Ebselen類似物合成研究I：2-烷基-噻吩并23-d異硒唑-32H-酮的合成

1、    Ebselen類似物合成研究I：2-烷基-噻吩 并2，3-d異硒唑-32H-酮的合成        摘要：目的：合成新的Ebselen類似物2-烷基-噻吩并2，3-d異硒唑-32H-酮(2，烷基=tert-Bu、Me、iso-Pro)。方法：以2-噻吩甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化、胺解、鋰代、插硒和氧化反應產(chǎn)生3，3'-二硒雙(N-烷基-2-噻吩甲酰胺)(6)，最后，通過過氧化苯甲酰誘發(fā)化合物(6)的環(huán)閉合反應得到(2)。結(jié)果：化合物(2)的結(jié)構(gòu)用1H

2、NMR、13C NMR、77Se NMR、元素分析和X-射線單晶衍射分析確定。結(jié)論：設計的合成路線是可行的。關(guān)鍵詞：Ebselen類似物；2-烷基-噻吩并2，3-d異硒唑-32H-酮；合成中分類號：R914.5文獻標識碼：A文章編號：1006-0103(2000)01-0001-03SYNTHESIS OF 2-AIKYL-THIEO2,3-DISOSELENAZOIE-3(2H)-ONES,NOVEL ANALOGUES OF EBSELENZHENG Shi-long,（1.School of Pharmacy,West China University of Medical Scienc

3、es,Chengdu 610041 China;）SCHIESSER Carl H（2.School of Chemistry,The University of Melbourne,Australia）Abstract：OBJECTIVE：To synthesize novel analogues of Ebselen,2-alkyl-thieo2，3，-disoselenazole-3(2H)-ones(2,alkyi=tert-Bu,Me,iso-Pro).METHODS：The compounds 2 were synthesized by steps of etheridation,

4、amination,-directed lithiation,oxidation and benzoyl peroxide-mediated ring-closure of 3,3-diselenobis(N-alkylthiophenecar-boxamides) from 2-thiophenecarboxylic acid.RESULTS：The structure of compounds 2 was confirmed through 1H NMR、77Se NMR，microanalysis and X-ray singal crystal diffraction analysis

5、.CONCLUSION：The synthetic route is practical.Key words：2-Alkyl-thieo2,3,-disoselenazole-3(2H)-ones;Benzoyl peroxide-mediated ring-closure;SynthesisCLC number：R914.5Document code：AArticle ID：1006-0103(2000)01-0001-03Ebselen作為抗炎藥和抗氧劑正在日本進行期臨床試驗，而且Ebselen具有阻斷一氧化氮合成酶(NOS)1和誘導免疫因子2，如干擾素、腫瘤壞死因子、白介素-2和巨噬細胞

6、菌落刺激因子等的生物活性。同時，由于Ebselen的毒性很低，人們對Ebselen及其類似物的研究產(chǎn)生了極大的興趣。研究表明Ebselen的生物活性和低毒性可能與其環(huán)狀硒酰胺結(jié)構(gòu)有關(guān)3，因此，合成了許多含環(huán)狀硒酰胺結(jié)構(gòu)的Ebselen類似物，確實不少類似物具有Ebselen類似的生物活性，然而，到目前為止合成2-烷基-噻吩并2，3-d異硒唑-32H-酮(2)的嘗試不成功4。我們設計了合成路線Scheme 1,以2-噻吩甲酸為起始原料，經(jīng)酰氯化、胺解反應得到N-烷基-2-噻吩甲酰胺(3)，化合物(3)進一步經(jīng)鋰代、插硒和氧化反應產(chǎn)生3，3-二硒雙(N-烷基-2-噻吩甲酰胺)(6)，最后，通過過氧

7、化苯甲酰誘發(fā)化合物(6)的環(huán)閉合反應，合成了Ebselen類似物2-烷基-噻吩并2，3-d異硒唑-32H-酮(2，烷基=tert-Bu、Me、iso-Pro)。1實驗部分Gallenkamp熔點儀(熔點未校正)；Varian Unity 300 NMR型核磁共振儀；元素分析由澳大利亞Chemical and Micro Analytical Services Pty Ltd測定。1.1N-烷基-2-噻吩甲酰胺(3ad)的合成2-噻吩甲酸(6.41 g,50.0 mmol)和二氯亞砜(7.3 ml，0.1 mol)回流反應至無尾氣產(chǎn)生，減壓除去過量二氯亞砜。酰氯溶解于二氯甲烷，然后加入胺(100

8、 mmol)的二氯甲烷溶液中，混合物室溫攪拌反應10小時，分別用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌。有機層無水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，粗品用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得到產(chǎn)物3ad。1.1.1N-苯基-2-噻吩甲酰胺(3a)淡黃色晶體，產(chǎn)量8.77 g(86.3%)，mp143145(lit5142143)。1H NMR(CDCl3，TMS)：7.90(br.s,1H),7.657.60(m,3H)，7.53(dd,1H,J=5.4Hz和1.2Hz)，7.34(m,2H)，7.167.08(m,2H)；13C NMR(CDCl3)：160.00，139.27，137.58，130.70，12

9、9.05，128.47，127.77，124.59，120.29。1.1.2N-叔丁基-2-噻吩甲酰胺(3b)淡黃色晶體，產(chǎn)量5.23 g(55.8%),mp 142144(lit6 144145)。1H NMR(CDCl3，TMS)：7.42(m,2H),7.03(m,1H)，5.84(br.s,1H),1.46(s,9H);13C NMR(CDCl3)：161.23，140.47，129.32，127.41，51.92，28.90。1.1.3N-甲基-2-噻吩甲酰胺(3c)無色晶體，產(chǎn)量5.67 g(80.0%)，mp 108110(lit7，111113)。1H NMR(CDCl3，TM

10、S)：7.54(d,1H,J=3.9HZ)，7.52(d,1H,J=5.1Hz)，7.03(m,1H),6.62(br,s,1H)，2.96(d，3H，J=4.8Hz)：13C NMR(CDCl3)：162.69，138.99，129.55，127.87，127.47，26.62。1.1.4N-異丙基-2-噻吩甲酰胺(3d)無色晶體，產(chǎn)量6.44 g(76.1%)，mp 138140，1H NMR(CDCl3，TMS)：7.50(dd,1H,J=3.2HZ和3.0HZ)，7.42(dd,1H,J=5,1HZ和1.2HZ)，7.03(m,1H),6.07(br.s,1H),4.23(m,1H),

11、1.23(d,6H,J=6.6Hz);13C NMR(CDCl3):161.06，139.47，129.47，127.66，127.42，41.93，22.72。C8H11NOS的元素分析(計算值%/實測值%)：C 56.77/ 56.67,H 6.55/ 6.53，N 8.28/ 7.99。1.23，3-二硒雙(N-烷基-2-噻吩甲酰胺)(6ad)的合成化合物(3)(10.0 mmol)溶解于四氫呋喃，加丁基鋰四氫呋喃溶液(2.0 mmol/ml，11 ml),0保溫半小時后，加硒粉(0.79 g,10.0 mmol)，室溫攪拌3小時。反應混合物加到鐵氰化鉀(3.29 g,10.0 mmol

12、)水溶液中，攪拌過夜，10%鹽酸中和，二氯甲烷提取。有機層無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑。粗品重結(jié)晶，得到產(chǎn)物(6a)；化合物(6b)用柱層析(EtoAc-Hexane,14)分離得到，但是仍然含有不純物；化合物(6c)和(6d)難分離純化，粗品直接進行下一步反應。1.2.13，3-二硒雙(N-苯基-2-噻吩甲酰胺)(6a)黃色晶體，產(chǎn)量1.64 g(58.4%)，mp 233235(EtOH-THF)。1H NMR(DMSO,TMS):10.31(br.s,2H),7.92(d,2H,J=3.9Hz)，7.68(m,4H)，7.41(d,2H,J=3.6Hz)，7.34(m,4H),7.09

13、(m,2H);77Se NMR(DMSO,Ph2Se2):508.99。C22H16N2O2S2Se2的元素分析(計算值%/實測值%)：C 46.98/46.97，H 2.87/2.90,N 4.98/4.96。1.2.23，3-二硒雙(N-叔丁基-2-噻吩甲酰胺)(6b)黃色晶體，產(chǎn)量1.31 g(50.2%)，mp 150153。1H NMR(CDCl3，TMS)：7.27(m,4H)，5.98(br,s,2H),1.48(s,18H);13C NMR(CDCl3)：161.74，132.75，131.99，129.85，126.92，52.30，28.94；77Se NMR(CDCl3，

14、Ph2Se2)：456.99。1.32-烷基-噻吩并2，3-d異硒唑-32H-酮(2bd)的合成化合物(6)(1.0 mmol)和過氧化苯甲酰(0.35 g，161 mmol)在氯苯中回流反應直到TLC表明起始原料消失，二氯甲烷稀釋反應液，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機層無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，閃式柱層析分離(EtOAc-Hexane)得到化合物(2bd)。1.3.12-叔丁基-噻吩并2，3-d異硒唑-32H-酮(2b)無色晶體，產(chǎn)量0.38 g(73%),mp195。1H NMR(CDC13，TMS)：7.64(d,1H,J=4.8HZ),7.16(d,1H,J=5.

15、1HZ),1.65(s,9H);13C NMR(CDCl3)：162.98，136.36，133.47，130.22，121.70，59.40，28.94；77Se NMR(CDCl3，Ph2Se2):901.10。C9H11NOSSe的元素分析(計算值%/實測值%)：C 41.54/41.47，H 4.26/4.19，N 5.38/5.35。1.3.22-甲基-噻吩并2，3-d異硒唑 -32H-酮(2c)無色晶體，產(chǎn)量0.05 g(10%),mp 245247。1H NMR(DMSO和CDC13，TMS)：7.84(d,1H,J=5.1HZ)，7.37(d,1H,J=4.8HZ)，3.27(

16、s,3H);13C NMR(DMSO和CDCl3)：163.14，140.59,132.53,126.91,124.60,31.17;77Se NMR(DMSO和CDCl3，Ph2Se2):924.97。C6H5NOSSe的元素分析(計算值%/實測值%)：C 33.04/32.98，H 2.31/2.29,N 6.42/6.50。1.3.32-異丙基-噻吩并2，3,-d異硒唑-32H-酮2d無色晶體，產(chǎn)量0.32 g(65%)，mp139140。1H NMR(DMSO和CDCl3，TMS)：7.67(d,1H,J=4.8HZ)，7.39(d,1H,J=4.8HZ)，4.68(m,1H)，1.3

17、6(d,6H，J=5.4HZ)；13C NMR(DMSO和CDCl3)：161.53，138.83,131.48,127.04,123.06,45.53,22.23;77Se NMR(DMSO和CDCl3，Ph2Se2)：887.58。C8H9NOSSe的元素分析(計算值%/實測值%)：C 39.03/39.04,H 3.68/3.70,N 5.69/5.65?；衔?2bd)的結(jié)構(gòu)也得到X-射線單晶衍射分析確定，有關(guān)晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)將另文發(fā)表?；衔?2b)抑制NOS活性的實驗正在進行。2結(jié)果和討論2.1鋰代反應的區(qū)域選擇性2-位取代的噻吩進行鋰代反應時，可區(qū)域選擇性地發(fā)生在3-位或5-位。實驗

18、結(jié)果顯示仲酰胺有誘導3-位鋰代反應的作用，使化合物(3)與正丁基鋰在THF和0反應條件下生成3-位鋰代的二價陰離子化合物(4)，然后硒插入Li-C鍵中得到化合物(5)，進一步氧化給出二硒化合物(6)，最后環(huán)閉合得目標物(2)。但是化合物(6c)和(6d)難分離純化，(6b)難得到純品，以及(6c)粗品轉(zhuǎn)化為(2c)的產(chǎn)率僅有10%，說明不同N-烷基誘導3-鋰代反應的效果有差異，綜合不同化合物(6)和(2)合成產(chǎn)率的多少，初步得出N-烷基誘導3-鋰代反應的有效性順序為苯基叔丁基異丙基甲基。此順序與N-烷基苯甲酰胺的鄰位鋰代反應有效性結(jié)果一致4。2.2過氧化苯甲酰誘發(fā)的環(huán)閉合反應在氯苯溶劑中，回流

19、條件下，過氧化苯甲酰誘發(fā)化合物(6bd)的環(huán)閉合反應，除化合物(2c)外，以大于65%的產(chǎn)率得到2-烷基-噻吩并2，3-d異硒唑-32H-酮?；衔?2c)的低產(chǎn)率可能與原料(6c)中含有大量雜質(zhì)有關(guān)。化合物(6a)在氯苯中溶解度很小，可能因(6a)難進行環(huán)閉合反應，反應后原料(6a)基本可以回收；但嘗試(6a)在不同溶劑中過氧化苯甲酰誘發(fā)的環(huán)閉合反應，也沒能成功，原因是否與反應機理有關(guān)值得進一步的探討。77Se NMR光譜在二硒化合物(6)環(huán)閉合成化合物(2)時，可作為一種很好的跟蹤和判別反應進程和結(jié)果的方法，二硒化合物中77Se的化學位移值在 453509，而在2-烷基-噻吩并2，3-d異

20、硒唑-32H-酮中，由于Se-N鍵的形成使77Se的化學位移值明顯移向低場出現(xiàn)在 887925?；衔?2bd)的噻吩環(huán)上2-位和3-位氫的偶合常數(shù)J=4.8Hz也是一個特征數(shù)據(jù)8。作者簡介：鄭時龍(1964-)，男(漢族)，副教授，碩士，19981999澳大利亞墨爾本大學訪問學者，主要研究方向為有機藥物的合成。作者單位：鄭時龍（華西醫(yī)科大學藥學院，四川 成都 610041）SCHIESSER Car1 H（School of Chemistry,the University of Melbourne,Austrilia）參考文獻：1Demello MAR,Flodstrom M,Eiziri

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