影像學(xué)方法在乙型肝炎肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷中的臨床應(yīng)用

1、現(xiàn)代消化及介入診療 2012年 第 17卷 第 4期 Modern Digestion &Intervention 2012, Vol.17, No.4影像學(xué)方法在乙型肝炎肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷中的臨床應(yīng)用侯金林梁攜兒·專家筆談 ·作者單位:510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科【 摘要 】 本文介紹了目前影像學(xué)診斷在乙型肝炎肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷中的應(yīng)用價(jià)值,并詳細(xì)介紹了瞬 時(shí)彈性掃描無(wú)創(chuàng)診斷乙肝肝纖維化的研究結(jié)果及應(yīng)用建議 。【 關(guān)鍵詞 】 乙型肝炎; 肝纖維化; 影像學(xué); 瞬時(shí)彈性掃描肝纖維化評(píng)估是各種慢性肝病管理過(guò)程中的重 要環(huán)節(jié), 對(duì)明確診斷 、 評(píng)估病情 、 指導(dǎo)

2、治療及預(yù)測(cè)預(yù) 后等均有關(guān)鍵作用 。 影像學(xué)檢查肝纖維化的手段, 包 括超聲波檢查 、 超聲彈性成像 、 電子計(jì)算機(jī) X 射線 斷層掃描技術(shù) (CT 、 磁共振成像 (MRI 、 磁共振彈 性成像 、 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像等多種方式 。 較 早的研究表明肝右葉體積的縮小 、 肝左葉及尾狀葉 的相對(duì)增大可作為超聲波 、 CT 、 MRI 診斷肝硬化的 可靠指標(biāo) 1。 傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查如超聲波檢查 、 CT 、 MRI 等是建立在監(jiān)測(cè)肝臟形態(tài)學(xué)改變基礎(chǔ)上, 多局 限于檢測(cè)肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥,如門脈高壓的表 現(xiàn), 包括脾臟增大 、 門靜脈增寬 、 側(cè)支循環(huán)的形成等, 不足以應(yīng)用于肝硬化篩選及診斷

3、肝硬化前期肝纖維 化 。一 、 超聲波檢查傳統(tǒng)的肝硬化超聲波表現(xiàn)包括: 肝臟回聲高 度增強(qiáng), 肝實(shí)質(zhì)回聲粗糙而不均勻 、 或非腫瘤性 局灶性改變, 肝表面呈結(jié)節(jié)狀, 肝內(nèi)血管不清 晰 2; 臨床實(shí)踐中應(yīng)用 B 超上述指標(biāo)檢查發(fā)現(xiàn)早期 肝硬化敏感性較低,不適合篩選試驗(yàn)的高靈敏度原 則:傳統(tǒng)的超聲檢查, 對(duì)肝硬化診斷的靈敏度及特異 度分別為 55%、 86%, 但增加心臟搏動(dòng)向肝臟表面的 傳導(dǎo)作為評(píng)估參數(shù),相應(yīng)的靈敏度及特異度可達(dá) 85%、 93%3;盡管超聲波評(píng)分系統(tǒng)將篩選代償期肝 硬化的靈敏度提高到 85.7%,肝硬化漏診率仍然高 達(dá) 14.3%,而較高的超聲波評(píng)分 8診斷肝硬化的特 異度達(dá)

4、98.5%4; 總體而言, 傳統(tǒng)超聲波檢查指標(biāo)多 為相對(duì)晚期的肝硬化表現(xiàn),其臨床價(jià)值體現(xiàn)于確認(rèn) 肝硬化診斷, 而對(duì)于肝活檢結(jié)果處于中間狀態(tài), 或者肝活檢結(jié)果不能反映臨床實(shí)際時(shí),傳統(tǒng)超聲波檢查 可以幫助確定肝硬化診斷 。 作為一種確認(rèn)診斷手段,其局限性在于較低的診斷靈敏度,而這將限制超聲 波作為篩選肝硬化常規(guī)檢查方法 。二 、 超聲彈性成像 除了形態(tài)學(xué)檢查, 基于超聲技術(shù), 還可以檢測(cè)肝 臟彈性硬度 。 肝臟彈性硬度與肝纖維化程度相關(guān), 借 此可評(píng)估肝臟的纖維化程度 。 彈性成像技術(shù)可以集 成于傳統(tǒng)超聲成像系統(tǒng), 通過(guò)特定的公式, 換算出肝 臟的實(shí)時(shí)彈性值, 一般稱為實(shí)時(shí)彈性成像 (real-t

5、imeelastography, HI-RTE 。 134位慢性肝病患者的實(shí)時(shí)彈性值與瞬時(shí)彈性值對(duì)比表明, 采用 Fibroscan 檢測(cè) 的瞬時(shí)彈性值 (Transient elastography, TE 診斷顯著 肝纖維化及肝硬化的 ROC 曲線下面積分別為 0.84及 0.97, 優(yōu)于實(shí)時(shí)彈性成像的診斷效能, 認(rèn)為當(dāng)前的 實(shí)時(shí)彈性成像技術(shù)不能替代瞬時(shí)彈性成像作為肝纖 維化的無(wú)創(chuàng)診斷方式 5。瞬時(shí)彈性成像 (FibroScan 的原理是基于一維 瞬時(shí)彈性波摶播速度與媒介硬度呈正比,通過(guò)測(cè)定 彈性波在肝臟的傳導(dǎo)速度推測(cè)肝臟硬度 。 Fibrosca 的探頭由一個(gè)固定在振動(dòng)器上的超聲換能器構(gòu)

6、成, 振動(dòng)器發(fā)出低頻彈性波 (50Hz 將機(jī)械性脈沖傳導(dǎo) 至肝組織, 超聲換能器發(fā)射頻率 3.5MHz 的超聲波 跟蹤彈性波的傳播并測(cè)量其速度,每次測(cè)定后儀器 將使用特定的運(yùn)算法則將速率轉(zhuǎn)變?yōu)橛捕戎?(liverstiffness measurement, LSM, 結(jié)果單位為 kPa 6。 TE 診斷肝纖維化 、 肝硬化的效能已在許多個(gè)研究中得 到驗(yàn)證, 并在歐 、 亞等多個(gè)國(guó)家及地區(qū)廣泛應(yīng)用 。 TE 的優(yōu)勢(shì)在于, 它是一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)的肝纖維化診斷手段, 操 作便捷,重復(fù)性良好 7; TE 檢測(cè)的是皮下 2565mm 、范圍約 1cm ×4cm 的肝組織, 標(biāo)本大小相當(dāng) 212-現(xiàn)代消

7、化及介入診療 2012年 第 17卷 第 4期 Modern Digestion &Intervention 2012, Vol.17, No.4于經(jīng)皮肝穿刺活檢組織的 100倍,故更具有代表性 有利于減少取樣誤差;對(duì)不同病因的慢性肝臟疾病 的纖維化診斷均有良好效能 8-10。 然而, 肋間隙過(guò)窄 、 過(guò)度肥胖 、 腹水是 TE 檢測(cè)的限制因素 6; 此外, 準(zhǔn)確 的 LSM 獲得需要 10次成功的測(cè)量 、 60%以上的成 功率及四分位值低于中位值的 30%11。 影響 TE 準(zhǔn) 確反映肝纖維化的因素尚包括表現(xiàn)為 ALT 、 膽紅素 升高的顯著肝臟炎癥活動(dòng) 、 膽汁淤積等 12,13。

8、 我們對(duì) 慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB 患者的動(dòng) 態(tài) LSM 觀察發(fā)現(xiàn), LSM 與血清 ALT 、 尤其是血清膽 紅素水平密切相關(guān),隨著 ALT 、 膽紅素水平下降, LSM 也明顯下降 14。 故此, 有研究者提出根據(jù)不同 的 ALT 水平確定不同的臨界值, 以提高 TE 診斷肝 維化 /肝硬化的準(zhǔn)確性 15-17。TE 在 CHB 中的應(yīng)用研究最早見于法國(guó)及香 港 10,15, 此后在歐亞地區(qū)展開, 其診斷肝硬化及進(jìn)展 性肝纖維化效能優(yōu)于顯著纖維化,診斷 AUROC 為 肝硬化 0.85-0.93、 進(jìn)展性肝纖維化 0.87-0.93、 顯著 肝纖維化

9、 0.78-0.8610,15-18。 我們?cè)诖髽颖狙芯恐写_ 定了基于膽紅素及 ALT 水平的系列肝硬化診斷界 值 :血清膽紅素正常時(shí), LSM 排除及診斷肝硬化的 界值分別為 10.6kPa (靈敏度 93.2%、 陰性似然比 0.09、 陰性預(yù)測(cè)值 97.8% 、 16.9kPa (特異度 94.2%、 陽(yáng)性似然比 10.2、 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 72.2% , 據(jù)此 78.3%患者可免于肝穿刺活檢而確定肝硬化狀態(tài),其診斷 正確率為 92.4%, 該建議診斷界值與法國(guó)研究 10較 為一致; 當(dāng) ALT <5倍正常值上限(ULN 時(shí), LSM 排除及診斷肝硬化的界值分別為 10.4kPa (陰

10、性似 然比 0.10 、 17.3kPa (陽(yáng)性似然比 10.6 16; 對(duì)于 ALT 正常者,建議的肝硬化診斷界值及排除界值分別為 12.0kPa (PLR 12.9 、 9.0kPa (NLR 0 15。 在診斷進(jìn) 展性 (橋接樣 肝纖維化時(shí), 診斷界值的確定需要基 于 ALT 及膽紅素水平:膽紅素正常且 ALT <2ULN 時(shí), 排除界值 7.4kPa (靈敏度 92.3%、 陰性似然比 0.11 及診斷界值 10.6kPa (特異度 92.2%、 陽(yáng)性似然 比 10.5 , 80%患者可確定進(jìn)展性肝纖維化狀態(tài)而免 除肝活檢;對(duì)于膽紅素正常但 ALT 2ULN 者, 相 應(yīng)的界值分

11、別為 7.5kPa (靈敏度 93.1%、 陰性似然 比 0.11及 12.7kPa (特異度 95.8%、 陽(yáng)性似然比 15.3 , 79.2%患者可免于肝活檢 17; 而 ALT 正常者 的診斷界值則應(yīng)調(diào)整為 6.0kPa (靈敏度 93.0%、 陰 性似然比 0.15及 9.0kPa (特異度 88%、 陽(yáng)性似然 比 8.6 15。 對(duì)于顯著肝纖維化, LSM 9.8kPa 診斷的 特異度 94.5%、 陽(yáng)性似然比 11.017?；谏鲜龅脑\斷界值, 我們推薦 TE 診斷 CHB 肝纖維化演示圖 (圖 1 。此外, 應(yīng)用聲脈沖輻射力成像技術(shù) (acoustic ra -diation f

12、orce impulse, ARFI 可檢測(cè)傳統(tǒng)超聲檢查確 定的感興趣區(qū)域的彈性特征, 結(jié)果的單位為 m/s, 可 獲得較好的診斷顯著肝纖維化 /肝硬化的效能 19,20。 ARFI 的優(yōu)勢(shì)在于,該技術(shù)可集成在傳統(tǒng)超聲系統(tǒng) 中, 容易獲得實(shí)現(xiàn), 并可自由選定感興趣區(qū)域進(jìn)行檢 測(cè) 。 然而其檢測(cè)結(jié)果的范圍 (0.54.4m/s 較窄, 可 能限制其對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐的應(yīng)用;并且正如傳統(tǒng)超 聲檢查一樣, ARFI 的操作者間及操作者內(nèi) 部 的 可 重復(fù)性有待進(jìn)一步驗(yàn)證,目前也缺乏廣泛的驗(yàn) 證研究 。三 、 電子計(jì)算機(jī) X 射線斷層掃描技術(shù)CT 及 MRI 除了檢查肝臟形態(tài)特征,也可用于 纖維化的定量分

13、析 。 數(shù)字化常規(guī)螺旋 CT 檢測(cè) CT 加權(quán)平均纖維化分?jǐn)?shù) (Fibro-CT 研究表明, Fibro-CT 與肝組織學(xué)纖維化程度顯著相關(guān),其診斷顯著 肝纖維化及進(jìn)展期肝纖維化的 ROC 曲線下面積分 別為 0.83及 0.8621; 動(dòng)態(tài)增強(qiáng) CT 掃描測(cè)量肝臟的 灌注參數(shù), 包括肝臟灌注 、 動(dòng)脈分?jǐn)?shù) 、 分布容積 、 平均 通過(guò)時(shí)間等, 可用于區(qū)分肝硬化者及對(duì)照組, 肝臟灌圖 1瞬時(shí)彈性掃描技術(shù)診斷慢性乙型肝炎肝纖維化演示圖213 -現(xiàn)代消化及介入診療 2012年 第 17卷 第 4期 Modern Digestion &Intervention 2012, Vol.17, N

14、o.4注 、 動(dòng)脈分?jǐn)?shù) 、 平均通過(guò)時(shí)間等參數(shù)與肝病的嚴(yán)重程 度有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān) 22。 增強(qiáng) CT 的明顯局限是不能用 于腎功能衰竭及對(duì)造影劑過(guò)敏者 。四 、 磁共振成像MR 彈性成像 (MRE 是另一種檢測(cè)肝臟彈性硬 度的技術(shù) 。 MRE 將肝臟的彈性硬度表達(dá)為剪切模 量,與基于超聲技術(shù)的 TE 所表達(dá)的楊氏模量不能 直接換算比較 。 但 MRE 及 TE 均是基于臟肝的彈性 硬度與肝纖維化程度具有顯著相關(guān)性的前提 。 研究 表明, MRE 可用于區(qū)分輕 、 中 、 重度肝纖維化, 并不 受肝脂肪變性的影響,且診斷效能優(yōu)于彌散加權(quán) MR 23,24。 MRE 理論上可檢測(cè)整個(gè)肝臟的彈性硬度,

15、減少取樣誤差; 并且不受肥胖 、 腹水 、 操作者經(jīng)驗(yàn)等 因素影響 。 需指出的是, MRE 及 TE 均是檢測(cè)肝臟 彈性度, 而非肝臟纖維化程度; 肝臟彈性及肝纖維化 程度的非線性相關(guān),使 MRE 診斷早期肝纖維化的 效能減弱 25。 同樣, MRE 測(cè)量的肝臟彈性彈性硬度 也受肝臟炎癥活動(dòng) 、 肝血管充血 、 膽汁淤積 、 門脈高 壓等因素影響,如何分辨這些混雜因素對(duì) MRE 的 影響的相關(guān)研究有待進(jìn)一步開展 。此外,應(yīng)用分子磁共振成像特異性可檢測(cè)肝臟 的膠原成分, 在四氯化碳所致的鼠肝纖維化模型中, 驗(yàn)證了分子 MRI 對(duì)肝纖維化診斷的作用 26。 這種直 接的無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化的方法有待

16、進(jìn)一步驗(yàn)證 。 五 、 其它影像學(xué)方法單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像 (SPECT 是另一種 核醫(yī)學(xué)成像技術(shù) 27,28。 應(yīng)用特定的示蹤劑, 多個(gè)研究 均表明, SPECT 的多個(gè)參數(shù)與肝臟疾病嚴(yán)重程度指 標(biāo)相關(guān) 29,30。 雖然 SPECT 檢測(cè)的肝臟容量在肝硬化 、 無(wú)硬化的慢性肝病 、 非肝病者之間無(wú)顯著差別, 但肝 臟對(duì)示蹤劑的總攝取量以及攝取量 /ml在肝硬化患 者中最低,肝臟攝取量與肝硬化患者 Child-Tur -cotte-Pugh 評(píng)分顯著相關(guān) 31。 SPECT 可望用于肝功 能及肝病嚴(yán)重程度的無(wú)創(chuàng)評(píng)估 。肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展的共同結(jié)局, 肝 纖維化 /肝硬化是全球范圍

17、的主要公共問題 。 為滿足 臨床醫(yī)生或科學(xué)研究的需要, 無(wú)創(chuàng)診斷肝纖維化 /肝 硬化的驗(yàn)證研究結(jié)果尤其關(guān)鍵 。 這些無(wú)創(chuàng)診斷的方 法包括血清血指標(biāo) 、 影像學(xué)檢查等, 以及多種方式相 結(jié)合的各種診斷模塊 。 影像學(xué)檢查在肝纖維化 /肝硬 化的無(wú)創(chuàng)診斷中的作用不可或缺,盡管起初的廣泛 研究證實(shí) TE 是診斷效能最好的進(jìn)展性肝纖維化 /肝 硬化無(wú)創(chuàng)診斷方法, 但單獨(dú)應(yīng)用于診斷肝纖維化 /肝 硬化仍然無(wú)法完全替代肝活檢,多種檢查方式相給 合以提高診斷效能及準(zhǔn)確性,應(yīng)是未來(lái)研究的主要 方向 。參考文獻(xiàn)1Afdhal N H, Nunes D. Evaluation of liver fibrosis:

18、a concise review. Am J Gastroenterol, 2004,99:1160-1174.2Eugene R, Schiff, Michael F. Sorrell, Willis Maddrey. 主編 . 黃志強(qiáng) . 主譯 . 希夫肝臟病學(xué) . 第 1版 (原著第 9版 , 北京 :化學(xué)工業(yè)出版 社 , 2006:263.3Weickert U, Buttmann A, Jakobs R, et al. Diagnosis of liver cirrho -sis:a comparison of modified ultrasound and laparoscopy

19、in 100 consecutive patients. J Clin Gastroenterol, 2005,39:529-532.4Chen YP, Dai L, Wang JL, et al. Model Consisting of Ultrasono -graphic and Simple Blood Indexes Accurately Identify Compensated Hepatitis B Cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol, 2008,23:1228-1234. 5Friedrich-Rust M, Schwarz A, Ong M,

20、et al. Real-time tissue elas -tography versus FibroScan for noninvasive assessment of liver fibro -sis in chronic liver disease. Ultraschall Med, 2009,30:478-484. 6Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph J M, et al. Transient elastogra -phy:a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultr

21、asound Med Biol, 2003,29:1705-1713.7Fraquelli M, Rigamonti C, Casazza G, et al. Reproducibility of tran -sient elastography in the evaluation of liver fibrosis in patients with chronic liver disease. Gut, 2007,56:968-973.8Ganne-Carrie N, Ziol M, de Ledinghen V, et al. Accuracy of liver stiffness mea

22、surement for the diagnosis of cirrhosis in patients with chronic liver diseases. Hepatology, 2006,44:1511-1517.9Nobili V, Vizzutti F, Arena U, et al. Accuracy and reproducibility of transient elastography for the diagnosis of fibrosis in pediatric non -alcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2008,48:

23、442-448. 10Marcellin P, Ziol M, Bedossa P, et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hep -atitis B. Liver Int, 2009,29:242-247.11Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fi -brosis using transient elastography. J Hepatol

24、, 2008,48:835-847. 12Arena U, Vizzutti F, Corti G, et al. Acute viral hepatitis increases liver stiffness values measured by transient elastography. Hepatolo -gy, 2008,47:380-384.13Millonig G, Reimann F M, Friedrich S, et al. Extrahepatic cholesta -sis increases liver stiffness (FibroScanirrespectiv

25、e of fibrosis. Hep -atology, 2008,48:1718-1723.14Liang XE, Chen YP, Zhang Q, et al. Dynamic evaluation paralleled with bilirubin and ALT normalization to improve diagnostic accura -cy of Fibroscan R in patients with hepatitis B exacerbation. J Viral Hepat, 2011,18:884-891.15Chan HL, Wong GL, Choi PC

26、, et al. Alanine aminotransferase -based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastog -raphy (Fibroscanfor liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat, 2009,16:36-44.16Chen YP, Liang XE, Dai L, et al. Improving transient elastography performance for detecting hepatitis B c

27、irrhosis. Dig Liver Dis, 2012,44:61-66.17ChenYP, Liang XE, Zhang Q, et al. Larger Biopsies Evaluation of214 -現(xiàn)代消化及介入診療 2012年 第 17卷 第 4期 Modern Digestion &Intervention 2012, Vol.17, No.4血液生物學(xué)標(biāo)記物在肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷中的應(yīng)用陳永鵬·專家筆談 ·【 摘要 】 本文較全面地簡(jiǎn)介和評(píng)價(jià)了肝纖維化無(wú)創(chuàng)檢測(cè)血液學(xué)生物標(biāo)記物的臨床應(yīng)用,并對(duì)其在乙 型肝炎肝纖維化中的診斷價(jià)值作簡(jiǎn)要評(píng)述 ?！?關(guān)

28、鍵詞 】 肝纖維化; 生物標(biāo)記物; 無(wú)創(chuàng)診斷; 乙型肝炎作者單位:510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科肝纖維化是肝臟伴隨慢性損傷的一種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu) 改變, 具有可逆轉(zhuǎn)性 。 肝活檢因其有創(chuàng)性而不適于頻繁檢測(cè), 其 “ 金標(biāo)準(zhǔn) ” 地位因其準(zhǔn)確性受到取樣誤差 和病理學(xué)閱片經(jīng)驗(yàn)影響而逐漸受到質(zhì)疑;血液生物學(xué)標(biāo)記物在肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷中的應(yīng)用研究在近10年日益加強(qiáng) 。 與肝活檢相比,血液生物標(biāo)記物應(yīng) Transient Elastography for Detecting Advanced Fibrosis in Patients with Compensated Chronic Hepatitis

29、B. J Gastroenterol Hepatol, 2012,27:1219-1226.18Degos F, Perez P, Roche B, et al. Diagnostic accuracy of FibroScanand comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepati -tis:a multicenter prospective study (theFIBROSTIC study. J Hepa -tol, 2010,53:1013-1021.19Rizzo L, Calvaruso V, Cacop

30、ardo B, et al. Comparison of transientelastography and acoustic radiation force impulse for non-invasive staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol, 2011,106:2112-2120.20Friedrich-Rust M, Wunder K, Kriener S, et al. Liver fibrosis in viralhepatitis:noninvasive

31、 assessment with acoustic radiation force im -pulse imaging versus transient elastography. Radiology, 2009,252:595-604.21Romero-Gomez M, Gomez-Gonzalez E, Madrazo A, et al. Opticalanalysis of computed tomography images of the liver predicts fibro -sis stage and distribution in chronic hepatitis C. H

32、epatology, 2008,47:810-816.22Van Beers BE, Leconte I, Materne R, et al. Hepatic perfusion param -eters in chronic liver disease:dynamic CT measurements correlated with disease severity. AJR Am J Roentgenol, 2001,176:667-673.23Wang Y, Ganger DR, Levitsky J, et al. Assessment of Chronic Hep -atitis an

33、d Fibrosis:Comparison of MR Elastography and Diffusion-Weighted Imaging. AJR Am J Roentgenol, 2011,196:553-561.24Yin M, Talwalkar JA, Glaser KJ, et al. Assessment of hepatic fibro -sis with magnetic resonance elastography. Clin Gastroenterol Hepa -tol, 2007,5:1207-1213.25Bonekamp S, Kamel I, Solga S

34、, et al. Can imaging modalities diag -nose and stage hepatic fibrosis and cirrhosis accurately? J Hepatol,2009,50:17-35.26Polasek M, Fuchs BC, Uppal R, et al. Molecular MR imaging of liv -er fibrosis:A feasibility study using rat and mouse models. J Hepa -tol, 2012.27Kwon AH, Matsui Y, Ha-Kawa SK, et al. Functional hepatic vol -ume measured by technetium-99m-galactosyl-human serum albu -min liver scintigraphy:comparison between hepatocyte volume and liver volume by computed tomogra