脂質(zhì)體輔料二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的合成研究

1、脂質(zhì)體輔料二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的合成研究吳立紅，張宏武，鄭利剛，劉亞英（石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司，石家莊 050051）摘要：目的 研究并改進(jìn)脂質(zhì)體輔料磷脂酰乙醇胺的合成工藝。方法 以D-甘露醇為其始原料，經(jīng)丙叉保護(hù)、氧化、還原、芐基保護(hù)、水解、酯化、氫解、磷?；芍频帽酒?。結(jié)果 目標(biāo)化合物經(jīng)質(zhì)譜和核磁氫譜確證，總收率為23.2% 。結(jié)論 本路線原料成本低，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：脂質(zhì)體輔料；磷脂酰乙醇胺；合成中圖分類號：R914 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：AStudies on Synthesis of Liposome Excipient 1,2-Stearoyl Phospha

2、tidyl EthanolamineWU Li-hong,ZHANG Hong-wu,ZHENG Li-gang,LIU Ya-ying(CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SJZ)CO.LTD,shijiazhuang 050051)ABSTRACT：OBJECTIVE To study and improve the synthesis of liposome excipient phosphatidyl ethanolamineMETHODS Phosphatidyl ethanolamine was prepared from D-manni

3、tol by isopropylidend and oxygenation, reduction,followed by benzylation, hydrolysis, esterification, hydrogenolysis and phosphorylationRESULTS The structure of target compound was identified by MS and 1H-NMRThe overall yield was 23.2CONCLUSION This costsaving and simplified method can be used in th

4、e industrial preparationKEY WORDS：liposome excipient；phosphatidyl ethanolamine；synthesis二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE），化學(xué)名1,2-二硬脂酰-sn-甘油醇3-磷脂酰乙醇胺，屬于合成磷脂，由于磷脂具有兩親性既有親水性又有親脂性，分散在水中可以形成雙分子層結(jié)構(gòu)，利用該性質(zhì)發(fā)展了一種新技術(shù)-脂質(zhì)體。近年來脂質(zhì)體作為靶向給藥系統(tǒng)新劑型，在制劑新技術(shù)研究中受到廣泛關(guān)注。由于天然磷脂具有易氧化、不穩(wěn)定的缺點，使得合成磷脂在脂質(zhì)體研究和應(yīng)用中起著重要作用。合成磷脂中應(yīng)用最多的是磷脂酰乙醇胺和磷脂酰膽堿，全世界只有幾家

5、可以進(jìn)行生產(chǎn)，目前國內(nèi)尚未實現(xiàn)這些品種的產(chǎn)業(yè)化。文獻(xiàn)【1-3】報道的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺的合成路線是以的D-甘露醇為起始原料，經(jīng)過丙叉保護(hù)、氧化還原、芐基保護(hù)、水解、酯化、脫芐、磷酰化等多步反 基金項目名稱：石家莊市科技支撐計劃項目（編號08120253A）應(yīng)生成目標(biāo)化合物，我們在參考此文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，其中在芐基化反應(yīng)中用無機(jī)堿替代了強(qiáng)堿，使后處理更為簡單，同時生成的產(chǎn)物不需精餾，可直接用于下一步；在酯化反應(yīng)中用毒性較小的二氯甲烷換掉了目前已經(jīng)限制使用的致癌溶劑四氯化碳，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)；在氫化反應(yīng)中，我們通過控制溫度、時間及壓力，避免了異構(gòu)體的生成；在磷?；磻?yīng)中，我們

6、通過優(yōu)化影響因素將文獻(xiàn)【4】中三、四步反應(yīng)縮短為兩步，簡化了步驟，降低了成本。改進(jìn)后的路線工藝穩(wěn)定，原材料及試劑廉價易得，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。具體合成路線見圖1。圖1 目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1 synthesis route of title compound1 儀器與材料 X-4型數(shù)字顯微熔點測定儀，WZZ-2A型自動旋光儀，AC300型核磁共振儀（內(nèi)標(biāo)TMS，溶劑CDCI3），所用試劑均為工業(yè)級2 合成路線2.1 1,2,5,6-異亞丙基-D-甘露醇（3）的合成500ml丙酮中加入氯化鋅（100g，0.73mol），回流30min，加入D-甘露醇（50g，0.27mol）反應(yīng)2h，然后加

7、200ml飽和氯化鈉溶液，200ml氯仿萃取2次，合并后加入5%的氨水400ml洗滌，加無水硫酸鎂干燥，過濾、濃縮后得白色固體（49g，68.1%。），mp115-1170C（文獻(xiàn)值117-1190C）。2.2 異亞丙基甘油醇（4）的合成在2700ml水中加入高碘酸鈉（89.9g，0.42mol），溶清后加氫氧化鋰調(diào)PH值到6，將3（36g，0.14mol)溶于160ml甲醇，將甲醇溶液滴加至上述水溶液中，溫度控制在00C，反應(yīng)2h，再加入8100ml甲醇，過濾，濾液中加硼氫化鈉(42.3g，1.12mol)， 00C反應(yīng)50min，1500ml氯仿萃取3次，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸餾濃縮

8、后得到無色液體（28.9g，80.3%），bp10mm 77-790C（文獻(xiàn)值77-780C）。2.3 3-芐基甘油醇（5）的合成在400ml甲基乙基亞砜溶液中加入4(16g，0.12mol)、氫氧化鉀(13.4g，0.24mol)、氯化芐（38g，0.3mol），室溫反應(yīng)4.5，加160ml純凈水，加160ml甲基叔丁基醚萃取，濃縮后得到的液體加200ml甲醇，3N的鹽酸100ml加熱回流0.5h，65ml石油醚萃取1次，65ml乙酸乙酯萃取2次，無水硫酸鎂干燥，濃縮得到無色液體4（17.8g，80.9）,bp1mm 145-1470C（文獻(xiàn)值145-1460C）。2.4 3芐基-1,2二硬

9、脂酰甘油（6）的合成將5（12g，0.06mol）、硬脂酸（45.4g，0.16mol)、二環(huán)己基碳二亞胺（15.2g，0.12mol)、4-二甲胺基吡啶（0.32g，0.002mol)溶于360ml二氯甲烷中，控溫300C攪拌1.5h，過濾，濾液濃縮得白色固體，乙醇重結(jié)晶后得白色粉末5（31.2g，66.4），mp50-50.50C（文獻(xiàn)：50-510C）。2.5 1,2-二硬脂酰甘油（7）的合成800ml四氫呋喃中加入6（20g，0.03mol)， 10%鈀碳（2g），壓力為2.5MPa,控溫600C反應(yīng)時間8 h，置換后，過濾鈀碳，濾液濃縮得到白色粉末6，（16.8g，96）。mp74-

10、74.50C（文獻(xiàn)：74.5-750C）。2.6 1,2-二硬脂酰甘油磷脂酰乙醇胺（1）的合成150ml四氫呋喃中加入7（10g，0.02mol)、三氯氧磷(5.3g，0.03mol)、13ml三乙胺，控溫350C攪拌2h，過濾，濾液濃縮后再加入80ml四氫呋喃，乙醇胺(2.45g，0.04mol)和10ml三乙胺，控溫度200C，反應(yīng)15min，過濾，濾液濃縮得白色固體。正己烷重結(jié)晶得到白色粉末1（9.85g，82.3%），M+H+748.1，1H-NMR (CDCI3)：0.87(t，6H，J= 6.7HZ，CH3)，1.26(m，56H，CH3-(CH2)14)，1.57(m，4H，CH

11、3(CH2)14-CH2,)，2.28(m，4H，CO-CH2)，3.36(m，2H，CH2NH)，3.94(m，2H，CH2O-P)，4.17(m，2H，glycerol 3-CH2)，4.39(m，2H，glycerol 1-CH2)，5.20(m，1H，glycerol 2-CH)，7.60（t，1H，NH）REFERENCES1 Eibl H,An improved method for the preparaction of 1,2- isopropylidene-sn-glycerol J. Chem Phys Lipids,1981,28（1）:1-5.2 Eibl H,Woolley P,Synthesis of enantiomerically pure glyceryl esters and ethers.i.methods employing the precursor1,2-isopropylidene-sn-glycerol J. Chem Phys Lipids,1986,41（1）:53-63.3 Eibl H,Mcintyre J O,Fleer E A M,Synthesis of labeled phospholipids