巴細(xì)胞成肌纖維細(xì)胞促纖維化細(xì)胞因子活化腎小管上皮細(xì)胞受損促纖維化細(xì)胞因子環(huán)境因素組織缺氧高糖整合互動(dòng)活性氧炎癥，腎間質(zhì)纖維化風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物尿蛋白組學(xué)是評估DN的合理方法 蛋白組學(xué) 評估蛋白組學(xué), 包括特定部位的所有蛋白和多肽1 開放調(diào)查，如：無假說驅(qū)動(dòng)或直接有單個(gè)靶分子驅(qū)動(dòng) 人體的尿蛋白組學(xué)已被廣泛研究 2 尿生物標(biāo)記物來源豐富 從腎小球?yàn)V過，腎小管分泌和腎臟脫落的上皮細(xì)胞， exosomes及精囊的分泌物 的尿蛋白和多肽1. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3

11、:6778.2. Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:24242437.尿尿蛋白組學(xué)是評估糖尿蛋白組學(xué)是評估糖尿病腎病的非侵入性檢測病腎病的非侵入性檢測方法方法1 1 蛋白組蛋白組學(xué)隨時(shí)間學(xué)隨時(shí)間改變改變1 1依賴于蛋白質(zhì)分離和質(zhì)依賴于蛋白質(zhì)分離和質(zhì)譜譜技術(shù)技術(shù)1,21,2 糖尿病腎病的尿生物標(biāo)記物的來源1通透性增加 蛋白 胱抑素C 免疫球蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)足細(xì)胞腎小管間質(zhì)損害 KIM-1 NGAL L-FABP 視黃醇結(jié)合蛋白 MCP-1 細(xì)胞外基質(zhì) TGF- CTGF IV型膠原纖維連接蛋白 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化 纖連蛋白 基質(zhì)金屬蛋白酶 -平滑肌肌動(dòng)蛋

12、白 Zrbig et al (2012)1 應(yīng)用CKD-273 分類糖尿病腎病，評估其對監(jiān)測早期腎臟損害的作用1 1型DM n = 16, 2型DM n = 19 ，白蛋白尿正常 CKD-273 評分與CKD顯著相關(guān) 膠原蛋白片段可作為大量白蛋白尿進(jìn)展3-5年前的尿生物標(biāo)記物1. Zrbig P, et al. Diabetes. 2012;61:33043313. 2. Andersen S, et al. BMC Nephrol. 2010;11:29.膠原蛋白的膠原蛋白的變變化可作化可作為診為診斷及斷及預(yù)預(yù)防防 / 延延緩緩糖尿病糖尿病腎腎病病進(jìn)進(jìn)展的展的干干預(yù)預(yù)靶點(diǎn)靶點(diǎn)2CKD-273

13、診診斷大量白蛋白尿（斷大量白蛋白尿（4.9年年）的）的時(shí)間較時(shí)間較微量微量白蛋白尿（白蛋白尿（3.4年）年）較較早早, (p = 0.016)1CKD273-classifier microalbuminuriaYears prior to onset of macroalbuminuria-10-8-6-4-20381712,06439073826390612,06138163809, 381212,059381912,0631990391412,0573908380912,06412,06338173908390612,0593826, 12,0633907, 12,06138123914

14、1990381912,057CKD273-分類標(biāo)記 微量白蛋白尿大量白蛋白尿發(fā)病前的年數(shù)膠原蛋白已成為主要的尿生物標(biāo)記物DN腎小球損傷的生物標(biāo)記物 標(biāo)記物T1DT2DPrior to MAPredicts MAUAERCV 風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)鐵蛋白+IV 型膠原+纖維連接蛋白+層粘連蛋白+/-GAGs+/-+IgG+血漿銅藍(lán)蛋白+L-PGDS+IgM+Cohen-Bucay A, et al. Int J Nephrol. 2012;2012:146987.CV, 心血管; DN, 糖尿病腎病; GAG,黏多糖; Ig, 免疫球蛋白 L-PGDS, 脂質(zhì)運(yùn)載蛋白型前列腺素D合成酶; MA, 微量白蛋白尿

15、T1D, 1型糖尿病; T2D, 2型糖尿病; UAER, 尿白蛋白排泄率尿 L-FABP 可提示DN的進(jìn)展Panduru NM, et al. Diabetes Care. 2013;36:20772083.所有值經(jīng)U肌酐校正DN, 糖尿病腎病; L-FABP, 肝型脂肪酸結(jié)合蛋白.CONN = 208NORM N = 1549MICRO N = 334MACRO N = 363NORMOMICROMACROLN(LFABP/uCrea)-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024LN(LFABP/uCrea)未進(jìn)展進(jìn)展其它具有潛在預(yù)測意義的尿蛋白脂聯(lián)素11. Kopf S, e

16、t al. Acta Diabetol. 2014;51:479489. . 2.Krolewski AS, et al. Diabetes Care. 2012;35:23112316. 3. Panduru NM, et al. Diabetes Care. 2013;36:20772083.血清血清脂脂連連蛋白是一種抗炎蛋白是一種抗炎標(biāo)標(biāo)志物志物，在糖尿病，在糖尿病時(shí)時(shí)降低降低尿尿排泄的高分子排泄的高分子量脂量脂聯(lián)聯(lián)素素 (并非并非總總體的脂體的脂聯(lián)聯(lián)素素)是是2型糖尿病型糖尿病腎損傷腎損傷的獨(dú)立的獨(dú)立預(yù)測預(yù)測因子因子1 尿 L-FABP是糖尿病腎病進(jìn)展的全程獨(dú)立預(yù)測因子廣泛接受的廣泛接

17、受的檢測腎檢測腎小球小球損傷損傷的尿的尿標(biāo)記標(biāo)記物，反映近端物，反映近端小管的功能紊亂小管的功能紊亂基于光抑素基于光抑素計(jì)計(jì)算的算的eGFR的的CKD分分級級 可改善基于肌可改善基于肌酐酐估算的估算的eGFR分分級級的的ESRD風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)分分層層 2胱抑素 C 和 微球蛋白L-FABP3血漿生物標(biāo)記物：超越尿液標(biāo)記物的預(yù)測信息？ 正在進(jìn)行一些血漿蛋白質(zhì)組學(xué)定性差異的研究 同尿蛋白組學(xué)的研究一樣，這些研究的目的是發(fā)現(xiàn)腎功能不全的肽生物標(biāo)記物 血漿生物標(biāo)記物可提供除尿生物標(biāo)記物以外的獨(dú)立或額外預(yù)測價(jià)值 激肽釋放酶激肽原系統(tǒng)的血漿蛋白成分或可作為伴微量白蛋白尿的1型糖尿病患者糖尿病腎病的早期預(yù)測因子1

18、 促炎性細(xì)胞因子對2型糖尿病的發(fā)展存在影響，正在研究其在糖尿病腎病中的作用1. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:11771184.血漿TNF1和TNF2 受體 預(yù)測2型糖尿病ESRD 410例腎功能正常T2DM患者的研究，探索了系統(tǒng)性炎癥，內(nèi)皮功能障礙和TNF信號路徑的血漿標(biāo)記物 1 僅TNF1 和TNF2受體與 ESRD有關(guān) TNF2受體的預(yù)測能力較TNF1低 TNF1受體在有/無蛋白尿的患者中均具有強(qiáng)預(yù)測價(jià)值 TNF1受體預(yù)測ESRD超過臨床其它變量 證據(jù)支持 FGF-23, 作為TNF1 受體水平的指標(biāo), 與T2DM的ESRD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)2

19、TNF1 和TNF2受體的預(yù)測效果，在T1DM無蛋白尿的患者 亦可觀察到3 1.Niewczas MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23:507515.； 2. Lee JE, et al. PloS One. 2013;8:e58007.3. Gohda T, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23:516524.Fig. 根據(jù)基線TNF1受體水平分層的2型糖尿病患者發(fā)生ESRD的累積風(fēng)險(xiǎn) (四分位) (12-年隨訪)1蛋白尿TNFR1 Q1-3TNFR1 Q4Follow-up (years)無蛋白尿TNFR1 Q1-3TNFR1

20、 Q4Follow-up (years)累積ESRD的風(fēng)險(xiǎn) (%)累積ESRD風(fēng)險(xiǎn) (%)AB目錄糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及進(jìn)展標(biāo)志物糖尿病腎病患者面臨的挑戰(zhàn)和臨床需求腸促胰素(DPP-4抑制劑)在糖尿病腎臟中的潛在價(jià)值T2DM合并CKD患者的血糖檢測亦存在挑戰(zhàn) CKD患者的HbA1c 與血清葡萄糖水平并不一致1 HbA1c 目標(biāo)可作為T2DM合并腎臟疾病患者的管理目標(biāo)，但是需結(jié)合血清葡萄糖水平來觀察1,2 HbA1c 的精確檢測可被以下因素混雜: 紅細(xì)胞壽命降低，輸血，溶血，血紅蛋白的氨基甲?；约八嶂卸?1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Di

21、s. 2012;60:850886. 2. Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):135-40.腎病進(jìn)展增加心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.20%20%80%80%220%220%490%490%40%100%180%240%0%100%200%300%400%500%600%全因死亡全因死亡心血管事件心血管事件全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加45-5930-4415-29 8050 to 8030 to 50 30 80 50 to 80 30 to 50 805

22、0 to 8030 to 50 30透析治療腎功能受損組腎功能受損組肌酐清除率肌酐清除率1 (mL/min)與腎功能正常相比暴露與腎功能正常相比暴露倍數(shù)倍數(shù)西格列汀西格列汀ESRD重度中度輕度正常腎功能受損組腎功能受損組與腎功能正常相比暴露與腎功能正常相比暴露倍數(shù)倍數(shù)維格列汀維格列汀3正常重度輕度中度ESRD1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式計(jì)算 2. 90置信區(qū)間缺失 3.維格列汀:病人數(shù)量，90的置信區(qū)間和腎功能損害的定義是否是根據(jù)肌酐清除率計(jì)算信息缺失.利格列汀在腎功能受損患者中血清水平與腎功能正常者相似2012 ADAEASD推薦：DPP-4抑制劑中僅有利格列汀應(yīng)用于

23、CKD患者無需調(diào)整劑量 Most insulin secretagogues undergo significant renal clearance (exceptions include repaglinide and nateglinide) and the risk of hypoglycemia is therefore higher in patients with chronic kidney disease (CKD). For most of these agents extreme caution is imperative at more severe degrees of

24、 renal dysfunction. Glyburide (known as glibenclamide in Europe),which has a prolonged duration of action and active metabolites, should be specifically avoided in this group. Pioglitazone is not eliminated renally, and therefore there are no restrictions for use in CKD. Fluid retention may be a con

25、cern, however. Among the DPP-4 inhibitors, sitagliptin, vildagliptin, and saxagliptin share prominent renal elimination. In the face of advanced CKD, dose reduction is necessary. One exception is Linagliptin, which is predominantly eliminated enterohepatically. For the GLP-1 receptor agonists exenatide is contraindicated in stage45 CKD (GFR ,30 mL/min) as it is renally eliminated; the safety of liraglutide is not established in C