化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制及其限度的建立

1、藥物生物技術(shù)Pharmaceutical Biotechnology2010,17(2:181184化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制及其限度的建立周怡1,2(11北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所北京100730;21國家藥典委員會北京100061摘要藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵之一是進(jìn)行藥物雜質(zhì)控制。該文介紹了ICH(“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”有關(guān)技術(shù)文件對于藥物雜質(zhì)控制的具體規(guī)定,并舉例比較了各主要國際中藥典收載化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制限度的制定與ICH的差距,提出了進(jìn)行藥物雜質(zhì)控制的標(biāo)準(zhǔn)要求、限度設(shè)置的依據(jù),特別介紹了生化藥品目前中國藥典收載品種雜質(zhì)控制的現(xiàn)狀。鑒于儀器分析的局限,有色雜質(zhì)控制未被重視,

2、是目前藥物雜質(zhì)控制中的薄弱環(huán)節(jié),探討了利用溶液顏色檢查法進(jìn)行有色雜質(zhì)控制的必要性和需進(jìn)一步改進(jìn)檢查方法的原因。關(guān)鍵詞雜質(zhì)控制;有色雜質(zhì)控制;溶液顏色檢查法中圖分類號:R9文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:100528915(2010022*藥品標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)制性的法定標(biāo)準(zhǔn),起著指導(dǎo)藥品生產(chǎn)、保證藥品質(zhì)量的重要作用,同時,也大大促進(jìn)了藥品的對外貿(mào)易122。目前,外資企業(yè)在中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占據(jù)重要份額,藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等日益呈現(xiàn)全球化趨勢,不斷加強(qiáng)對國外藥品標(biāo)準(zhǔn)動態(tài)和科學(xué)前沿的跟蹤、增進(jìn)與國外藥典的交流,都有助于促進(jìn)我國醫(yī)藥行業(yè)有效地參與國際化市場的競爭。藥品標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立的每一個檢查項目對認(rèn)定藥品質(zhì)量的優(yōu)劣、真?zhèn)味?/p>

3、起到至關(guān)重要的作用,而對藥物雜質(zhì)的控制更是藥品標(biāo)準(zhǔn)中極其重要的檢查內(nèi)容。1藥物雜質(zhì)的控制藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵藥物中雜質(zhì)可能會降低藥物的療效、影響藥物的穩(wěn)定性,甚至可能對人體健康產(chǎn)生危害或產(chǎn)生其他副作用。因此,凡是影響到藥品安全、有效的因素均應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)加規(guī)定,對來源于原材料中、藥品在貯藏與運(yùn)輸過程中降解的雜質(zhì)3更要進(jìn)行科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆治雠c研究,特別應(yīng)注意對臨床有毒理作用的雜質(zhì)進(jìn)行控制。目前,各國藥品監(jiān)管當(dāng)局均對藥品中雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì),殘留溶劑,重金屬,農(nóng)藥殘留等的控制非常嚴(yán)格,大量新技術(shù)、新儀器應(yīng)用于此。由于不同國家對藥品注冊的技術(shù)要求各不相同,為了科學(xué)的保證病人用藥安全、有效和質(zhì)量可控,促進(jìn)國際貿(mào)易

4、和技術(shù)交流,避免因要求差異造成制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)部門人力、物力的浪費(fèi),“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”(ICH制定了一系列技術(shù)文件,希望通過協(xié)商對藥品注冊所涉及的技術(shù)要求在一定程度上進(jìn)行統(tǒng)一。ICH為保證藥品的質(zhì)量穩(wěn)定、可控,對藥品中雜質(zhì)的檢測及其限度的制訂進(jìn)行了深入的研究和協(xié)調(diào),并最終確定了統(tǒng)一的規(guī)范及要求。111雜質(zhì)的定義和分類雜質(zhì)是所有影響藥物純度的物質(zhì)的統(tǒng)稱。根據(jù)“人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會”(ICH的要求,對于新原料藥,按化學(xué)類別和特性雜質(zhì)可分為4:有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑。有機(jī)雜質(zhì)包括:起始物、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物等;無機(jī)雜質(zhì)包括重金屬、無機(jī)鹽等。對于新藥制劑,需要

5、進(jìn)行控制的雜質(zhì)包括其活性組分的降解產(chǎn)物或活性組分與賦形劑和(或內(nèi)包裝/密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物。比如,藥品標(biāo)準(zhǔn)控制藥物在制備和貯存過程中,由于藥物性質(zhì)不穩(wěn)定產(chǎn)生的降解產(chǎn)物;控制在合成過程中可能引入合成中間體和產(chǎn)生副反應(yīng)產(chǎn)物等5。112雜質(zhì)含量的控制與限度ICH關(guān)于雜質(zhì)控制的“新原料藥中的雜質(zhì)”6指導(dǎo)原則、“新制劑中的雜質(zhì)”7指導(dǎo)原則和殘留溶劑指導(dǎo)原則明確規(guī)定:11211新原料藥根據(jù)原料藥的每日最大劑量,制訂雜質(zhì)的報告閾值、鑒定閾值與合理限度。具體規(guī)定見表1。表1新原料藥中的雜質(zhì)的限度值每日最大劑量報告閾值鑒定閾值合理限度2g/天0105%0110%或110mg/天(取較低值0115%或110mg/天

6、(取較低值 2g/天0103%0105%0105% 11212新藥制劑根據(jù)每日最大劑量,制訂雜質(zhì)的報告閾值、鑒定閾值與合理限度。具體規(guī)定見表2。1813收稿日期:2009211213修回日期:2010202224作者簡介:周怡,1979年生,女,主管藥師。表2新藥制劑中的雜質(zhì)的限度值每日最大劑量閾值報告閾值1g1g011%0105%鑒定閾值2g110%或5g/天(取較低值015%或20g/天(取較低值012%或2mg/天(取較低值011%合理限度2g110%或50g/天(取較低值015%或200g/天(取較低值012%或3mg/天(取較低值0115%報告閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)及其含量均應(yīng)

7、在每批產(chǎn)品的檢驗報告中記錄,并在申報資料中反映;鑒定閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證;合理限度是指只要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂的雜質(zhì)限度不高于此限度,就不需要提供該限度的制訂依據(jù),認(rèn)為該限度是合理的。11213殘留溶劑根據(jù)其毒性安全水平分為3類并制定了相應(yīng)的限度要求。我國現(xiàn)行版藥典也應(yīng)用此分類系統(tǒng)和限度要求。2討論盡管在藥品標(biāo)準(zhǔn)制定過程中,各主要國家藥典均根據(jù)ICH指導(dǎo)原則對雜質(zhì)進(jìn)行控制,且使用了較先進(jìn)的測定方法,但還有很多化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)不能完全達(dá)到ICH的要求,且生化藥品不受ICH要求約束。211一般化學(xué)藥品卡托普利,中國藥典2005年版(ChP、USP32版(USP和BP2009版(B

8、P均收載,見表3。表3卡托普利的雜質(zhì)控制藥典測定方法雜質(zhì)種類雜質(zhì)限度ChP外標(biāo)法卡托普利二硫化物不得過115%USP外標(biāo)法自身對照法卡托普利二硫化物其他未知雜質(zhì)不得過110%其他單個雜質(zhì)不得大于012%,其他單個雜質(zhì)的和不得大于015%BP自身對照法所有雜質(zhì)(忽略小于對照溶液主成分峰011倍的色譜峰任一單個雜質(zhì)不得大于110%,各雜質(zhì)的和不得大于210%通過對比,可知USP卡托普利標(biāo)準(zhǔn)對雜質(zhì)的控制限度最為嚴(yán)格且控制的雜質(zhì)種類也更全面;hP未對除卡托普利二硫化物外的雜質(zhì)進(jìn)行控制;BP既未對已知雜質(zhì)進(jìn)行控制,同時對其他雜質(zhì)的限度要求也較寬。通過進(jìn)一步分析色譜條件和檢測方法,一方面由于USP和ChP

9、的色譜條件和檢測方法一致,我們可以認(rèn)為有必要對ChP的雜質(zhì)種類和限度進(jìn)行進(jìn)一步研究,確定更合理的規(guī)定。另一方面,由于BP的色譜條件和檢測方法與ChP和USP均不同,無法確定雜質(zhì)限度的不同是否由此造成,故應(yīng)進(jìn)行3國藥典方法的對比,選擇更優(yōu)的色譜條件,使雜質(zhì)盡可能的檢出。同時,在雜質(zhì)控制過程中應(yīng)根據(jù)ICH要求,對需進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的雜質(zhì)深入研究,并最終確定卡托普利雜質(zhì)測定方法,保證用藥安全。212生化藥品生化藥品是化學(xué)藥品中較特殊的一類藥品,是從動物、植物及微生物中提取,亦可用生物化學(xué)半合成或用現(xiàn)代生物技術(shù)制得的生命基本物質(zhì)。生化藥品組分復(fù)雜、種類繁多,如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、酶、輔酶、多糖、核苷酸、

10、脂和生物胺等,以及其衍生物、降解物及大分子的結(jié)構(gòu)修飾物等。目前,我國現(xiàn)行版藥典標(biāo)準(zhǔn)中,因生化藥品性質(zhì)的特殊,生產(chǎn)工藝的復(fù)雜,已盡可能在鑒別項中對所含組分進(jìn)行特征性鑒別。同時,生化藥品極易引入雜質(zhì),為保證藥品安全,應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行深入的研究,但生化藥品中雜質(zhì)的檢驗和限度不同于一般化學(xué)藥品的雜質(zhì)研究,沒有可遵循的有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,我國要求新生化藥品應(yīng)保證雜質(zhì)種類不多于已上市產(chǎn)品,含量限度不高于已上市產(chǎn)品,且在對現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的提高過程中多參考、追蹤了國外相關(guān)藥典的方法和要求。21211合成多肽類藥物多肽類藥物的穩(wěn)定性較差。因水解、氧化、外消旋化和二硫鍵的斷裂及重排、凝聚、沉淀、吸附等均可造成此類藥物的不穩(wěn)定

11、,故對其雜質(zhì)的控制更應(yīng)重視。合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中建議出,此類藥物的雜質(zhì)控制也應(yīng)參考ICH的要求,但由于其結(jié)構(gòu)、合成工藝等的復(fù)雜性,其進(jìn)行雜質(zhì)的控制存在一定困難。目前,各國藥典對此類藥物雜質(zhì)的控制方法還不盡如人意,但已有了一定程度的提高,如生長抑素,為人工合成的由14個氨基酸組成的環(huán)狀肽類化合物,可能會存在多種相關(guān)肽,BP2009版使用梯度洗脫的HPLC法進(jìn)行有關(guān)肽的檢測,能夠達(dá)到很好的分離829,雜質(zhì)限度為任一單個雜質(zhì)不得大于110%,各雜質(zhì)的和不得大于210%。中國藥典2010版收載該品種并使用此法,與原有的等度洗脫方法比較,該檢測方法更合理,準(zhǔn)確性更高,已經(jīng)在各有關(guān)雜質(zhì)的分離

12、上有所突破。21212多糖類藥物由于多糖結(jié)構(gòu)的多樣性和復(fù)雜性,一般應(yīng)對所含有的脂類、蛋白、核酸等進(jìn)行檢查和控制。如右旋糖酐40,中、美藥典均對含氮量、分子質(zhì)量與分子質(zhì)量分布等進(jìn)行了控制,美國藥典還對供注射用的本品進(jìn)行抗原雜質(zhì)(過敏反應(yīng)檢查。但現(xiàn)行版藥典中收載品種,僅有肝281藥物生物技術(shù)第17卷第2期素鈉,右旋糖酐等少數(shù)品種,且標(biāo)準(zhǔn)與國際其他藥典比較,還不完善,有待提高。21213蛋白質(zhì)類藥物目前,重組蛋白藥物備受重視,通過對蛋白質(zhì)類藥物結(jié)構(gòu)重組,使其活性更強(qiáng),在體內(nèi)半衰期延長,從而達(dá)到減小劑量和減少注射次數(shù)的目的10,為患者的使用增加安全性、減小痛苦。盡管,我國生化藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定總體水平

13、與國際還有差距,但2010年版藥典收載的重組人胰島素標(biāo)準(zhǔn)是一個亮點,此標(biāo)準(zhǔn)中對有關(guān)物質(zhì)、高分子蛋白、菌體蛋白殘留量、外源性DNA殘留量和生物活性等均進(jìn)行了有效的檢測,如有關(guān)物質(zhì),在色譜條件等基本相同的情況下,我國藥典中含A21脫氨人胰島素的限度為不得大于115%,而美國藥典為210%,可以說就所收載的檢測項目而言比美國藥典收載檢測方法更為全面、合理,為生化藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的未來樹立了發(fā)展目標(biāo)。目前,國內(nèi)外醫(yī)藥研究及監(jiān)管機(jī)構(gòu)等對雜質(zhì)的研究和控制已經(jīng)日臻完善。人們已經(jīng)意識到藥物從原料藥的合成到制劑的制備在到貯藏、運(yùn)輸,最終到患者使用,這是一段復(fù)雜而漫長的過程,每一環(huán)節(jié)均有可能產(chǎn)生雜質(zhì),如生產(chǎn)中可能帶入

14、起始原料、試劑、中間體、副產(chǎn)物等;在貯藏和運(yùn)輸過程中,可能產(chǎn)生降解產(chǎn)物等雜質(zhì)。臨床常用的青霉素等抗生素在使用中有時會產(chǎn)生不良反應(yīng),這除與其本身的藥理活性有關(guān)外,也與其包含的多聚物等高分子雜質(zhì)有關(guān),它們是引起藥物過敏等不良反應(yīng)的主要原因11。因此對藥品中雜質(zhì)進(jìn)行全面研究,并將其準(zhǔn)確地控制在一個合理的范圍之內(nèi)是非常必要的。3藥物中有色雜質(zhì)的控制盡管目前對藥物雜質(zhì)的控制已經(jīng)較為全面,但是在進(jìn)行藥物雜質(zhì)的分析與檢驗過程中,即使選擇專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好的HPL C、TL C或GC等方法,它們能夠?qū)σ话汶s質(zhì)的量進(jìn)行較精準(zhǔn)的控制,但對藥物中存在的有色雜質(zhì)卻往往不能有效地檢出,其影響因素很多,我們可以

15、首先通過對藥物顏色的成因進(jìn)行分析。311藥物顏色的成因:31111化學(xué)結(jié)構(gòu)12分子結(jié)構(gòu)中具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的共軛體系,其深淺與N、S、O等雜原子在這些共軛體系中的原子種類和數(shù)目有關(guān)。31112制備工藝中雜質(zhì)的引入如:甲硝唑注射液顏色變黃13方面是因為國產(chǎn)不銹鋼材質(zhì)抗腐蝕能力較差,在酸性條件下,高濃度鹽液在溫度較高時對不銹鋼有一定的腐蝕作用,可溶解出微量鐵離子并帶入注射液中,加入金屬離子絡(luò)合劑對甲硝唑注射液有穩(wěn)定作用,從而使F e2+不容易氧化成F e3+而影響注射液的顏色。甲硝唑注射液在高溫、高壓滅菌條件下可能發(fā)生分子結(jié)構(gòu)的可逆反應(yīng),使分子結(jié)構(gòu)中共軛雙鍵延長,因此滅菌后溶液顏色變黃,3

16、1113藥物在放置過程中,由于氧化、水解,絡(luò)合、聚合等原因使藥物的顏色逐漸加深藥物因氧化分解造成顏色變深、形成沉淀或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。有些注射劑雖僅極少一部分藥物被氧化,但顏色會明顯變深。藥物的氧化過程復(fù)雜,某些藥物的氧化反應(yīng),可能是水解過程中的主要反應(yīng)。如:酚類藥物,分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基的藥物如腎上腺素、多巴胺、嗎啡、水楊酸鈉等,在光線、濕度等條件下,易氧化變質(zhì)。酚類藥物被氧化,大多因為酚羥基變成醌式結(jié)構(gòu)而呈黃棕等色。又如:維生素C,其分子結(jié)構(gòu)不存在酚羥基,但有醇結(jié)構(gòu),很易氧化生成一系列有色雜質(zhì)。在無空氣的情況下,維生素C降解后生成糠醛和二氧化碳?？啡┖芤籽趸?聚合生成有色雜質(zhì),這可能是本品晶體

17、表面存在黃色的一個原因。空氣中的氧可氧化維生素C為去氫維生素C,去氫維生素C很不穩(wěn)定,迅速生成2,3一二酮基古羅酸(鈉等分解物,溶液由黃色變?yōu)槌燃t色。31114顏色同藥品的水含量有關(guān),一般干燥的產(chǎn)品顏色比濕物料要淡得多通過以上分析,可以初步了解有色雜質(zhì)主要在藥物制備和貯藏過程中產(chǎn)生。HPL C法等不能很好的檢出有色雜質(zhì),可能是由于某些有色雜質(zhì)不易溶解,或是在檢測波長處無吸收等原因造成。而藥品中有色雜質(zhì)含量的增加往往與藥品溶液顏色的加深密切相關(guān),溶液顏色變化反映了藥品質(zhì)量發(fā)生的變化。因此,進(jìn)行藥物有色雜質(zhì)的定量控制是非常重要的。312有色雜質(zhì)的控制方法溶液顏色檢查法目前,對有色雜質(zhì)的控制主要應(yīng)用

18、溶液顏色檢查法。它與通常采用HPL C等方法控制藥物雜質(zhì),是從不同的角度來控制藥品的純度和質(zhì)量,溶液顏色檢查法可以檢測出用HPL C等方法不能有效檢出的來源于樣品的降解產(chǎn)物或生產(chǎn)工藝中引入的有色雜質(zhì),兩者互為補(bǔ)充。中國藥典2005年版收載的160余個原料藥和111個制劑標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)用溶液顏色檢查,對于這些性質(zhì)不穩(wěn)定、易變質(zhì)、易產(chǎn)生降解產(chǎn)物及含有色雜質(zhì)的原料藥、注射液及滴眼劑的質(zhì)量進(jìn)行了有效的控制,以確保藥品的質(zhì)量。如,重酒石酸去甲腎上腺素,遇光和空氣易變質(zhì);以及均需要避光保存的鹽酸罌粟堿及注射液、葛根素系列制劑等。同時,國際上很多藥品標(biāo)準(zhǔn)制定機(jī)構(gòu),也非常重視藥物顏色檢查在雜質(zhì)控制中的應(yīng)用,如,EP

19、610版對鹽酸異丙腎上腺素及注射液的溶液顏色進(jìn)行規(guī)定。經(jīng)研究,鹽酸異丙腎上腺素分子結(jié)構(gòu)中具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu),性質(zhì)不穩(wěn)定,接觸空氣或受日光照射,極易被氧化變質(zhì),生成紅色的腎上腺素紅,進(jìn)一步聚合成棕色多聚物,在堿性溶液中更易變色,而腎上腺素紅存在心肌毒性目前尚待明確。因此,利用溶液顏色檢查可以在一定程度上監(jiān)測鹽酸異丙腎上腺素的純度,以減少有毒物質(zhì)對人體健康造成的損害。313討論目前,溶液顏色檢查法收載的3種方法:(1目視比色法,因其應(yīng)用簡便,結(jié)果直觀,被廣泛采用,但主觀誤差大,極易受外界照明條件及觀察者心理、生理以及環(huán)境等因素的影381周怡等:化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制及其限度的建立響,對顏色不能進(jìn)行精

20、確量化的描述和測定,只能進(jìn)行粗略的估計。(2分光光度法,不易區(qū)別溶液的色品,只適用于檢查藥品中特定的有色雜質(zhì)(如,五羥甲基糠醛,通用性不強(qiáng)。(3色差計法,是根據(jù)完整、成熟的色度學(xué)理論設(shè)計而成的,且色差理念已被廣泛應(yīng)用于食品、染料、醫(yī)療以及藥品等眾多領(lǐng)域,應(yīng)用色差計進(jìn)行藥物溶液顏色檢查,在很大程度上彌補(bǔ)了目視檢查法與分光光度法的不足,能夠客觀數(shù)字化的反應(yīng)判斷結(jié)果,使得藥品標(biāo)準(zhǔn)的判定更具科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性。人們認(rèn)可溶液顏色檢查能夠在一定程度上反映藥品的純度,并反映有色雜質(zhì)的含量,但由于現(xiàn)有檢查方法和判斷方法存在的缺陷,此法未得到應(yīng)有的重視。同時,雖然色差計在顏色工業(yè)中因其準(zhǔn)確度高,受主觀及環(huán)境影響小,

21、是一種成熟的判定方法,但利用色差計進(jìn)行藥品溶液顏色檢查還未被廣泛使用。因此,作者希望通過進(jìn)一步研究,在中國藥典現(xiàn)有色系系統(tǒng)的基礎(chǔ)上,利用色差計法建立一套完整的、可以準(zhǔn)確測定的顏色數(shù)據(jù)系統(tǒng),最終達(dá)到對藥物中有色雜質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確定量分析的目標(biāo),從而使對藥物雜質(zhì)的控制更為全面、更為準(zhǔn)確,使溶液顏色檢查法在應(yīng)用時簡便,充分發(fā)揮其檢驗特性,使其在實際藥品檢驗工作中發(fā)揮更大的作用。參考文獻(xiàn)1藥品管理法s2顏耀東,黃曉潔,王楠,等,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與藥品質(zhì)量評價相關(guān)性的探討J,中國藥房,2007,18(34:265.3化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則s.HGP H321,2005年3月.4周海鈞.藥品注冊的國際技術(shù)要

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24、30,China;21The Country Pharmacopcia Commission,Beijing100061,ChinaAbstractCriteria for Imp urities in drug standards are one of t he key items in drug standards.In t he p resent p ublication,ICH guidance on drug imp urities was described.A co mparison of main Pharmaco2 poeia of t he world and IC H requirement s demon