醫(yī)藥中間體中的一些重要雜環(huán)化合物

1、醫(yī)藥中間體中的一些重要雜環(huán)化合物2006年第2期精細化工原料及中間體中間體一27一醫(yī)藥中間體中的一些重要雜環(huán)化合物徐兆瑜(安徽省化工研究院,合肥230041)摘要:擇要介紹了近期研發(fā)的,用于醫(yī)藥品生產(chǎn)的一些雜環(huán)化合物的合成和開發(fā)情況.這些化合物包括有吡啶類,咪唑,三唑,嘧啶,哌嗪,吲哚類等.另外,對這些化合物的合成方法,基本性質(zhì),市場情況作了較詳細討論.關(guān)鍵詞:醫(yī)藥醫(yī)藥中間體雜環(huán)化合物HeterocycleCompoundInThePharmaceuticalIntermediatesXUZhaoyuCAnhuiResearchInstituteofChemicalIndustry,Hefei

2、,Anhui230041,China)Abstract:Thethispaper,someofHeterocycleCompoundwhichincludingpdine,imidazole,thiazole,pynmidine,indoletc,useforpharmaceuticalintermediatesorrawweresummarized.Atthesametime,thesynthesismethods,application,propertiesanddevelopment,supplyanddemandalsoarediscussedindetail.Keywords:Med

3、icinePharmaceuucalIntermediateHeterocycleCompound全球藥品市場的規(guī)模從1970年的1217.7億美元,上升至2001年的4300億美元,在1996-1999年間世界藥品市場約增長5.5%,2005年將達到5400億美元【1】.醫(yī)藥化學(xué)品的分子結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜,合成步驟也多.最近在國外開發(fā)的一些高效,性能好的醫(yī)藥新品種中,大都引入了雜環(huán)結(jié)構(gòu),其生物活性或性能明顯提高.主要雜環(huán)有咪唑,噻唑,三唑,吡啶,嘧啶,哌嗪和三嗪等和它們的一些衍生物.本文就其中某些品種的最新研發(fā)成果作一簡要論述.1吡啶類化合物吡啶及其衍生物是醫(yī)藥,農(nóng)藥的重要基礎(chǔ)原料,應(yīng)用范圍很

4、廣,醫(yī)藥中間體,農(nóng)藥中間體,飼料原料以及其它許多領(lǐng)域.吡啶可生產(chǎn)醫(yī)藥品頭孢立新,強的松,醋酸地塞米松,磺胺類硫酸哌酸,氫化可的松,碘苷,黃體酮等數(shù)十種藥物.吡啶還可合成溴代十五烷基吡啶,用于生產(chǎn)青霉素去乳劑和發(fā)酵沉淀劑等.吡啶堿類主要包括2一甲基吡啶,3一甲基吡啶,4一甲基吡啶和2一甲基一5一乙基吡啶.2,6一二甲基吡啶可用于生產(chǎn)廣譜驅(qū)蟲藥,可的松,乙酸酯,煙酸等.2,4,6一三甲基吡啶可用于制取植物生長素,口服避孕藥(甲基孕酮)和維生素A等.3,3,5一三甲基吡啶是合成抗?jié)兯帄W美拉唑的關(guān)鍵中間體劃.1.12一甲基吡啶2一甲基吡啶用于合成2一烯基吡啶,氨丙嘧吡啶,長效磺胺,撲爾敏,局部麻醉劑

5、.在醫(yī)藥工業(yè)上主要用于制備磺胺,青霉索,金霉素,維生索A,可的松,驅(qū)蟲藥,局部麻醉劑,瀉藥和膠片感光劑等的添加劑,氮肥增效劑和除草劑等.2一甲基吡啶還可用于生產(chǎn)萘啶酸一環(huán)己哌啶,乙硫異煙酸等.這類化合物具有更高的生物活性,可用于血管擴張,降低血脂等藥物的制造.因此吡啶類中間體得到了迅速發(fā)展.1.23一甲基吡啶3一甲基吡啶又稱3一皮考林,為無色液體,能與水,醇,醚混溶,是重要的醫(yī)藥,化工中間體.它可作為溶劑,酒精變色劑,染料和樹脂中間體;也可用于生產(chǎn)殺蟲劑,膠片感光劑,橡膠助進劑和防水劑等.但主要用于生產(chǎn)抗糙皮病等維生素A,維生素B,作為維生素B中樞神經(jīng)興奮劑的中間體,作為尼可拉明,煙酸和煙酰胺

6、以及強心藥等的重要原料和中間體;在農(nóng)藥工業(yè)上可合成數(shù)十種新型農(nóng)藥.近年一28一中間體精細化工原料及中間體2006年第2期來,國內(nèi)外對煙酸和煙酰胺的需求逐年增長,目前含吡啶基的下游產(chǎn)品已形成系列化產(chǎn)品.所以3甲基吡啶具有廣闊的發(fā)展前景Is,6.3一甲基吡啶可以從煤焦化副產(chǎn)物中回收,它分布在焦?fàn)t煤氣,粗苯和焦油中.一般從煤氣轉(zhuǎn)移到硫銨母液中的吡啶水合物的沸點都很低,在9597C之間,回收所得的粗輕吡啶鹽中,3一甲基吡啶含量在15%左右.但是隨著用途的不斷擴大,目前主要采用乙醛和丙烯醛法經(jīng)化學(xué)法合成.乙醛法是由乙醛,甲醛和氨反應(yīng)制得3一甲基吡啶,以SiO2-MO一Bi2o為催化劑,但是收率很低,僅2

7、7%,改變催化劑組成及其它反應(yīng)條件,可調(diào)節(jié)產(chǎn)物的生成比例.如用六次甲基四胺替代氨,其收率可提高到50.7%.目前,我國生產(chǎn)甲基吡啶主要在一些制藥廠和焦化廠,如北京第二制藥廠,上海第五制藥廠,首鋼焦化廠,上海焦化廠,南京梅山焦化廠等.由于我國飼料行業(yè)對煙酸和煙酸銨的需求,以及醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展,甲基吡啶遠遠趕不上需要.如我國有的原來設(shè)計以3一甲基吡啶為原料的煙酸項目,由于缺乏原料而尚未實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn).1.24一甲基吡啶4一甲基吡啶可用于合成治療結(jié)核病藥物異煙肼,解毒藥雙復(fù)磷和雙解磷,抗抑郁,抗凝血劑,止痛劑等;4一甲基吡啶可用于合成異煙酸,從而合成系列特效結(jié)核病藥如異煙肼,異煙肼甲烷磺酸鈉,異煙腺,

8、乙異煙胺,丙硫煙胺等,國內(nèi)潛在市場很大.可用于制備結(jié)核病藥物和抗組胺的中間體.2一氯-5-吡啶甲酸是三唑類鎮(zhèn)痛藥的中間體;2-氨基吡啶可生產(chǎn)治療心律失常和治療胃潰瘍等疾病.另外在殺蟲劑,染料,橡膠助劑和合成樹脂等領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用.在制備3一甲基吡啶過程中常常含有4一甲基吡啶,由于它們的沸點相近(分別為14414,145C),一般分離方法比較困難,趙歡等提出了3一甲基吡啶和4一甲基吡啶混合物的吸附分離及解離萃取技術(shù)的分離方法,據(jù)悉具有方法簡單,回收方便,產(chǎn)量高等優(yōu)點,有可取的應(yīng)用前景嘲.1.32一氯一3一氨基一4一甲基吡啶2一氯一3一氨基一4一甲基吡啶(CAPC)是合成藥物奈韋拉平關(guān)鍵中間體.奈

9、韋拉平由德國柏林格.英格爾海姆高研制,1996年在美國上市,屬于非核苷類逆轉(zhuǎn)綠酶抑制劑,是一種能有效抑制人體免疫缺乏病毒(HIV一1)的抗艾滋病藥物.與其它同類藥相比,抗病毒作用強,半衰期長,生物利用度高,耐受性好,不良反應(yīng)少,費用低.對于我國來說,奈韋拉平是最理想的抗艾滋病藥物.因此研發(fā)其中間體CAPIC的合成具有很大價值.CAPIC的合成還涉及合成它的許多原料,如:以2一氯3一硝基一4一甲基吡啶,采用它作原料產(chǎn)量高,操作簡單,但比較貴.文獻推出,2一羥基-3-j基一4一甲基硝基和PC1,eOCl氯化生成2一氯一3一硝基一4一甲基吡啶.以2一氨基一4一甲基吡啶為原料,2一氨基一4一甲基吡啶先

10、重氮化,水解得2一羥基一4一甲基吡啶,再經(jīng)混酸硝化,PC1和PoC1,氯化,1O%的Pd/C催化氫化,還原得3一氨基一4一甲基吡啶最后氧化得CAPIC.以2一氯-3-氨基吡啶和甲硫醇為原料等,這些都涉及許多吡啶化合物.可以說,開發(fā)中問體的”中間體或原料”也具有誘人的前景.1.44一羥基吡啶4羥基吡啶是一種重要有機合成中間體,在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面有廣泛的用途.如它是合成治療充血性心力衰竭藥物托洛塞米(Torasemide)的重要原料,也是合成高效酰化催化劑DMAP的重要中間體,現(xiàn)在市場上多為進口貨,價格昂貴.施永兵等閻介紹了以草酸二己酯,丙酮,氨氣為原料,經(jīng)縮合,水解,氨化和熱解反應(yīng)合成4一羥基吡啶

11、;以吡啶,氯化亞砜為起始原料經(jīng)氯化和水解合成4羥基吡啶;以4一氨基吡啶為起始原料經(jīng)重氮化和水解反應(yīng)亦可合成4一羥基吡啶等方法.1.53一正丙基-5-羧基一卜甲基一吡啶Viagra是治療男性生殖系統(tǒng)功能障礙的新藥,商品名西特那菲,是美國輝瑞公司開發(fā)成功的.3一正丙基5一羧基一1一甲基一吡啶是合成Viagra的重要中時間體.其合成路線:以2一戊酮和草酸二乙酯在醇鈉的作用下,經(jīng)Claisen縮合后得到烯醇化合物,再與水合肼成環(huán)得到3一正丙基-5-乙酰氧基一1H一吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶與硫酸二甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng)得到3一正丙基-5-乙酰氧基一1一甲基吡啶,3一正丙基一5一乙酰氧基一1一

12、甲基吡啶與NaOH作用得到3一正丙基-5-羧基一卜甲基毗啶;現(xiàn)在已提出了兩步合成法,即以2一戊酮和草酸二乙酯在醇鈉作用下進行Claisen縮合后,產(chǎn)物不經(jīng)分離,在冰乙酸存在下與水合肼成環(huán)得到3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,3一正丙基-5-乙酰氧基一1H一吡啶與硫酸二甲酯經(jīng)甲基化反應(yīng),得到3一正丙基一5一乙酰氧基一1一甲基吡啶,3一正丙基一5乙酰氧基一1一甲基吡啶與NaOH作用得到3一正丙2006年第2期精細化工原料及中間體中J67休一29一基一5一羧基一1一甲基吡啶;另外一種方法是用2一戊酮和草酸二乙酯在醇鈉作用下進行Claisen縮合后,產(chǎn)物無需分離,在冰乙酸作用下,再與水合肼成環(huán)得到

13、3一正丙基一5一乙酰氧基一1H一吡啶,后者與硫酸二甲酯反應(yīng)后,直接加入NaOH水溶液得到產(chǎn)品.1.64一氨基吡啶4一氨基吡啶又稱對氨基吡啶,是醫(yī)藥,有機合成和染料合成等的重要中間體,臨床用作鉀通道抑制劑,用于治療神經(jīng)方面的疾病,如重癥肌無力等.我國市售的4一氨基吡啶一般為進口貨,價格昂貴.合成方法是:(1)以異煙酸為原料,在硫酸催化下制成異煙酸乙酯,異煙酸乙酯與氨水反應(yīng)制成異煙酸酰氨,異煙酸酰氨在溴水作用下,經(jīng)霍夫曼降解反應(yīng)得到產(chǎn)物.收率50%左右.(2)以吡啶為原料,先將吡啶與亞硫酰氯(溴)反應(yīng),生成二氯(溴)fa4一吡啶基吡啶,然后用堿水解得到產(chǎn)品.(3)以吡啶為原料經(jīng)過氧化氫氧化得N一氧

14、化吡啶,N一氧化吡啶經(jīng)硝化得到對硝基氧化吡啶,對硝基氧化吡啶經(jīng)還原得到4一氨基吡啶191.其它如2一乙烯基吡啶與苯乙烯交聯(lián)成共聚乙烯基樹脂,可用于片劑包裝,2一乙烯基吡啶經(jīng)本體聚合可制成治療肺病的克沙平醫(yī)物.2一氨基吡啶可制成抗敏安和新安替根等多種抗過敏藥.2,6一二甲基吡啶經(jīng)氯化,水解后與異氰酸甲酯反應(yīng)得2,6一二甲氨基甲酸酯吡啶,用于治療心血管疾病,又稱心脈寧.由于原料不足,上述藥品價格昂貴.2一氯吡啶的親核反應(yīng)可用于生產(chǎn)抗組胺劑和治療心律不齊藥二異焦酰胺.1.72一氨基-5-甲氧基吡啶2一氨基一5一甲氧基吡啶是一種非常重要的醫(yī)藥中間體,由它衍生的藥物對多種疾病有顯著的治療效果:如吡羅昔康

15、(Piroxicam)是高效消炎藥,對關(guān)節(jié)炎有特效,一氨基丁酸類衍生物(-Aminobutyricacid)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用.煙乙酰膽(Nicofncacetylchofine)類化合物對阿爾茨海默氏癡呆癥,抑郁癥,帕金森癥,止痛,精神分裂癥有良好的治療效果1ol.1.82一氨基一3一羥基吡啶2氨基一3一羥基吡啶是合成新藥潘多拉唑(Pantozo1)的重要中間體,潘多拉唑是由德國Bykgulden公司開發(fā)的新1代質(zhì)子泵抑制劑,主要治療胃和十二指腸潰瘍及緩解中至重度反流性食道炎.該藥同早期的西米替丁,雷尼替丁及近期的奧美拉唑相比,不僅用藥時間較短,而且治愈率較高,因此它有著廣闊的市場前景

16、.合成2一氨基一3一羥基吡啶,一般都是將其作為原料直接使用,而2一氨基一3一羥基吡啶價格昂貴,國內(nèi)尚無生產(chǎn)廠,所以合成2氨基-3-羥基吡啶有廣闊的市場前景.代桂元等提出了一個新工藝.即:在175下,在濃氨水中加入NHCl晶體,使2一氨基-3-羥基吡啶從乙酰呋喃制備,產(chǎn)率達58%,比文獻提高了11%;使用無水ZnC1:和醋酐時產(chǎn)率可達64%,是最佳選擇的試劑【11.1.92,4,6一三甲基吡啶2,4,6一三甲基吡啶(TMP)主要用于制備口服避孕藥(甲地孕酮),維生素A,氫化可的松及染料和植物生長激素等,也可作溶劑,大米增香劑等.TMP可以從煤焦油分裂精制而得,但由于與烷基吡啶沸點相近,難以分離,

17、因此工業(yè)上常用合成法,目前國內(nèi)尚無生產(chǎn)廠家,主要靠進口.目前合成TMP的主要路線有:(1)NiOMoO,催化作用下,用酮,氨為原料,在350(2,壓力0.55MPa下反應(yīng)合成TMP,產(chǎn)率39.7%.(2)丙酮和氨氣在縮合催化劑作用下,在溫度100200C下,壓力0.27-3.5MPa,液體空速0.051h,形成含有2,2,4,6一四甲基一1,2一二氫吡啶的混合物,經(jīng)蒸餾得到高純度的2,2,4,6四甲基一1,2一二氫吡啶,然后在裂化催化劑作用下脫甲基化,得到TMP,總產(chǎn)率6O%.(3)雙丙酮醇,丙酮,氨在催化劑作用下,溫度360C,一定壓力下,TMP產(chǎn)率59%.蕭國民等采用氨,丙酮為原料在常壓下

18、反應(yīng)合成TMP,較佳反應(yīng)條件為:溫度300C,氨與酮莫爾比為2.2:1,液體空速為0.25h,收率5O%以上【瑚.2咪唑類化合物咪唑是用途廣泛的雜環(huán)化合物,在醫(yī)藥工業(yè)上主要用于合成抗真菌類藥物;除此之外,還用于環(huán)氧樹脂固化劑,用量占總消費量的90%以上,其它方面也有應(yīng)用.咪唑類系列產(chǎn)品非常多,其衍生物的開發(fā)與應(yīng)用潛力巨大.2.14一甲基咪唑4一甲基咪唑(4-Methylimidazol,簡寫4-MI),又名甲氰脒胍,該品主要用于合成大宗胃藥西咪替丁,因其療效確切,在全球廣泛使用.目前我國已成為西一3o一中間體精細化工原料及中間體2006年第2期咪替丁主要生產(chǎn)國和供應(yīng)國,國內(nèi)制藥廠以4一甲基咪唑

19、為原料的藥廠生產(chǎn)能力約4000噸,僅此一項每年消耗4一甲基咪唑18oo噸.大宗胃藥西咪替丁(cimetidine),是一種有效的H2受體拈抗劑,主要用于治療胃,十二指腸潰瘍,返流性食管炎,上消化道止血,以及預(yù)防急性潰瘍和藥物性潰瘍等.西咪替丁于1996年和1997年分別在英國和美國上市,成為世界第1個銷售額超過10億美元的藥物.盡管新1代有效的H2受體拮抗劑雷尼替丁(ranitidine)法莫替丁(famotidine)和奧美拉唑(ommeprazole)等相繼面市,而西瞇替丁由于其療效確切,價格低,目前仍然被廣泛使用.歐美,日本等將其作為非處方藥物.西咪替丁的專利已在1994年到期,已有許多

20、公司參與生產(chǎn),其價格下降,國內(nèi)西咪替丁占消化系統(tǒng)用藥的21.9%,并且呈上升趨勢.現(xiàn)在又發(fā)現(xiàn)了4一甲基咪唑的新用途,即還可以用于治療心血管中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物.4一MI主要生產(chǎn)廠家在江蘇,河南,其它如溫州澳珀化工公司和盤錦石油精細化工公司也有生產(chǎn).國內(nèi)西咪替丁原藥生產(chǎn)廠家除重慶市益發(fā)制藥公司外,其它差不多集中在江蘇省內(nèi),該省大約有生產(chǎn)企業(yè)6-7家.工藝一般采用丙酮醛法,即以丙酮醛,甲醛在酸性介質(zhì)中與銨鹽或氨氣縮合而得.國內(nèi)的生產(chǎn)能力約為1200t/a1500t/a.由于還有其它用途,如作環(huán)氧樹脂固化劑和和金屬表面防護劑等,目前還有一定的發(fā)展空間.2.22一甲基一5一硝基咪唑2一甲基一5一硝基

21、咪唑(2一Methyl一5一nitroimidazse),可由2一甲基咪唑為起始原料經(jīng)硝化而得.其合成方法如下:如在一般實驗裝置中,加入67%的硝酸40ml,攪拌下加入1g尿素,10g硫酸銨.反應(yīng)溫度降至室溫,慢慢加入20g2一甲基咪唑.然后升溫滴加硫酸.在70-90C滴加9ml,90120(2滴加18ml,加完后升溫至140(3反應(yīng)1小時.將反應(yīng)液降溫至室溫后,加人200ml水,攪拌5min后用NaOH調(diào)節(jié)pH至3.8左右.得到產(chǎn)品,熔點252.5254(2,含量99.5%以上,收率90.7%.2一甲基-5-硝基咪唑是生產(chǎn)甲硝唑(Metronidazole)即滅滴靈的原料,該品具有強大殺滅滴

22、蟲,為治療陰道滴蟲病的首選藥物,它還可治療阿米巴痢和阿米巴肝膿腫,療效與依米丁相仿.該品對厭氧菌也起作用,可用于治療厭氧菌引起的產(chǎn)后盆腔炎,敗血癥,牙周炎等.2一甲基-5-硝基咪唑也是生產(chǎn)塞克硝唑(Secnidazole)的原料,后者是抗原蟲和厭氧菌的藥物,作用于原蟲或厭氧菌的生長期,破壞DNA鏈或抑制DNA的合成,導(dǎo)至原蟲和厭氧菌死亡.本品對泌尿系統(tǒng)滴蟲,腸道及組織內(nèi)阿米巴原蟲等具殺滅作用,可用于治療各種慢性肝腸阿米巴病及尿道,陰道,前列腺等滴蟲病.另外,2一甲基-5-硝基咪唑還是可用于制備迪美唑(Dimetridazole)等【.2.32一咪唑烷酮該產(chǎn)品在醫(yī)藥工業(yè)中主要用于抗吸血蟲病藥的中

23、間體,并可作為第3代青霉素的基礎(chǔ)原料;在生物領(lǐng)域,它可生產(chǎn)抑制劑,除草劑等.國內(nèi)有數(shù)家廠在生產(chǎn)2一咪唑烷酮及其衍生物,如N一氯甲酰基一2一咪唑烷酮,1一氯甲?；?一乙酰基一2一一咪唑烷酮,1一氯甲?；?一甲磺?；?一咪唑烷酮,N一羥乙基一2一瞇唑烷酮,1一甲磺酰基一2一咪唑烷酮,1,3一二甲基一2一瞇唑烷酮,1一乙?；?2-咪唑烷酮.其中一些是很好的醫(yī)藥中間體,我國主要用于出口.如1一氯甲酰基一3一甲磺?；?2-瞇唑烷酮,是新型半合成抗菌素的中間體,目前最新制備方法,是以有機堿為捕酸劑,以2一咪唑烷酮,乙酰氯或乙酸酐,雙(三氯甲烷)碳酸酯為原料在有機溶劑中制得.該合成方法工藝先進合理,生

24、產(chǎn)安全可靠,反應(yīng)收率高,生產(chǎn)成本低,基本無三廢的化學(xué)合成法.2.4咪唑并【1,2-b噠嗪咪唑并【1,2一b】噠嗪為無色晶體,熔點53-55(2,分子式c5N,咪唑并1,2-b噠嗪是合成頭孢抗生素側(cè)鏈中間體,如頭孢唑蘭(Cefozopran),后者是日本武田藥品公司開發(fā)的第4代頭孢類抗生素,主要用于嚴(yán)重呼吸道和泌尿系統(tǒng)感染.由于開發(fā)難度較大,成為國內(nèi)開發(fā)頭孢唑蘭的瓶頸.合成方法:3,6一二氯噠嗪經(jīng)氨化,環(huán)合,脫氯得到目的物.而合成3,6一二氯噠嗪的中間體是6一氯-3-氨基噠嗪和6一氯咪唑并【1,2一b】噠嗪.所以,單從合成頭孢菌素,開發(fā)第4代頭孢抗生素等藥物出發(fā),這些中間體研發(fā)有重要意義.3吲哚

25、類化合物吲哚是合成醫(yī)藥,香料和植物生長激素的重要原料,可通過Fisher法合成;如果從煤焦油的洗油餾分分離吲哚,其產(chǎn)品在成本上更有競爭力.分離吲哚的方法有酸聚合法,溶劑萃取法,共沸精餾及堿溶法.日本新Et鐵化學(xué)公司通過對吲哚吸附行為的研究,采用模擬移動床吸附分離系統(tǒng),設(shè)計出從甲基萘2o06年第2期精細化工原料及中間體中間體一31一中定量回收吲哚的新工藝.以吲哚為原料可以合成p一吲哚乙酸,p一吲哚丙酸,p一吲哚丁酸,這3種物質(zhì)是植物生長激素;由吲哚出發(fā)合成的色氨酸是動物生長必需的一種氨基酸,也可以用于抗蛋白缺乏癥,胃潰瘍藥;吲哚環(huán)系是許多天然產(chǎn)物的基本結(jié)構(gòu)骨架或重要組成部分,如2一苯基吲哚類衍生

26、物是一類非甾族化合物型的雌激素體配體;另外,吲哚還能與甲醛縮合生產(chǎn)吲哚甲醛樹脂等【垌.3.15一甲氧基吲哚吲哚類化合物在自然界中廣泛存在,許多苯環(huán)上含有取代基的吲哚都具有生理活性,5一取代位的化合物是一種重要的中間體化學(xué)品.在合成醫(yī)藥,染料等方面有重要的作用,5一甲氧基吲哚是合成馬來酸替加色羅(國內(nèi)商品名澤馬可)的重要中間體.后者是治療腸易激性綜合癥的特效藥物,它主治cIBS(即療腸易激性綜合癥),可以增加胃腸的動力,刺激腸道分泌,抑制內(nèi)臟敏感性,同時由于馬來酸替加色羅還可以促進胃排空,減少胃酸,蛋白酶與食管粘膜的接角,從而可兼治胃食管反流.松果激素,又名腦白金,是多種暢銷保健品的主要成分,也

27、是由5一甲氧基吲哚合成.松果體腺素直接作用于下丘腦,具有促進睡眠,調(diào)節(jié)內(nèi)分泌,增強免疫力等多種功能.5一甲氧基吲哚已受到人們的普遍關(guān)注.其合成方法有費歇爾(Fischer)法和LB法.Fischet法是合成吲哚及其衍生物的最普遍的方法之一.該法也可以用于制備5一甲氧基吲哚.它以氧化鋁為催化劑,使苯腙在苯溶液中發(fā)生脫胺縮合反應(yīng),從而形成吲哚環(huán).它的反應(yīng)過程經(jīng)歷一種類似Claisen重排反應(yīng).該反應(yīng)在320C一330進行,并同時通入CO,苯的用量是苯腙的兩倍.LB法是制備5一甲氧基吲哚的重要方法,以2一硝基一5一甲氧基甲苯與N,N一二甲基甲酰胺二乙縮醛在DMF中反應(yīng),縮合為2一硝基一5一甲氧基一B

28、一二甲氨基苯乙烯,然后再還原縮合為吲哚.3.23一巰基吲哚3一巰基吲哚具有強烈的魚石脂毒性,它在化學(xué)制藥和染料等方面有廣泛的用途,例如3一巰基吲哚的某些衍生物有抗傷寒沙菌活性,抗輻射活性,抗核分裂的特性;3-(2一咪唑啉-2-巰基)吲哚(Tinazlirio)在心血管疾病方面有獨特的療效,其鹽酸鹽也是治療鼻充血的有效成分;3一吲哚瞇基硫醚有緩慢強心特性;3一吲哚巰基鏈烷酸是良好的植物生長調(diào)節(jié)劑;3-2,一四氫吡喃(呋喃)巰基1吲哚與Ag離子反應(yīng)是合成c一核苷(如間型毒素,假嘧啶核苷等)的前體等.3一巰基吲哚的合成法有兩種:葡萄糖與二吲哚二硫化物還原法和吲哚和硫脲的氧化偶合法.合成方法(還原法)

29、,即以葡萄糖在堿液中還原-nl哚二硫化物,能獲得3一巰基吲哚,收率66%.這是一個比較成功的方法,該法的關(guān)鍵是如何使已還原的產(chǎn)物不被再次氧化,因為3一巰基吲哚容易再次被氧化成二硫化物.用鋅和硫酸還原磺酰氯是制備硫酚及取代硫酚的較好方法,鄧瓊等在此基礎(chǔ)上推出巰基吲哚的制備方法氧化偶合法,用吲哚和硫脲在甲醇水溶液中與等量的三碘化鉀反應(yīng),得到中間物三吲哚巰基異硫脲鹽(1),將(1)在熱堿中反應(yīng)510rain(通N2),最后酸化,得到產(chǎn)物3一巰基吲哚.3_3吲哚乙酸英國科學(xué)家發(fā)現(xiàn),一種常見的植物生長激素一一吲哚乙酸具有抗癌功能,有希望用于研制治療多種癌癥的新藥.吲哚乙酸能促進植物的根和莖的伸長.吲哚乙

30、酸在受得到光照激活之后,能有效地殺死癌細胞,效率達到99.9%.此外,一種稱為辣根過氧化物酶的物質(zhì)有助于激活吲哚乙酸殺滅癌細胞.現(xiàn)在正在研究如何使吲哚乙酸分子在殺死癌細胞的同時不損傷正常細胞,消除化療的副作用.預(yù)計基于吲哚乙酸制成的新型抗癌藥可望幾年后開始用于臨床試驗.次前已發(fā)現(xiàn),吲哚乙酸在特定的情形下會分解成碎片,同時產(chǎn)生有毒物質(zhì),早在20世紀(jì)50年代,就嘗試用吲哚乙酸治療糖尿病,發(fā)現(xiàn)有抗癌功能還是第1次n刀.4其它雜環(huán)化合物4.1噻唑烷一2一硫酮噻唑烷一2一硫酮是制備一巰基乙胺的前體.一巰基乙胺不僅是重要的化工原料,而且是許多抗?jié)兯幬锶缂浊柽潆?雷尼替丁等的重要中間體,同時也是一些化妝品

31、生產(chǎn)的中間體及用于放射性物質(zhì)的防護物等.4.2N一(3一吡啶基甲基)氮雜環(huán)化合物3一吡啶基甲基胺類化合物具有較高的殺蟲活性,而氯取代的3一吡啶基甲基氯雜環(huán)化合物更是某些藥物或潛在藥物分子的組成部分,如N一(3一吡啶基甲基)四氫吡咯是煙酸乙酰膽堿受體可能的配體,具有一定療效;一些N一(3一吡啶基甲基)哌啶結(jié)構(gòu)的分子,對金合歡基轉(zhuǎn)移酶(famesylthransferase)并顯示一32一中間體精細化工原料及中間體2006年第2期出良好的抑制活性;含N一(3一吡啶基甲基)哌嗪結(jié)構(gòu)的一些化合物表現(xiàn)出良好的抗類風(fēng)濕活性.再如咔唑衍生物在某些情況下可以增強嗎啡的止痛效果,而不影響血壓和植物神經(jīng)系統(tǒng).但是

32、在特定條件下又可以升壓,從而與抗交感藥物如地苯那明一(dibenamin)和氯丙嗪(chlorpromazine)聯(lián)合使用,抵銷后者對血壓降低的作用.因此N-(3-gl啶基甲基)氮雜環(huán)化合物作為醫(yī)藥中間體,無疑具有很好的應(yīng)用前景.段學(xué)明等采用3一氯甲基毗啶鹽酸鹽和四氫吡咯,哌啶,嗎林,哌嗪及咔唑為原料通過N一烷基化合物合成了N一(3一吡啶基甲基)氮雜環(huán)化合物.4.35一氨基一異酞酸5一氨基一異酞酸的英文名:5-Amino-isophthalicacid,是一種用途較為廣泛的精細化工產(chǎn)品,主要作為醫(yī)藥中間體,用來制備各種新型非離子型碘x一射線造影劑.例如Iopamidol(DCI),其化學(xué)名:5

33、-羥基丙烯酰氨基一2,4,6一三碘異酞酸一雙(1,3一二羥基異丙基酰胺),與老產(chǎn)品相比,DCI在作用和耐受性上有很大程度上的改善.它具有水溶性好,滲透壓低,可配制各種濃度的溶液,應(yīng)用方便,化學(xué)毒性及副作用小,適用范圍廣等特點.制備DCI造影劑的中間體原料是5一氨基一異肽酸.5一氨基一異酞酸在國際上有很好的市場潛力,目前國內(nèi)尚無該品生產(chǎn).合成方法是以5一硝基一異肽酸為起始原料,在堿性介質(zhì)中,選擇含硫化鈉的復(fù)配還原劑,還原成5一氨基一異酞酸ml.4.4哌嗪及其產(chǎn)品哌嗪(Piperazine)又稱六氫吡嗪,對二己環(huán)等.哌嗪化合物有20多種,它是雜環(huán)化合物的另一個分支,其中主要是六水哌嗪和無水哌嗪,是

34、重要的醫(yī)藥中間體和精細化工原料,可用來合成哌嗪磷酸鹽,哌嗪硫酸鹽,氟哌酸,喹諾酮,利福平等.哌嗪的一些衍生物可作為消炎藥,其中一些衍生物可作為降低血糖,對治療糖尿病,肥胖癥有良好效果.如N一甲基哌嗪,B一羥乙基哌嗪和1一甲基一4一氨基哌嗪分別是安眠鎮(zhèn)靜藥物土立康,精神病藥物奮乃靜,驅(qū)蟲藥硝噻唑和抗菌素利福平的中間體.如哌嗪利德霉素類抗生素,如用于結(jié)核病和麻風(fēng)病的治療方面,可生產(chǎn)出3O多種醫(yī)藥產(chǎn)品.哌嗪的某些衍生物如N一甲基哌嗪,N一乙基哌嗪,2一甲基哌嗪分別是生產(chǎn)氧氟沙星,恩氟沙星和洛美沙星的主要原料【131.哌嗪及其衍生物在醫(yī)藥品合成上極其重要,預(yù)計我國對無水哌嗪的總需求量在25003000

35、t/a.而目前國產(chǎn)貨供應(yīng)量與此相差甚遠.4.5噻吩一2,5一二羧酸噻吩一2,5一二羧酸是合成苯并瞇唑噻吩類抗癌藥物以及熒光增白劑,高效農(nóng)用殺菌劑的重要中間體.目前有4種合成方法,其中以己=酸和氯化亞砜為原料合成噻吩一2,5一二羧酸較簡單,影響反應(yīng)的重要因素為催化劑的選擇,溫度控制.在反應(yīng)過程中加入吡啶作催化劑的同時,加入三光氣(還原劑)有利于加快反應(yīng)速度,反應(yīng)時間大大縮短,從原來的70h縮短為40h,在適合的條件下,產(chǎn)率可達73.23%.4.6三氯苯達唑三氯苯達唑(Triclabendazole)是瑞士Ciba-geigy制約研發(fā)的一類新的苯并瞇唑衍生物,該藥已證明對羊,牛及人體的肝片吸蟲病,

36、喀麥并殖吸蟲病患兒,墨西哥并殖吸蟲病等有良好的治療作用.優(yōu)于目前使用的硝氯酚和雙胺醚等,口服安全,副作用小,耐受性好.李東海等采用2,3一二氯苯酚與3.4一二氯一6一硝基苯胺為原料,在催化劑下進行成醚反應(yīng),最終收率由54%提高得到69%.繼續(xù)合成三氯苯達唑最終收率由20%提高到36.7%.5結(jié)束語醫(yī)藥工業(yè)是一個有巨大社會效益和經(jīng)濟效益的產(chǎn)業(yè),全球藥品市場的規(guī)模從1970年的1217.7億美元升至20021年的4300億美元,1996年-1999年世界藥品市場年均增長約為5.5%,2005年將達到5400億美元.發(fā)展醫(yī)藥中間體比生產(chǎn)原藥風(fēng)險小,便于出口,前景廣闊.參考文獻徐立青.當(dāng)代醫(yī)藥工業(yè)的特

37、點及我國發(fā)展現(xiàn)狀和對策.現(xiàn)代化工,2004+24(4):7-10.2】洪冗良.吡啶及其衍生物化工時刊,1998,12(3):18-22.3】蕭國民,張進.烷基吡啶合成及應(yīng)用前景卟化工技術(shù)經(jīng)濟,2001,19(4):7-9.【4】江鎮(zhèn)海.烷基吡啶應(yīng)用前景廣闊叫.化工中間體,2002,(2):18.【5】付春.咪唑并1,2-b1噠嗪卟精絀與專用化學(xué)品,2005,13(5):14-15.61趙歡,蕭困民.3一甲基吡啶和4一基吡啶的分離技術(shù)進展卟化工科技,2004,12(4):52-55.(下轉(zhuǎn)第26頁)一26一中間體精細化工原料及中間體2006年第2期(2)甲酸甲醵與甲醇鈉催化合成DMC過程中副產(chǎn)的

38、甲醇不但造成甲酸甲酯的損失,同時它會與甲氧基負離子通過氫鍵結(jié)合在一起,降低甲氧基負離子的親核活性,從而嚴(yán)匿影響DMC合成反應(yīng).(3)使用CO/O代替純氧氣作為氧化劑能有效提高反應(yīng)合成DMC的收率和選擇性.兩者分別達到20.4%和638%.參考文獻f1YoshioOno.Catalysisinthepn:gtucdonandmc-tionsofdirecthylcarbonate.menvironmentallybenignbuildingblock.AppliedCatalDJsA:General155(1997)133-166f21郝小蘭.姚耽明.徐卡秋.碳艘二甲酯生產(chǎn)工藝的分析比較D1.天然氣化工.2003,28(4):4246.3_Kondo,K.:Sonoda,N.:SakunLH.TeazhedronLttt.19”/4.803,-804.4】米崗斡男【三菱瓦斯化學(xué)株式會社).公開特許公報特開平6-11621,1.1994f5】JSLee.J.C.Kim.Y.G.Kim.MethylformateanewbuildingblockinC1chemistryAppl