氯離子通道異常引發(fā)的肌強(qiáng)直(1)

1、    氯離子通道異常引發(fā)的肌強(qiáng)直(1)    】 細(xì)胞膜離子通道結(jié)構(gòu)和功能正常是細(xì)胞進(jìn)行生理活動的基礎(chǔ)。鈉、鉀離子通道在肌肉收縮中的作用一直受人關(guān)注。最近的研究表明，氯離子通道在肌肉收縮中也占有很重的地位，甚至比鈉、鉀通道更具有決定性的意義。     【關(guān)鍵詞】 肌強(qiáng)直；CLC；突變        骨骼肌的收縮的整個生理過程是以膜的電位變化為特征的興奮過程和以肌絲滑動為基礎(chǔ)的收縮過程，不同的離子

2、通道共同完成這一過程(興奮-收縮偶聯(lián))。肌強(qiáng)直是因為離子通道的功能異常而導(dǎo)致的一種疾病。它的特征是突發(fā)自主收縮后肌肉松弛延緩。這是因為離子通道的功能障礙影響了細(xì)胞膜的靜息電位，從而使骨骼肌纖維漿膜過度興奮，造成了動作電位的重復(fù)產(chǎn)生。由兩種基因獨立編碼的電壓門控氯離子通道和鈉離子通道的突變是形成單純遺傳性肌強(qiáng)直的基礎(chǔ)。氯離子通道和鈉離子通道對細(xì)胞膜的作用是相反的：氯離子通道主是抑制細(xì)胞膜的興奮，穩(wěn)定靜息電位，而鈉離子通道主是興奮細(xì)胞膜，使之產(chǎn)生動作電位1。事實上，肌強(qiáng)直的誘發(fā)原因是多樣的：一方面可以是氯離子通道失去性功能突變降低了氯離子的電導(dǎo)；另一方面，也可以是鈉離子通道獲得性功能突變導(dǎo)致的多余

3、的離子通道的開放。本文僅就氯離子通道異常所引發(fā)的肌強(qiáng)直做一總結(jié)論述。1 CLC氯通道氯離子在體內(nèi)含量極為豐富多種細(xì)胞存在氯離子濃度梯度。CLC是氯通道家族的一大類，Mw 約75110kU, 均有12個跨膜區(qū)和相同的離子選擇順序(Cl->Br->I-) 及較低的單位電導(dǎo)值。    CLC基因存在于幾乎所有的生物體中，在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)了9種CLC同源體。根據(jù)它們簡單的序列將CLC通道分成三組，其中CLC-0、CLC-1、CLC-Ka和CLC-Kb屬于細(xì)胞跨膜通道，其他兩組可能構(gòu)成細(xì)胞膜內(nèi)的通道2。氯離子通道在功能和結(jié)構(gòu)上與其他離子通道有很大不同，

4、它獨一無二的結(jié)構(gòu)特征是雙筒型構(gòu)造3，CLC可能是由兩種完全相同但是相互獨立的protopore構(gòu)成，它們能在開放一段時間后不約而同的關(guān)閉。最近的克隆CLC實驗證明，這種雙筒構(gòu)造實際上是同源蛋白的兩種形態(tài)的分化傳導(dǎo)通路4。相比而言，鈉通道是一種蛋白四聚體，四個亞單位沿中央的孔道對稱分布，其中每個亞單位在其中行使相同的功能，通道直接垂直于細(xì)胞膜表面。而氯離子通道沒有這種對稱性，既不垂直于膜也不彎曲于膜內(nèi)。一種更遠(yuǎn)的關(guān)于不對稱的推測是一些在空間上相互接近但是在蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)上相隔甚遠(yuǎn)的區(qū)域構(gòu)成了孔道。這種特殊的構(gòu)造決定了它在細(xì)胞活動中的特殊地位和作用。CLC氯離子通道和其他常規(guī)通道的不同點是在通透和

5、門控上的相互影響。陰離子的通透需通道的開放，這個通透過程又反饋性的調(diào)節(jié)通道的開放5。2 氯離子通道與相關(guān)疾病2.1 肌強(qiáng)直 較多見的氯離子通道肌強(qiáng)直癥有顯性和隱性之分。顯性先天性肌強(qiáng)直又稱Thomsen病或Thomsen性肌強(qiáng)直癥。Thomsen本人就患有這種疾病并于1876年對它進(jìn)行了詳細(xì)的描述6。隱性先天性肌強(qiáng)直又稱Becker型肌強(qiáng)直。這兩種肌強(qiáng)直癥的明顯特征是兒童期多發(fā)。其中，隱性先天性肌強(qiáng)直發(fā)病率比顯性先天性肌強(qiáng)直高，發(fā)病比例在23000：1到50000：1之間7。2.2 氯離子通道與肌強(qiáng)直2.2.1 CLC-1突變 造成肌強(qiáng)直的一個原因是基因突變。在相關(guān)的動物實驗中，Shirley

6、 Bryant 在它的早期研究中，通過對顯性肌強(qiáng)直山羊模型的研究證實顯性肌強(qiáng)直的根本誘因是骨骼肌細(xì)胞氯離子通道導(dǎo)電性的減弱，人類的隱性肌強(qiáng)直癥也被證明是由此原因引起的。而隱性肌強(qiáng)直小鼠試驗則進(jìn)一步證明了CLC-1基因突變與此癥狀有關(guān)8。相對較普通人群的變異情況而言，這類普通變異沒有表現(xiàn)出頻繁地激活某種機(jī)制的能力。在研究過程中，越來越多的隱性突變被發(fā)現(xiàn)，它們幾乎遍布于蛋白中。而事實上，錯義突變和粘聯(lián)突變在半數(shù)的蛋白編碼中都存在（并不一定是功能蛋白）。這證明了突變基因數(shù)達(dá)50%以上并不足以引發(fā)肌強(qiáng)直9。在實驗中，小鼠50%的正?；蚓妥阋匝a(bǔ)償整體功能水平上的缺失。藥物誘發(fā)肌肉氯通道50%突變亦不能

7、引發(fā)肌強(qiáng)直。這表明在肌強(qiáng)直預(yù)防發(fā)病方面尚有很大的研究空間10。2.2.2 突變部位 研究表明一些基因突變能在某些部位上強(qiáng)行改變異源突變體通道的性質(zhì)，這些變異主作用于雙筒結(jié)構(gòu)和亞單位上。但這一假說很難直接用實驗論證，因為CLC-1只有一個信號傳遞渠道11，然而已有證據(jù)證明它在膜上的作用與假說相一致。還有一些變異是同時具備此類性質(zhì)的，這在家族遺傳病和隱性性狀中都被發(fā)現(xiàn)過。同時也發(fā)現(xiàn)這些變異通道的動作電位起伏不是很大，而且也不僅僅是特定的通道作用產(chǎn)生的。由于氯通道的雙筒結(jié)構(gòu)蛋白幾乎完全相互獨立（人們認(rèn)為二者中一方的變化不會在綜合征中引發(fā)明顯的效應(yīng)），這種機(jī)制對于單節(jié)的鈉通道則是不可能的。應(yīng)該明確的是

8、，這些因素不是鈉通道突變引發(fā)肌強(qiáng)直的證據(jù)。一些隱性突變所顯示的另一種表型是電壓依賴性的改變，是離子通道變成較強(qiáng)的內(nèi)在校正系統(tǒng)。類似的現(xiàn)象在CLC-0和CLC-1構(gòu)造功能引發(fā)機(jī)制的研究中也被觀察到。這表明，這類變化是由一些相關(guān)的通道參數(shù)的改變引起的。CLC-1基因突變引起的通道功能的全部喪失，通道電壓依賴性改變或單通道電導(dǎo)的減小均會導(dǎo)致常染色體隱性遺傳肌強(qiáng)直疾病。但顯性遺傳性肌強(qiáng)直可能是由于通道蛋白的顯性蛋白的顯性失活引起。幾乎所有的顯性突變體都會引起通道電壓的依賴性大幅度的向正的方向移動，使得CLC-1不再對動作電位的負(fù)極化有貢獻(xiàn)。共同表達(dá)突變體和野生性基因會導(dǎo)致一種異聚體通道并有電壓依賴性的

9、正方向移動，這種電壓依賴性的改變與突變體的種類有關(guān)12。    3 肌強(qiáng)直的治療氯離子通道型肌強(qiáng)直主是由CLC-1功能異常引起的。若是隱性突變，其功能只是部分減少，尚有殘缺的功能，這樣就可進(jìn)行直接的處理試驗。如M485V突變就降低了信號通道的傳導(dǎo)系數(shù)；此外一些藥物可增大通道開放的幾率，并增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞對氯離子的通透性，終止其超興奮狀態(tài)。有實驗證明CPP和ALSO9AC可能是離子通道開放阻斷劑。藥理學(xué)試驗同樣目的在于增強(qiáng)肌肉對氯離子的非特異性通透性，但目前還沒有找到合適的試劑。在臨床中，很多患者可在沒有藥物輔助治療的情況下病情好轉(zhuǎn)。試驗中美西律等其他相關(guān)藥

10、物可通過對電壓依賴性鈉通道進(jìn)行抑制，可小度補(bǔ)償性提高肌纖維的興奮性。            【摘】細(xì)胞膜離子通道結(jié)構(gòu)和功能正常是細(xì)胞進(jìn)行生理活動的基礎(chǔ)。鈉、鉀離子通道在肌肉收縮中的作用一直受人關(guān)         本篇論文是由3COME文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站的，論文版權(quán)屬原作者，請不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請聯(lián)系我們。4

11、 展望目前對于CLC家族與肌強(qiáng)直關(guān)系的研究并不是很完全，甚至對CLC本身的研究也不是很徹底。臨床上的一些治療方案也僅是從鈉鉀離子通道入手。希望我們以后能更進(jìn)一步的揭示出氯離子通道與肌強(qiáng)直的關(guān)系，從而在基因、蛋白水平上尋求更好的治療途徑?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Cannon SC. Spectrum of sodium channel disturbances in the nondystrophic myotonias and periodic paralyses. Kidney Int,2003, 57:772-779.2 Jentsch TJ, Friedrich T, Schriever A,

12、et al. The CLC chloride channel family.Eur J Physiol,2000, 437:783-795.3 Michael Pusch. Myotonia Caused by Mutation in the Muscle Chloride Channel Gene CLCN1. Human Mutation，2002,19:425.4 Ludewig U, Pusch M, Jentsch TJ. Two physically distinct pores in the dimeric ClC-0 chloride channel. Nature，1996

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14、n-Horn F, Jurkat-Rott K. Voltage-gated ion channels and hereditary disease. Physiol Rev，1999,79:1317-1372.8 Steinmeyer K, Klocke R, Ortland C, et al. Inactivation of muscle chloride channel by transposon insertion in myotonic mice. Nature，2001,354:304，308.9 Chen MF, Niggeweg R, Iaizzo PA, et al.Chloride conductance in mouse muscle is subject to post-transcriptional compensation of the functional Cl- channel 1 gene dosage. J Physiol，1997,504:75-81.10 Furman RE, Barchi RL. The pathophysiology of myotonia produced by aromatic carboxylic acids. Ann Neurol,1