腫瘤流行病學(xué)研究資料的統(tǒng)計分析

1、腫瘤流行病學(xué)研究資料的統(tǒng)計分析項永兵第四講生存資料單變量分析中危險率比估計Logrank檢驗1，2是生存分析中最常用的非參數(shù)統(tǒng)計方法。在資料分析時，除計算假設(shè)檢驗統(tǒng)計量及相應(yīng)P值外，還可以對研究因素的效應(yīng)做出估計，即估計一些參數(shù)或指標，例如回歸系數(shù)或相對危險度RR。單因素分析中常用的參數(shù)是相對危險度(RR)。在生存分析中該術(shù)語經(jīng)常被稱為危險率比(harzard ratio,HR)。國人在生存資料單因素分析的結(jié)果中僅報道假設(shè)檢驗統(tǒng)計量及P值，很少給出RR或HR的估計值，一般在Cox回歸模型分析中列出它們的結(jié)果。所以如何在單變量分析情形下，基于logrank檢驗估計RR或HR，是本講的主要內(nèi)容。一

2、、統(tǒng)計方法：以最常見的二元協(xié)變量為例，即兩組比較的情形。假定兩組個體在時刻t時的危險率分別為1(t)和2(t)，根據(jù)Cox的比例危險假設(shè)1，2，存在下式式中HR即危險率比。它不依賴于時間，是個常數(shù)?；氐缴弦恢v(第三講)中關(guān)于樣本資料的一些假定，例如2×2表，這里不在重復(fù)，請參考。首先看無效假設(shè)，即H0HR1。而假設(shè)檢驗統(tǒng)計量則是常用的logrank檢驗統(tǒng)計量，分別有Mantel和Peto氏統(tǒng)計量兩種。即為上一講中的公式(5)和(4)。為了敘述上的方便，這里重復(fù)這兩個公式。Mantel氏統(tǒng)計量17和Peto氏統(tǒng)計量15，811分別為其中Peto氏(簡化式)統(tǒng)計量比Mantel氏統(tǒng)計量在

3、假設(shè)檢驗上較保守1，2，1012。在(2)式的基礎(chǔ)上，估計危險率比的公式8為式中分子為實際死亡數(shù)與期望死亡數(shù)的差，分母為方差。期望死亡數(shù)與方差的計算方法見上一講。對數(shù)危險率比log(HR)的方差估計可以用下式而與(3)式相對應(yīng)的危險率比估計公式9，14，15為上式分母中的期望死亡數(shù)除可用上一講中的方法計算外，還可用下式對數(shù)HR2的方差估計公式2為或采用下式1Vrlog(HR2)1/W ，(8)式中估計HR方差的目的，是為了能估計HR的95%置信區(qū)間(CI)，或做假設(shè)檢驗。二、實例說明：以Freireich白血病臨床試驗數(shù)據(jù)1，2，16為例，資料見表1。研究因素是治療方法，即對照組(安慰劑組)和

4、6-MP治療組，也即兩組比較的情形。目的是比較兩組病人的生存期(預(yù)后)有沒有差別，或者為了說明采用6-MP藥物治療的病人，其預(yù)后是否優(yōu)于對照組。本文的重點在于估計研究因素的效應(yīng)大小，即危險率比HR。表2是分析該數(shù)據(jù)的假設(shè)檢驗統(tǒng)計量、危險率比及其對數(shù)的方差估計值等。為了與Cox回歸模型1，2的分析進行對比，表中同時給出Cox回歸模型的分析結(jié)果。以logrank檢驗為例，對照組相對于治療組的危險率比為5.15，且有高度統(tǒng)計學(xué)意義。表中的結(jié)果同時也說明了簡化式統(tǒng)計量是較保守的。與Cox方法相比，基于logrank檢驗的參數(shù)估計值HR似有高估的傾向，而在簡化式基礎(chǔ)上推導(dǎo)的參數(shù)HR則低估。表1Freie

5、ich白血病臨床試驗病人隨訪資料(對照組和6-MP治療組)對照組：1，1，2，2，3，4，4，5，5，8，8，8，8，11，11，12，12，15，17，22，23試驗組：6，6，6，6，7，9，10，10，11，13，16，17，19，20，22，23，25，32，32，34，35注：生存時間單位為周；“”表示截尾生存時間(censoring times)。 表2假設(shè)檢驗統(tǒng)計量及危險率比估計值方法統(tǒng)計量P值RVrlog(R)Mantel氏logrank16.790.0000425.150.1598Peto氏(簡化式)15.230.0000954.180.1450Cox15.93*0.0000

6、704.52-15.210.000100*：Cox比分統(tǒng)計量；：似然比統(tǒng)計量。 為了對上述兩種相對危險度的估計方法做出評價及說明它們的偏性大小，筆者利用計算機進行了模擬研究。生存時間以指數(shù)分布為例。具體做法見表3。除考查樣本大小的作用以外，其它情況均是產(chǎn)生一個含量為1 000的隨機樣本。其中因素效應(yīng)的大小以參數(shù)的大小來表示。需要說明的是括號內(nèi)其它條件中的0.4為；50為指數(shù)分布(生存時間)的均數(shù)；25%為截尾數(shù)據(jù)所占比例大小。結(jié)果如下：1.樣本大小：隨著樣本含量增加，危險率比的估計越來越穩(wěn)定，偏性也越小。而不同的估計值之間卻相差極小，說明不同的方法不受樣本含量的影響。2.截尾數(shù)據(jù)比例：隨著截尾

7、數(shù)據(jù)所占的比例增加，危險率比的估計似出現(xiàn)越來越不穩(wěn)定的趨勢。但不同的估計方法似乎受其影響較小。3.因素效應(yīng)：隨著研究因素的效應(yīng)不斷加強，兩種估計值的偏性均越來越大，且HR1高估了真值，而HR2則低估了真值，似乎HR2的偏性大于HR1。從結(jié)果來看，當(dāng)因素的作用不太強時(如HR13)，HR1和HR2的偏性均很小。用Cox偏似然函數(shù)法估計的危險率比始終很穩(wěn)定。此外，對隨訪時間的長短的影響也進行了探討，但對結(jié)果沒有影響，且各種估計值均與真值非常接近。除樣本大小以外，其它方面對樣本方差估計的影響都很小。結(jié)果中僅觀察到隨樣本含量的增加，對數(shù)HR的方差估計越來越小。表3計算機模擬隨機樣本的實驗方法及條件研究

8、項目實 驗 條 件其它條件樣本大小(n)50，100，200，300，400，500，600，700，800，900，1000(0.4，50，25%)隨訪時間()10，20，30，40，50，60，70，80，90，100(1000，0.4，25%)截尾比例(%)0，10，20，30，40，50，60，70，80，90(1000，0.4，50)因素效應(yīng)()0.01，0.05，0.1，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.5，2.0(1000，50，25%)注：生存時間假定為指數(shù)分布(均數(shù)為)；樣本含量為n；因素的效應(yīng)以回歸系數(shù)的大小表示。 附圖不同方法估計的HR偏性大小比較附圖直觀地顯示

9、了在用不同方法估計的危險率比的偏性大小及方向。當(dāng)HR取10個不同的值時，即圖中X軸。Y軸則代表HR的估計值。圖中共有四條線，分別為HR1估計值、HR2估計值、Cox法估計值和真值THR。結(jié)果正如前述。三、小結(jié)：正如病例對照或隊列研究資料的分析，人們并不僅僅限于計算假設(shè)檢驗統(tǒng)計量(例如Mantel-Haenszel卡方統(tǒng)計量和P值大小)，同時要估計因素的作用大小，即估計比數(shù)比OR或相對危險度RR。但在生存分析研究領(lǐng)域，這方面往往在實際應(yīng)用中被忽略。國內(nèi)更是如此，在生存資料單變量分析時，主要強調(diào)了假設(shè)檢驗的問題(在結(jié)果中列出卡方統(tǒng)計量和P值)，而沒有給出相應(yīng)的參數(shù)估計。本講介紹了生存資料分析中基于logrank檢驗的兩種危險率比估計方法，同時與Cox的偏似然函數(shù)法估計進行了比較。文中給出了各種方法在分析一個數(shù)據(jù)中的實例應(yīng)用。計算機模擬研究的結(jié)果表明，樣本含量、截尾數(shù)據(jù)比例的大小對樣本危險率比的估計有一定影響；而隨訪時間長短的影響很??；主要受研究因素效應(yīng)大小的影響。在研究因素效應(yīng)不大時，他們均是很可靠的估計方法。而在因素效應(yīng)較強時(如HR3)，均表現(xiàn)出了不同程度的偏性。其中，基于簡化式的估計法的偏性更大，所以當(dāng)HR3時，危險率比的估計易采用更加可靠的方法，如Co