神經(jīng)及神經(jīng)營養(yǎng)因子對毛囊生長的調(diào)控作用

1、神經(jīng)及神經(jīng)營養(yǎng)因子對毛囊生長的調(diào)控作用    關(guān)鍵詞： 神經(jīng)營養(yǎng)因子 毛囊  摘要多年來臨床上和一些實(shí)驗(yàn)研究都提示皮膚神經(jīng)對毛囊生長發(fā)育和毛發(fā)生長周期有營養(yǎng)和調(diào)控作用，但其機(jī)制卻一直不清楚。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，在神經(jīng)對上皮細(xì)胞間信號傳導(dǎo)的細(xì)胞和分子等方面的研究有了較多的進(jìn)展，現(xiàn)就毛發(fā)生長調(diào)控的神經(jīng)機(jī)制作一綜述。 關(guān)鍵詞：神經(jīng)營養(yǎng)因子 毛囊 一些斑禿患者脫發(fā)前有不同程度的精神創(chuàng)傷或精神緊張。醫(yī)書中也有“一夜愁白頭”的記載。這提示毛發(fā)生長和毛發(fā)疾病與神經(jīng)機(jī)制有某些內(nèi)在聯(lián)系。近年來隨著分子生物學(xué)研究和轉(zhuǎn)基因

2、鼠的研究，在毛發(fā)生長周期調(diào)控的神經(jīng)機(jī)制方面有了新的進(jìn)展，現(xiàn)將其綜述如下： 一、周圍神經(jīng)的營養(yǎng)作用 皮膚神經(jīng)纖維有調(diào)控血管舒縮功能和外分泌腺活動的功能。周圍神經(jīng)對皮膚有重要的營養(yǎng)作用。 毛囊本身就是一個(gè)上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)外胚層相互作用單位。它含有色素的毛發(fā)，其生長需要表皮細(xì)胞（毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞）、特殊的成纖維細(xì)胞（毛乳頭細(xì)胞）和神經(jīng)外胚層細(xì)胞（毛囊黑素細(xì)胞）三者間的相互精密合作。臨床上典型例子是脊髓后根或周圍神經(jīng)損傷、肢癱、脊髓空洞癥患者伴有局部神經(jīng)支配區(qū)毛囊萎縮。在動物，實(shí)驗(yàn)性切除脊髓后根或周圍神經(jīng)，毛生長受阻。新生大鼠用辣椒辣素處理，使其去感覺神經(jīng)，這時(shí)毛生長受阻，毛干密度降低，并伴有

3、脫毛出現(xiàn)。新生小鼠皮膚交感神經(jīng)實(shí)驗(yàn)性使去甲腺素耗竭，造成局部毛囊形態(tài)學(xué)發(fā)生異常，并出現(xiàn)脫毛1。 上述臨床現(xiàn)象和實(shí)驗(yàn)結(jié)果都明顯提示神經(jīng)對毛囊營養(yǎng)作用。 二、毛囊的神經(jīng)分布及與毛囊生長周期的關(guān)系 毛囊的神經(jīng)分布的周期性變化提示了神經(jīng)對毛囊生長調(diào)控的組織學(xué)基礎(chǔ)。 botchkarev等證實(shí)在小鼠皮膚有3組水平走向的神經(jīng)叢，即表皮下神經(jīng)叢（ sEP）、真皮神經(jīng)叢（ dCP）和皮下組織神經(jīng)叢（ sCP）。其中 sEP分出神經(jīng)纖維在毛囊漏斗神經(jīng)網(wǎng)，該處的神經(jīng)纖維走向呈不規(guī)則網(wǎng)狀。 dCP分出神經(jīng)纖維圍繞毛囊峽部形成毛囊峽部神經(jīng)網(wǎng)2。以往認(rèn)為僅&#

4、160;sCP分出到毛囊可變部的神經(jīng)纖維在退行期和休止期消失，在下一個(gè)生長期再重新分出新的神經(jīng)纖維到達(dá)毛囊的可變部。而毛囊其它部位的神經(jīng)分布較為恒定不定。但最近 botchkarev等通過敏感的 pGP9.5神經(jīng)細(xì)絲150蛋白表達(dá)技術(shù)，證實(shí)小鼠毛囊的神經(jīng)分布在毛發(fā)周期中有明顯的周期變化7。它們發(fā)現(xiàn)尤其明顯的是在毛囊峽部神經(jīng)網(wǎng)，此處正是毛囊重要的干細(xì)胞所在地，此處神經(jīng)網(wǎng)在毛囊生長期早期神經(jīng)纖維密度最高，同時(shí)緯向走向神經(jīng)纖維表達(dá)生長相關(guān)蛋白-43GAP-43和神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（ nCAM）增強(qiáng)。到生長期晚期該神經(jīng)網(wǎng)的密度降低，到休止期降到最低。毛囊漏斗神經(jīng)網(wǎng)也有同樣周

5、期性變化。 上述研究從組織形態(tài)結(jié)構(gòu)上證實(shí)了神經(jīng)與毛發(fā)生長有著密切的關(guān)系。 三、毛囊既分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子又是神經(jīng)營養(yǎng)因子的靶器官 近來的研究就發(fā)現(xiàn)毛發(fā)生長周期中毛囊表達(dá)多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，它們包括神經(jīng)生長因子（ nGF）、 nT-3、 nT-4、腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子（ bD-NF）3。最近還發(fā)現(xiàn)毛囊表達(dá)這些神經(jīng)營養(yǎng)因子的受體、如酪氨酸激酶（ trk） a、 trkB、 trkC、 p75低親和力神經(jīng)營養(yǎng)受體（ p75NTR）4。進(jìn)一步通過 rT-PCB和蛋白印跡試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠 nGF

6、基因和蛋白的表達(dá)與毛囊生長周期相關(guān)。 轉(zhuǎn)基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，在 k14啟動子作用下，表皮和毛囊內(nèi) nGF或 nT-3過度表達(dá)，從而使皮膚神經(jīng)分布明顯增加和表皮肥厚。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，鼠皮片器官培養(yǎng)時(shí) nGF刺激休止期毛囊的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，而對處于增殖期高峰（生長期早期）的毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞卻表現(xiàn)抑制作用。 nGF的這種相反作用提示鼠角質(zhì)形成細(xì)胞 nGF受體表達(dá)量隨細(xì)胞周期和（或）細(xì)胞分化而不同。人胚胎期毛乳頭第一個(gè)表達(dá)的生長因子受體是 p75NTR。成年鼠生長期晚期毛囊的毛乳頭只能檢測到 trkB和 trk

7、C表達(dá)。 因此，可以相信毛囊本身通過選擇性地產(chǎn)生和釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子而誘導(dǎo)毛囊神經(jīng)分布的變化。這種神經(jīng)分布的變化對維持毛囊最佳功能是必須的，如毛囊的觸覺功能。此外，神經(jīng)營養(yǎng)因子也可通過毛乳頭細(xì)胞分泌促上皮形態(tài)發(fā)生和生長的因子，從而間接調(diào)節(jié)毛囊上皮細(xì)胞的功能。這些作用于毛乳頭的神經(jīng)營養(yǎng)因子不僅來自于許旺細(xì)胞和神經(jīng)，還來自于毛囊上皮細(xì)胞本身。 最新研究發(fā)現(xiàn) nT-3和 bDNF與鼠毛囊發(fā)育和生長周期的調(diào)控有關(guān)。在 nT-3過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠，毛囊生長期縮短，并過早進(jìn)入退行期。將 nT-3基因去除后，毛囊形態(tài)學(xué)發(fā)生遲緩。 rDNF基因去除后毛囊生長周期

8、延長，與野生型鼠相比，后者毛囊已進(jìn)入第一個(gè)休止期，而前者毛囊仍然在退行期。 四、毛發(fā)生長周期中皮膚肽能信號的變化 毛囊的神經(jīng)分布隨毛囊生長周期變化，毛囊中的神經(jīng)因子也隨毛囊周期而變化。近年的研究還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)介質(zhì)也同樣隨毛囊的周期發(fā)生周期變化。 皮膚中的 p物質(zhì)在毛發(fā)生長周期中有明顯的變化，生長期早期其含量達(dá)高峰，在退行期含量降到最低。一般認(rèn)為皮膚內(nèi)的 p物質(zhì)主要是由神經(jīng)節(jié)后根合成，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到感覺神經(jīng)纖維的末稍。因此， p物質(zhì)隨毛囊生長周期變化可能反映了脊髓神經(jīng)-毛囊信號傳導(dǎo)的某些模式，這種信息傳導(dǎo)的調(diào)控可能是能過 p基因表達(dá)和（或） p物質(zhì)合成

9、的改變和（或） p物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)到皮膚的控制而實(shí)現(xiàn)5。也有人提出皮膚中 p物質(zhì)量隨毛囊生長周期變化可能是由于皮膚中 p物質(zhì)降解酶活性隨毛囊生長周期變化的緣故。皮膚中中性肽鏈內(nèi)切酶活性變化雖也隨毛囊生長周期變化。但其活性高峰在毛囊生長期的中期，而在毛囊生長期早期和晚期活性最低。中性肽鏈內(nèi)切酶的這一變化曲線與 p物質(zhì)的變化曲絲明顯不一致。所以皮膚中 p物質(zhì)含量隨毛囊生長周期變化不可能是因中性肽鏈內(nèi)切酶活性變化引起。 最近 botchkarev等用熒光免疫技術(shù)證實(shí)鼠皮膚 p物質(zhì)陽性的神經(jīng)纖維數(shù)量隨毛囊生長周期而變化，在毛囊生長期，&#

10、160;p物質(zhì)陽性的神經(jīng)纖維數(shù)量達(dá)高峰，而在休止期降到最低6，7。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)人毛囊周圍神經(jīng)大多數(shù)是 p物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維，而小鼠毛囊周圍 p物質(zhì)陽性神經(jīng)纖維卻很少。代之以大量的降鈣素基因相關(guān)肽（ cGRP）陽性的神經(jīng)纖維。并且 cGRP陽性的神經(jīng)纖維數(shù)量在鼠毛囊的生長的期早期達(dá)高峰，在退行期和休止期最少11。這些研究結(jié)果提示 p物質(zhì)不是唯一的神經(jīng)-毛囊信號傳導(dǎo)肽，可能還有其它一些信號傳導(dǎo)肽，如 cGRP和在毛-皮脂腺單位檢測到的其它神經(jīng)肽（ aCTH、-內(nèi)啡肽）。它們在生理?xiàng)l件下可能起更重要的作用。 五、神經(jīng)肽和神經(jīng)介質(zhì)對

11、毛囊生長的調(diào)控 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中選擇性應(yīng)用神經(jīng)肽可改變毛囊的生長周期。 paus等報(bào)告皮下植人 p物質(zhì)顆粒后，緩慢釋放的 p物質(zhì)可誘導(dǎo)生長期毛囊5。鼠皮膚器官的培養(yǎng)中，甚至納摩爾濃度以下的 sP可明顯刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖8。但 maurer等報(bào)告皮內(nèi)注射 sP或 aCTH卻誘導(dǎo)毛囊進(jìn)入退行期9。 paus等在給小鼠皮內(nèi)注射 aCTH或注射神經(jīng)毒（如辣椒辣素等）使皮膚內(nèi)內(nèi)源性神經(jīng)肽或神經(jīng)介質(zhì)過度釋放而耗竭，結(jié)果都誘導(dǎo)休止期毛囊進(jìn)入生長期毛囊10。有意思的是上述的研究都發(fā)現(xiàn)出毛囊萎縮和注射局部一定程度的脫毛9。因此

12、某些神經(jīng)肽過度（如大量注射或消耗內(nèi)源性神經(jīng)肽）可能與毛囊損傷和脫發(fā)有關(guān)，也就可能成為某些明顯嚴(yán)重精神創(chuàng)傷后脫發(fā)的病理機(jī)制。 六、自律性神經(jīng)對毛發(fā)生長的作用 酪氨酸羥化酶抗原是腎上腺素能神經(jīng)纖維的標(biāo)記，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶是膽堿能神經(jīng)纖維的免疫組化標(biāo)記。 maurer等發(fā)現(xiàn)酪氨酸羥化酶陽性的去甲腎上腺素神經(jīng)纖維數(shù)量和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽性神經(jīng)纖維數(shù)量在毛囊的生長期增加，休止期減少10。去甲腎上腺素耗竭劑（6-羥基多巴和胍乙啶）誘導(dǎo)生長期毛囊的事實(shí)支持自律性神經(jīng)信號可調(diào)節(jié)毛發(fā)生長的學(xué)說。這與臨床觀察到-阻滯劑和安非他明（苯異丙胺）可引起休止期脫發(fā)相印證1。 七、肥大細(xì)胞-神經(jīng)間的反應(yīng)與毛囊生長周期

13、及神經(jīng)分布的關(guān)系 近幾年的研究發(fā)肥大細(xì)胞對毛囊生長有調(diào)節(jié)作用，其主要作用于毛囊的生長期和退行期11。皮膚中神經(jīng)纖維附近常有肥大細(xì)胞，這可能是為了便于肥大細(xì)胞-神經(jīng)之間的雙向作用。肥大細(xì)胞可分泌 nGF，誘導(dǎo)軸索反射，并產(chǎn)生神經(jīng)肽降解蛋白激酶12。 在休止期和生長期早期的皮膚，肥大細(xì)胞主要與 cGRP陽笥或 p物質(zhì)和 cGRP雙陽性的感覺神經(jīng)纖維接觸。而在生長期晚期，肥大細(xì)胞與腎上腺素能（酪氨酸羥化酶陽性）纖維接觸比休止期明顯增加。而肥大細(xì)胞與組氨酸-蛋氨酸肽陽性或乙酰膽堿轉(zhuǎn)稱酶陽性神經(jīng)纖維的接觸在退行期達(dá)高峰6。這些都提示了肥大細(xì)胞-神經(jīng)相互作用在功能上

14、與毛囊生長周期和（或）神經(jīng)分布有關(guān)，并從另一方面支持毛發(fā)生長調(diào)控的神經(jīng)機(jī)制。 八、神經(jīng)-毛囊間的相互作用（原理和內(nèi)在關(guān)系） 皮膚神經(jīng)對毛囊的營養(yǎng)作用機(jī)制可分為兩類：一是神經(jīng)能過對血管的作用而對毛囊營養(yǎng)的調(diào)控，引起毛囊局部血液供應(yīng)的改變，從而影響毛囊。另一是皮膚神經(jīng)通過分泌一些因子作用于毛囊，從而調(diào)控毛囊的增殖、分化和調(diào)亡13，15。 皮膚的傳人神經(jīng)可釋放神經(jīng)肽，如 cGRP和 p物質(zhì)，它們是強(qiáng)有力的血管擴(kuò)張劑和（或）引起血漿外滲和白細(xì)胞游走到皮膚2，14。皮膚交感神經(jīng)末梢可釋放腎上腺素能遞質(zhì)，如去甲腎上腺素，從而可引起強(qiáng)烈的血管收縮。皮膚的感覺神經(jīng)纖維和自律性神經(jīng)纖維可釋放

15、許多不同的血管活性肽13，15。我們知道毛囊生長期細(xì)胞增殖十分活躍，代謝率高，其對血流灌注的改變可能也較敏感。因此，皮膚神經(jīng)對毛囊養(yǎng)分和血氧的供應(yīng)的調(diào)控就占非常重要地位。 許多神經(jīng)因子對毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化和凋亡的作用也越來越得到人們的重視。毛囊壁和毛囊周圍的神經(jīng)纖維或它們的神經(jīng)節(jié)可釋放神經(jīng)肽、神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子。皮膚神經(jīng)纖維外面的許旺細(xì)胞可分泌大量的神經(jīng)營養(yǎng)因子16。這些因子對毛乳頭細(xì)胞的功能有調(diào)控作用17。由于毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)針對所有這些神經(jīng)信號分子的高親和力受體，所以神經(jīng)肽、神經(jīng)介質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子可能直接作用于毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞。 最后神經(jīng)肽降解酶的調(diào)節(jié)。中性肽鏈內(nèi)切酶是神經(jīng)

16、肽降解的關(guān)健酶。毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞可分泌或在其細(xì)胞膜上表達(dá)該酶。從而與調(diào)控周圍神經(jīng)纖維分泌神經(jīng)肽對毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞的刺激水平。 九、展望 大量的實(shí)驗(yàn)資料證實(shí)毛囊的生長存在神經(jīng)調(diào)控機(jī)制，但這些資料大都來自于鼠毛囊的研究，它們與臨床的關(guān)系又如何呢？目前還很難回答。但已有人發(fā)現(xiàn)斑禿患者皮損處毛囊的肽能神經(jīng)纖維分布有異常18。 如果皮膚神經(jīng)確實(shí)存在營養(yǎng)作用，那么必然有一定水平的連續(xù)神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和（或）神經(jīng)介質(zhì)的分泌，以保持上皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。但目前這方面的了解還非常有限，應(yīng)進(jìn)一步對人體正常生理狀態(tài)下，以及炎癥、增殖過度和萎縮性皮膚病情況下神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)介質(zhì)基礎(chǔ)分泌水平的研究。 毛囊

17、或皮膚神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)介質(zhì)基礎(chǔ)分泌水平的研究也是藥物治療學(xué)研究的熱點(diǎn)。神經(jīng)肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)介質(zhì)的半衰期短，局部應(yīng)用可避免系統(tǒng)應(yīng)用的副作用。但它們是肽類物質(zhì)，不容易滲透皮膚到達(dá)毛囊。如果通過脂質(zhì)體，有效地將它們滲透到毛囊組織，將是一個(gè)非常有潛力的毛發(fā)疾病治療方法19。至少從現(xiàn)在有小鼠實(shí)驗(yàn)所得的資料來看，那些具有生長期毛囊誘導(dǎo)作用的神經(jīng)肽可用于休止期脫發(fā)和雄激素性脫發(fā)的治療。相反，大劑量的神經(jīng)肽也許可用于多毛癥的治療。 本文所用主要縮寫：SEP：表皮下神經(jīng)叢，DCP：真皮神經(jīng)叢，SCP：皮下組織神經(jīng)叢，NGF：神經(jīng)生長因子，BDNF：腦原性神經(jīng)營養(yǎng)因子，NEP：中性肽鏈內(nèi)切酶，CG

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