Wnt與Notch信號通路的串話與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系

1、第卷第期年月國際病理科學(xué)與臨床雜志：與信號通路的串話與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系趙淵源綜述李春艷審校（中國醫(yī)科大學(xué)級七年制；實驗技術(shù)中心三部，沈陽）摘要】腫瘤是危害人類健康與生命的常見疾病之一，其發(fā)病機制至今尚未完全探明。與信號通路在生物體的生長發(fā)育中起著重要的調(diào)控作用，同時也都被證實與腫瘤相關(guān)。兩條通路之間存在著許多直接或間接的串話。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，二者問的相互作用取決于不同的組織背景，既可以表現(xiàn)為相互協(xié)同，也可以表現(xiàn)為相互拮抗。與信號通路的串話與腫瘤的關(guān)系，在基礎(chǔ)與臨床腫瘤研究中都具有重大意義。本文對兩條信號通路的組成、作用機制、相互作用，以及其串話與肺癌、皮膚癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤等

2、腫瘤疾病間的關(guān)系進行了闡述與分析。關(guān)鍵詞；串話；腫瘤：，（；，）。，；，（）：與信號通路是兩條在多細胞動物中廣泛存在且高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。它們以不同的機制調(diào)控著諸多的生命過程，在細胞的增殖、分收稿日期：修回：期：作者簡介：趙淵源，七年制學(xué)生，主要從事細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究。通信作者：李春艷，：化，動物體的生長、發(fā)育中起著季要作用。許多研究已經(jīng)證實這兩條信號通路都與一些腫瘤疾病有關(guān)。近年來一些學(xué)者，發(fā)現(xiàn)：這兩條通第期國際病理科學(xué)與臨床雜志：第卷路在一些環(huán)節(jié)上存在直接或間接的相互作用。研究它們之間的串話與腫瘤的關(guān)系，對于我們揭示腫瘤發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，為臨床腫瘤治療提供新的方法與途徑，有著

3、重要的意義。本文就此作一綜述。信號通路的組成及其效應(yīng)信號通路的配體為蛋白，根據(jù)其誘導(dǎo)鼠類乳腺上皮細胞轉(zhuǎn)化的能力，可以分為高轉(zhuǎn)化型和低轉(zhuǎn)化及無轉(zhuǎn)化型兩類。高轉(zhuǎn)化型主要包括，及，低轉(zhuǎn)化及無轉(zhuǎn)化型主要包括，一及。信號通路的受體主要有卷曲蛋白（，）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（，）、維甲酸相關(guān)孤兒受體（，）家族受體和酪氨酸激酶相關(guān)受體（，）家族受體四類。其中通常作為協(xié)同受體與共同發(fā)揮作用。在一些情況下，也可代替發(fā)揮此作用。信號通路的作用途徑可分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑兩大類洶訓(xùn)。經(jīng)典途徑又稱連環(huán)素蛋白（）途徑。在經(jīng)典途徑中，蛋白（主要是等高轉(zhuǎn)化型蛋白）結(jié)合于和協(xié)同受體，進而活化蓬亂蛋白（，）¨塒

4、瑚?；罨?、通過抑制糖原合成酶激酶（，）、酪蛋白激酶（，）的磷酸化活性以及降解軸蛋白（）等多種機制引起降解復(fù)合體解聚，切斷了磷酸化、泛素化以及被蛋白酶體降解的過程，進而導(dǎo)致在細胞質(zhì)中的積累¨盈。可進入細胞核，與細胞因子（，）相互作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達¨塒】。非經(jīng)典信號途徑中研究較多的是平面細胞的極性（，）途徑和“途徑。途徑中，蛋白直接作用于受體，使活化，進而激活小三磷酸鳥苷酸酶和，以及它們下游的激酶和激酶洲。途徑主要調(diào)節(jié)細胞的遷移與極性，與胚胎發(fā)育中細胞的匯聚延長（，）運動和原腸胚的形成密切相關(guān)洶。途徑的主要過程為蛋白結(jié)合于受體，通過與三聚體蛋白的相互作用使細胞內(nèi)濃度升高，

5、激活鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶（，）和蛋白激酶（，），調(diào)節(jié)細胞的生命活動矧。途徑多由等低轉(zhuǎn)化型蛋白激活，也參與原腸胚的形成，并且對于途徑起抑制作用。此外，一些研究表明，等蛋白可直接與及結(jié)合，分別起到活化經(jīng)典途徑，引起軸突排斥的效應(yīng)和抑制，活化激酶，促進細胞運動的效應(yīng)。信號通路的組成及其效應(yīng)信號通路的配體統(tǒng)稱為（果蠅中的和，線蟲中的三種受體的縮寫）蛋白，在人體內(nèi)的種類包括，和舊。通路的受體為跨膜受體，分為細胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分¨。配體與受體通過細胞間直接的物理接觸結(jié)合后，受體經(jīng)過、兩次斷裂，其細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（，）脫落并與結(jié)合蛋白（脊椎動物中的、果蠅中的及線蟲中的等轉(zhuǎn)錄因

6、子的縮寫）發(fā)生異二聚化，引起型堿性螺旋一環(huán)螺旋（，）家族轉(zhuǎn)錄因子多毛斷裂促進因子（，）和相關(guān)阻遏蛋白（，）表達增多心引。和為轉(zhuǎn)錄抑制物，通過與特定的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而抑制轉(zhuǎn)錄過程，調(diào)節(jié)特定基因的表達口。途徑還存在不涉及和的依賴途徑和非依賴途徑。前者的直接目標包括細胞周期蛋白（）的編碼基因和抑癌基因，而后者的具體功能尚不明確。一些研究【認為其與肌組織生成有關(guān)。與信號通路的串話與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系許多文獻。勉報道了與信號通路的串話。其中較為明確的機制主要有以下方面：（）蛋白可通過與一些亞型的受體結(jié)合調(diào)控下游，包括，在內(nèi)的多種基因的表達，其中和基因可對通路自身進行調(diào)解¨引；（）可通過與的直接

7、作用拮抗通路口；（）可增加在一些啟動子作用下的活化潛能一；（）可磷酸化，阻止其被蛋白酶體降解，延長其半衰期；（）可促進一些編碼的基因的表達舊。除了通路間的直接交叉，它們之間還存第期趙淵源等：與信號通路的串話與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系第卷在諸多的間接（例如兩個通路中的一些途徑都參與對和表達的調(diào)節(jié)）和機制未清的關(guān)聯(lián)。在不同的組織背景中，與信號通路對腫瘤既可表現(xiàn)出促進作用，也可表現(xiàn)出抑制作用。兩條通路之間既相互協(xié)同，也相互拮抗。肺癌通路調(diào)控著胚胎和成人肺的上皮、間質(zhì)和血管的生長。而通路在調(diào)節(jié)肺部組織的正常分化中發(fā)揮重要作用，并維持部分基底細胞和細胞的未分化狀態(tài)和增殖能力。兩條通路的異常會引起肺部組織生長

8、、分化的失衡，與肺癌的發(fā)生緊密相關(guān)。與通路在非小細胞肺癌（，）與小細胞肺癌（，）中的表達水平迥異，效應(yīng)亦不同。許多研究【表明：在細胞系中，經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的組分一，及的表達水平均明顯上升，而其抑制物抑制因子（一，）、分泌型卷曲蛋白相關(guān)蛋白（，）、（）的表達下降一。這表明經(jīng)典途徑對于的發(fā)生起促進作用。除了經(jīng)典途徑以外，中其他途徑如下：（）能通過依賴的過氧化物酶體使生物激活受體活化，抑制細胞系的生長，并且可能促進鈣黏素（）介導(dǎo)的胞間連接而發(fā)揮抑癌作用。其表達在中下調(diào)¨，；（）阻斷激酶被證實可以消除阻斷引起的癌細胞凋亡，暗示激酶可能也存在抑癌作用怕；（）途徑和途徑可能與癌細胞的黏附性和轉(zhuǎn)移

9、相關(guān)，。在細胞系中同樣檢測到，和的高表達，而缺失的胎兒，肺體積縮小，細胞明顯減少；并且過表達的轉(zhuǎn)基因鼠類肺部遠端出現(xiàn)分化障礙，大量未分化細胞堆積怕。這些信息說明信號通路可以通過促進細胞增殖和抑制分化，促使肺癌的發(fā)生。在中，情況則完全不同。，及在中都呈現(xiàn)低表達，因為屬于神經(jīng)內(nèi)分泌來源的腫瘤，其分化依賴轉(zhuǎn)錄因子人類同源體（，）。而信號通過抑制基因轉(zhuǎn)錄和促使泛素化和降解，阻止肺部組織向神經(jīng)內(nèi)分泌方向分化，抑制的發(fā)生。同時，還可以通過上調(diào)和基因的表達而使細胞系的細胞周期停留在期舊。盡管沒有關(guān)于對抑制作用的報道，由于中樣激酶（，）和染色體性別決定區(qū)相關(guān)的盒基因（，）產(chǎn)物等信號抑制物的過表達，通路也受到阻

10、斷。綜上可知，在中，與信號通路對癌癥的發(fā)生起促進作用，而在中，兩通路則同時被抑制，其中通路具有明確的抑癌功能。在肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中，這兩條信號通路間主要呈現(xiàn)出協(xié)同作用，但兩通路間是否存在直接串話尚待進一步研究。皮膚癌等¨叫的研究表明：在正常皮膚組織中具有分裂功能的未分化基底細胞中可以檢測到未被磷酸化的，而在已分化的皮膚上層細胞中有占絕對優(yōu)勢的受體表達，自由含量甚微。由此可以推測，在皮膚發(fā)育中，信號主要促進未成熟細胞的分裂增殖，而信號則主要促使細胞分化。研究¨剛還發(fā)現(xiàn)，小鼠表皮細胞中受體失活，可以導(dǎo)致上皮細胞異常增生，引發(fā)基底細胞癌樣的腫瘤。在受體失活的細胞中，未被磷酸化的

11、含量明顯增高，而向這種細胞重新導(dǎo)入，可以使含量恢復(fù)正常。等皚刊的研究揭示了信號對于的調(diào)節(jié)作用機制：在皮膚角質(zhì)細胞中，通路能夠上調(diào)基因的表達，而蛋白可以與轉(zhuǎn)錄因子共同作用于基因的啟動子，抑制基因表達，進而下調(diào)蛋白的合成。如前文所述，在缺少信號的條件下，形成降解復(fù)合體而降解失活。從以上研究中可以看出，在皮膚癌的發(fā)病中，通路為抑癌作用，而通路呈促癌作用。通過兩通路間的間接串話，通路對通路發(fā)揮著拮抗作用。乳腺癌在對于乳腺癌的研究中，與通常被認為是葦要的原癌基因。一些逆轉(zhuǎn)錄病毒基因的插入可以使原本活性較低的基因發(fā)生轉(zhuǎn)化而激活，表達出相應(yīng)受體的細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，進而誘導(dǎo)正常細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)化一引。有學(xué)者推測，

12、其致癌作用主要在于抑制了乳腺上皮細胞的正常分化。第期國際病理科學(xué)與臨床雜志：第卷還有研¨¨究顯示的致癌作用與活化有關(guān)。另外一些研究揭示了信號通路的致癌作用¨：（）持續(xù)增加基因的表達可引起鼠乳腺增生，形成乳腺腫瘤；（）異?；罨男盘柾房烧T導(dǎo)乳腺干細胞和祖細胞分化成癌細胞；（）干擾信號通路可以降低乳腺癌細胞株的增殖和存活能力。等發(fā)現(xiàn)：誘導(dǎo)人類乳腺上皮細胞（，）發(fā)生轉(zhuǎn)化的過程可以被通路抑制物分泌型（，）所阻斷，證明在中的致癌作用是依賴的；同時，不給與刺激而通過導(dǎo)入特定基因使其表達細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的雖然可以從正常細胞中脫離并形成腫瘤細胞式的球形集落，但無法大量增殖并形成腫瘤

13、。以上證據(jù)表明，與信號通路共同促進了乳腺癌的發(fā)生。在此過程中，兩條通路間的串話起著重要作用。白血病與信號在造血系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。兩者都具有維持造血干細胞增殖潛能的功效。還可促使造血干細胞向細胞方向分化，并促進外周細胞和脾邊緣區(qū)細胞的分化與成熟閉。而樹突細胞（，）的分化，依賴于通路與通路的直接串話。通過活化一些的表達而激活信號，使其作為信號的下游通路發(fā)揮促進分化的效應(yīng)。在不同類型白血病的發(fā)生中，和信號通路亦起到鶯要作用。研究已經(jīng)證實，信號與急性淋巴細胞型白血?。?，）的發(fā)病有關(guān)。在中，通路可以促進、活化細胞核因子（，）、基因結(jié)合核因子（，）的作用，而下調(diào)，及的表達，進而促進腫瘤細胞

14、的增殖洶】。相反，在淋巴細胞型白血病中表達常受到抑制。這可能與信號促進造血干細胞分化為細胞，而抑制其分化為細胞有關(guān)。研究¨還發(fā)現(xiàn)：的過量表達可以通過上調(diào)視網(wǎng)膜母細胞瘤（，）蛋白的表達而抑制慢性粒細胞白血?。?，）細胞系的生長。途徑的活化則被證實可以促進中腫瘤細胞的自我更新【，證明信號通路亦與白血病有關(guān)。在的發(fā)病中，與信號通路可能存在著直接或間接的相互拮抗作用。黑色素瘤與信號通路的共同作用與黑色素瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在黑色素瘤細胞中可以檢測到多種蛋白、及受體等含量的上調(diào)¨。黑色素細胞發(fā)育自神經(jīng)嵴¨。經(jīng)典信號中的可以通過對位于其下游的艮相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（，）的調(diào)節(jié)促使神經(jīng)

15、嵴中的前體細胞向黑色素母細胞分化，而信號則阻止黑色素母細胞的進一步分化并促進其增殖¨。兩者的共同作用促進了不成熟黑色素細胞生成與堆積，在黑色素瘤的發(fā)生的初始階段至關(guān)重要。等¨糾研究發(fā)現(xiàn)：在原發(fā)性的黑色素瘤細胞系中，活化受體可增強的穩(wěn)定性，進而通過經(jīng)典途徑顯著增加細胞增殖活性。與通路間的這種直接串話具有階段特異性，不能在正常黑色素細胞和黑色素瘤轉(zhuǎn)移病灶中觀測到。此外，一些研究證實信號可以通過增加一鈣黏素（）的表達而促進黑色素瘤發(fā)病中以鈣黏素被一鈣黏素取代為特點的鈣黏素轉(zhuǎn)換（）過程，增進早期腫瘤細胞的生存能力【引。還有研究發(fā)現(xiàn)，在高侵襲性的黑色素瘤中表達升高，而在低侵襲性黑色素

16、瘤及良性色素痣中沒有此現(xiàn)象。在黑色素瘤細胞中的作用可能是通過途徑及途徑活化在黑色素瘤侵襲轉(zhuǎn)移中有著重要作用的，等分子而增強腫瘤的侵襲性。因此，與信號通路在黑色素瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移的過程中存在著復(fù)雜的直接和問接的串話，起到了協(xié)同促癌的作用。結(jié)語與信號通路間的相互作用對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響十分復(fù)雜。其具體效應(yīng)主要取決于特定的組織背景。在肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多數(shù)惡性腫瘤中，兩通路表現(xiàn)出協(xié)同作用，常常共同促進腫瘤的發(fā)生；而在皮膚癌等一些腫瘤中，二者亦可表現(xiàn)為相瓦拮抗。目前兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對于腫瘤的影響，已有相當成熟的研究，但對于它們之間串話與腫瘤關(guān)系的針對性研究尚較為缺乏。一些已經(jīng)確認存在的串話機制尚待探索。兩條通路的相互作用，第期趙淵源，等：與信號通路的串話與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系第卷揭示著腫瘤生命過程中不為人知的關(guān)鍵機制。利用或阻斷其相互作用，可能為腫瘤的臨床治療開辟新的途徑。與信號通路間的串話，必將成為基礎(chǔ)與臨床腫瘤研究中新的熱點。參考文獻于曉敏，王辰，王軍信號通路的生物學(xué)效應(yīng)及其與肺部疾病的關(guān)系首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，。（）：，（）：