利妥昔單抗在激素治療失敗的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的臨床療效及影響因素觀察

1、利妥昔單抗在激素治療失敗的原發(fā)免疫性血小板減少癥患者的臨床療效及影響因素觀察研究背景和目的原發(fā)免疫性血小板減少癥(immunethrombocytopenia,ITP)是一種以外周血小板計數(shù)減少為特點的獲得性自身免疫相關(guān)性出血性疾病,其特征是機體對自身抗原免疫失耐受,體內(nèi)產(chǎn)生大量針對血小板的抗體而導(dǎo)致血小板破壞過多和產(chǎn)生減少。糖皮質(zhì)激素是標準的一線治療藥物,包括常規(guī)劑量潑尼松(1mg/Kgd)或大劑量地塞米松(HD-DEX,40mg/d*4d),持續(xù)緩解率可達60%-80%盡管大多數(shù)患者使用激素有效,但只有少數(shù)患者能夠獲得持續(xù)反應(yīng)。二線治療目前臨床常用的方法主要有促血小板生成藥物、脾切除術(shù)、抗

2、CD2M克隆抗體(利妥昔單抗)及其他免疫抑制藥物等。對于激素無效或者耐藥患者,如何選擇二線治療,目前尚缺乏統(tǒng)一的標準,是當下臨床醫(yī)生需要解決的重要問題。利妥昔單抗(Rituximab,RTX)是一種針對B淋巴細胞上表達的標志性抗原CD20的人鼠嵌合單克隆抗體，能靶向清除B細胞，作用機制包括抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(antibodydependentcellmediatedcytotoxicity,ADCC),補體依賴的細胞毒作用(complementdependentcytotoxicity,CDC)和細胞凋亡直接誘導(dǎo)，由于其耗竭B細胞的作用，RTX已被用于治療多種自身免疫疾病，國內(nèi)外多項

3、臨床試驗表明RTX治療ITP效果顯著且不良反應(yīng)小,目前已越來越多的應(yīng)用于ITP患者尤其是激素治療失敗的復(fù)發(fā)難治性ITP。但RTX并不能使所有患者獲益，目前尚缺乏預(yù)測RTX療效的臨床指標和實驗室檢查,且因其相對高昂的治療花費,影響了臨床醫(yī)師和患者在治療方案上的選擇。對于糖皮質(zhì)激素治療失敗的患者,包括初始激素治療無效(激素無效)和初始治療有效,但在激素減量過程中不能維持或因疾病復(fù)發(fā)反復(fù)用藥后出現(xiàn)耐藥(激素耐藥)，這兩種情況發(fā)病機理可能并不完全相同,其對RTX旭反應(yīng)是否也存在不同,目前并不清楚也無相關(guān)研究。因此，本課題通過回顧性分析，觀察激素治療失敗ITP患者應(yīng)用RTX臺療的療效情況,并分析比較激素

4、無效和激素耐藥ITP患者對RTX臺療的反應(yīng)情況,同時探究影響RTXff效的其他相關(guān)因素,探索RTXffl于ITP的最佳治療方案,為合理選擇二線藥物提供循證醫(yī)學證據(jù)。資料與方法本實驗采用系統(tǒng)性回顧分析的研究方法通過醫(yī)院病案數(shù)字化綜合管理系統(tǒng),連續(xù)收集2016年1月至2018年6月于山東大學齊魯醫(yī)院血液科收治的ITP病人的臨床資料,根據(jù)專家指南與共識,均符合ITP診斷標準且均接受過正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療,在激素治療無效或產(chǎn)生耐藥后二線給予RTX500m肝次治療。最終篩選出符合納入標準的病例57例,采用門診、住院、電話等方式隨訪,觀察并記錄患者治療前及治療后14天一3年內(nèi)血小板計數(shù)情況,對患者的總反應(yīng)率

5、(overallresponse,OR)、完全反應(yīng)率(completeresponse,CR)、起效時間(timetoresponse,TTR)、維持時間以及激素反應(yīng)性、病程等指標進行統(tǒng)計學分析,同時對患者性別、年齡、疾病分期、臨床表現(xiàn)及既往治療方案等進行相關(guān)性統(tǒng)計。統(tǒng)計方法：數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計軟件SPSS22.0版本進行整理分析，以0.05為檢驗標準。對計量資料檢驗其正態(tài)性,若符合正態(tài)分布則選擇t檢驗,若不符合正態(tài)分布則采用秩和檢驗,以中位數(shù)M(min,max)表示;對計數(shù)資料采用卡方檢驗。結(jié)果1.療效分析：至隨訪結(jié)束時,57例激素治療失敗接收RTX500m抨次治療的患者中，完全反應(yīng)(CR)16例

6、，有效(R)11例，總有效率(OR)47.37%(27/57)。中位隨訪時間為25(6-36)個月,至隨訪結(jié)束時共6例患者復(fù)發(fā),其中5例復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用RTX有效,1例復(fù)發(fā)患者后再次應(yīng)用RTX95效。27例有效患者的中位起效時間為28(13-58)天,中位維持時間為20(2-36)個月。所有病例均未出現(xiàn)嚴重肝腎功能損害、血液系統(tǒng)惡性損傷、重癥感染等不良反應(yīng)，僅1例患者使用RTXt出現(xiàn)明顯乏力不適，伴輕度惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng),經(jīng)對癥支持治療后緩解。2.影響因素分析：至隨訪結(jié)束時，OR患者與NR患者中激素的反應(yīng)性(激素耐藥或激素無效)及病程比較差異具有統(tǒng)計學意義。RTX臺療有效的27例患者中，激素耐藥者19例,激素無效者8例,RTX治療無效的30例患者中，激素耐藥者13例，激素無效者17例，卡方檢驗其P值為0.04。RTX臺療有效的27例患者中，病程時間02個月者16例,>12個月者11例,RTX治療無效的30例患者中，病程時間012個月者3例,>12個月者27例，卡方檢驗其P值為0.001。而患者的性別、年齡及治療前血小板數(shù)目、既往治療方案均無顯著統(tǒng)計學差異(P值分別為:0.574、0.81、0.532、0.889).結(jié)論1.RTX作為二線治療方案對激素無效和激素耐藥的ITP患者有確切療效,尤其是激素耐藥的患者療效更好